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第一个质子泵抑制剂——奥美拉唑(Losec)的诞生历程
http://www.100md.com 2002年12月5日 《中国医学论坛报》 2002年第46期
     瑞典阿斯特拉公司早在1967年就开始了对胃酸分泌抑制剂的研究工作。当时可供选择的药物有十余种,实验方法是选用有胃瘘的狗进行药物测试。首选药物是CMN131(一种抗病毒药物),它有强抑酸作用,缺点是对肝脏有较大毒性。后经反复改造,保留其抑酸作用,同时减轻其肝脏毒性,得到了奥美拉唑的前体——替莫拉唑(Timoprazoke)。替莫拉唑的大体结构与奥美拉唑相似,但对甲状腺有较强毒性,不但使甲状腺对碘的摄取减少,而且使甲状腺的形态发生改变,所以不能进行人体测试。在对替莫拉唑的两个基团进行改造后,1977年得到了Picoprazoke,后者的抑酸作用比替莫拉唑强十倍,同时避免了替莫拉唑的毒副作用。

    Picoprazoke是第一个进行人体试验的质子泵抑制剂,在应用于患有卓-艾综合征的患者时,发现它是迄今为止最有效的抑酸剂。在此基础上,经过进一步研究,得到了H159/69,后者的抑酸性比Picoprazoke高10倍,但不够稳定。经进一步改进,1979年终于合成了奥美拉唑(洛赛克),后者不但与H159/69同样有效,而且非常稳定。

    众所周知,胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵(H+-K+-ATP酶)驱动细胞内H+与小管内K+交换,奥美拉唑可以和胃壁细胞内质子泵(H+-K+-ATP酶)共价结合,直接抑制酸泵,因此它能更彻底地抑制胃酸分泌。

    奥美拉唑是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂。1988年上市后,由于它的抑酸作用强、持续时间长、有高度选择性,临床观察显示能更快地缓解疼痛,更快地使溃疡愈合,且副作用非常小,因此成为胃及十二指肠溃疡、反流性食管病和幽门螺杆菌感染等疾病的首选药物,被誉为“酸相关性疾病治疗的金标准”。

    但是瑞典科学家并没有满足于奥美拉唑成功的现状,而是积极开发后续产品。1987年又启动了一项旨在发现比奥美拉唑更优越的PPI的研究计划。希望通过此研究得到一种在不同个体中抑酸变异度小、生物利用度更高的PPI。经反复比较,有6种不同化合物脱颖而出,成为候选药物,其中包括奥美拉唑的左旋和右旋体。, http://www.100md.com