从基因环节治疗地中海贫血研究进展

http://www.100md.com 2003年1月16日 《中国中医药报》 第1886期

     目前，医学界已证实，地中海贫血是由于血红蛋白中的珠蛋白肽链合成量不平衡所致。所以纠正珠蛋白肽链失衡现已成为地中海贫血治疗研究的关键。世界各国，用骨髓移植治疗重症地中海贫血成功的病例报告不断增加，预示着基因治疗有望从根本上解决问题。目前基因治疗概念已从正常基因导入扩展至基因改造、RNA治疗、基因功能调整等方面，而使用药物调控基因表达治疗β地中海贫血获得了低成本、低风险、疗效较明显的结果，有利于临床推广应用。我们将上述成果加以介绍，供临床医生参考。

    基因导入

    有专家将人β珠蛋白基因导入地中海贫血小鼠体内，其症状可获得部分改善。但是有人尝试将β珠蛋白基因直接注入地中海贫血患者的骨髓细胞，回输后并未获得明显的疗效。近年来，有人应用慢病毒载体将可以活化β珠蛋白基因内源性位点调控区的元件与β基因共同转入造血干细胞，在动物模型实验中可使β珠蛋白基因高效表达。但是，同其他遗传病的基因治疗一样，直接基因治疗必须解决基因载体导入率低、导入基因沉默、载体带来的不良反应以及不能正确调控等问题。对地中海贫血而言，珠蛋白基因导入量和各种珠蛋白基因表达调节失控，会造成新的珠蛋白基因之间的不平衡。因此，从实验室研究到临床应用有待进行更多的探讨。
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    造血干细胞移植

    造血干细胞移植是广义上的基因导入治疗。目前，国内外报告的各类干细胞移植治疗地中海贫血已逾800例。骨髓移植和外周血造血干细胞移植受限于相合配型供体来源，失败的主要原因是急性移植物抗宿主病(GVHD)等凶险并发症发生率高。脐血移植时GVHD发生率较低，宫内移植不发生GVHD，但这两种移植受患者年龄、干细胞输入量影响较大。

    基因改造

    RNA修复已开辟了一条新的地中海贫血治疗途径，研究最多的是反义核酸封闭策略。例如，用低分子量的核酸U1 snRNA、U2 snRNA或U7 snRNA对突变基因异常剪接位点进行反义封闭，可能使外显子缺陷部位形成环形二级结构，促使其与mRNA分离。由此剪接系统可以略过此结构，从而增加选择正常剪接途径的概率，减少异常β珠蛋白mRNA的形成。然而，尽管RNA治疗策略在细胞模型上得到了证实，但是由于基因缺陷仍然存在，子代必须反复修补，因此距临床应用仍有较大距离。不过，最近国内有专家构建了反义核酸哺乳动物载体，使体内治疗应用研究获得了新进展。
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    药物调控基因表达

    药物调控基因表达也属基因治疗范畴。这是利用药物诱导或抑制珠蛋白基因，调整α链与非α链含量平衡以达到治疗地中海贫血的目的。此类治疗疗效确切，但尚未载入国内药典，远期疗效和不良反应尚有待观察。这类药物有γ肽链基因活化剂和α肽链合成抑制剂。

    γ肽链基因活化剂：可以激活地中海贫血患者已基本关闭的γ基因，使其表达量增加，合成的γ链可以代替缺陷的β链，与相对过剩的α链构成HbF，在功能上补偿HbA的作用，提高血红蛋白的含量，同时可以减轻α链包涵体所致的原位溶血，从而改善临床症状。第一类已试用于临床的γ肽链基因活化剂为抗肿瘤药，常用的有5-氮杂胞苷、羟基脲、白消安、丁酸盐类、长春新碱、阿糖胞苷、三尖杉酯碱等，有诱导γ基因表达的作用，常见的不良反应为骨髓抑制。第二类已试用于临床的γ肽链基因活化剂是非抗肿瘤药物，有Epo、盐酸山莨菪碱、丙戊酸(广谱抗癫痫药)和曲古霉素。由于在上述药物中，多数存在不同程度的骨髓抑制作用或治疗费用昂贵问题，因此现在许多学者致力于筛选类似盐酸山茛菪碱和丙戊酸的，更为有效、低毒和低成本的γ肽链基因激活剂。

    α肽链合成抑制剂：是原用于抗结核的一线药异烟肼。它能明显抑制网织红细胞α肽链合成，尤其抑制地中海贫血患者相对过剩的α肽链合成。, http://www.100md.com(李津婴)

    百拇医药网 http://www.100md.com/html/Dir/2003/01/16/8132.htm