血友病基因替代治疗现状
赵永强，博士研究生导师，北京协和医院血液科副主任
血友病可能是人类所有遗传性疾病中最适合于基因替代治疗的疾病之一，目前在动物实验中已取得较大进展。人体临床研究正在进行之中，但还有许多问题亟待解决。
近千年来，血友病一直是最致命的遗传性出血性疾病。上个世纪70年代，由于凝血因子浓缩剂的广泛应用，这一状况得到彻底改变。但自20世纪80年代起，许多患者因输注凝血因子浓缩剂感染了病毒性肝炎和(或)艾滋病，这给血友病治疗投下了巨大阴影，至今仍未消散。20世纪90年代末，由于英国等地疯牛病的流行，凝血因子是否可传播克-雅病CJD的疑问骤起，给血友病患者带来了新一轮恐惧。因此，人们对血友病基因替代治疗寄予厚望。
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动物实验结果喜人
血友病可能是人类所有遗传性疾病中最适合于基因替代治疗的疾病之一。其原因在于，血友病的病因比较单一，其临床表现是由单个基因产物即因子Ⅷ或因子Ⅸ缺陷引起，而因子Ⅷ或因子Ⅸ在血浆中的含量相对较低，且一般不受调节，其血浆水平的轻微升高即可使重型患者的症状明显改善；因子Ⅷ或因子Ⅸ不一定必须在正常合成部位生成，任何细胞只要能合成，且能将其释放到血液，就可利用其进行基因治疗。
目前有可供进行基因治疗研究的血友病鼠和狗动物模型，血友病基因替代治疗在动物实验中已取得较大进展。通过治疗，可使血友病鼠或狗的凝血因子缺陷得到持续纠正。
临床研究取得进展 不良反应不容忽视
血友病A和血友病B基因替代治疗的人体临床研究已完成3项，另有2项仍在进行中。
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在一项血友病B剂量递增安全性研究中，8例患者经肌肉注射腺相关病毒载体，3例患者因子Ⅸ水平有所升高达3.7%。肌肉活检提示存在病毒基因组，肌肉纤维表达因子Ⅸ。
在另一项研究中，13例重型血友病A患者经外周静脉注射一种逆转录病毒载体，这种载体携带的因子VIII
cDNA缺乏B结构域。经治疗，6例患者的因子VIII水平升至6%并持续250天之久，替代性输注凝血因子的次数相应减少。由于在2例患者的精液中检测到少量转基因，该研究未继续进行。
另一项已完成的研究采用的是转核型疗法，即利用电穿孔技术把缺乏B结构域的因子VIII
cDNA质粒转染到体外培养的重型血友病A患者的皮肤纤维母细胞，再将转染后的细胞通过腹腔镜种植于网膜。在接受治疗的6例患者中，3例患者因子VIII水平有不同程度升高，出血次数或替代性凝血因子输注次数减少，其中1例患者因子VIII水平最高达到4%。
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GenStar的临床研究正在进行。研究者给血友病A患者静脉注射带有缺乏B结构域的因子VIII
cDNA和白蛋白启动子的腺病毒，试图将目的基因的蛋白表达定位于肝脏。第1例患者的因子VIII水平曾达1%，但因出现全身不良反应而终止研究。第2例患者最近进入研究，病毒载体的注射量比第1例减少了近10倍。另一项进行中的研究是通过肝动脉输注含因子IX基因的重组腺相关病毒载体。该载体还携带抗胰蛋白酶启动子和脂蛋白增强子，以利于目的基因在肝脏的特异性表达。由于在最初入选的2例患者的精液中发现有转基因现象，该研究现已被搁置。
由此可见，血友病基因替代治疗仍存在一些问题。治疗后凝血因子的水平提高有限，持续时间短，患者仍不能完全摆脱对输注凝血因子的依赖，而且不能排除病毒载体对生殖细胞的影响。要解决这些制约临床应用的关键问题，还需时日。
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