两位科学家的跨世纪之争
自从国际麻醉性药物研究学会执委会委员、北京大学神经科学研究所所长韩济生院士从中枢神经系统生理生化改变这一角度，揭示了我国中医学针刺镇痛原理这一千古之谜以来，在世界神经科学领域引起了越来越多专家学者对电刺激影响中枢神经系统生理生化的关注和研究兴趣，同时随着研究的深入，不断的争论也在进行之中。其中，最漫长、最重要，也是最有趣的争论则聚焦在，韩济生与世界著名的瑞典卡洛林斯卡学院神经科学系教授、诺贝尔奖评选委员Hokfelt(霍克弗尔特)身上。
争论始于上个世纪八十年代。当时，科学家们在神经科学领域已取得了如下共识：
神经肽在控制脑功能方面起着重要的作用。例如，神经肽中的阿片肽有镇痛作用、神经肽Y可调节食欲等等。在某些生理和病理情况下，神经肽的释放显著加速。例如，严重的疼痛刺激可引起脑内的阿片肽释放，发挥止痛作用；吮吸乳头可促进下丘脑加速释放加压素和催产素，促进乳汁的分泌。有研究发现，下丘脑催产素神经元的基础放电水平很低，平均只有0.1～2.6Hz，即每秒1次左右，但是如果有10只乳鼠同时吮吸母鼠的乳头，则该神经元放电可增加到16～50Hz，随后发生强劲的泌乳活动，并可持续10～20秒之久。这一实例充分说明，外周刺激可影响中枢神经系统分泌神经肽。
, 百拇医药
基于上述实验结果，医生们开始在临床上，给病人脑内或脊髓内施加特定的电刺激治疗慢性痛，应用一年，成功率高达50%～80%。但由于这种疗法有一定的危险性，并可产生严重并发症，且价格昂贵，因此只适用于严重顽痛病人。对此，科学家们认为，解决问题比较理想的办法，是应用非侵入性的方法来调节神经肽的释放，争取达到同样治疗效果；而问题在于，这种措施是否确实有效？是否有实际应用价值？
争论的焦点
科学家们在各自国家的科技、社会和文化背景下，开始了解答上述问题的研究。
以霍克弗尔特教授为首的西方科学家，以离体实验研究为主。他们将大鼠脑垂体置于培养液中，给以电刺激，确实能引起加压素和催产素释放。以15～30Hz频率刺激的效果优于2～3Hz；而簇状电刺激的效果又优于单个固定频率的电刺激。他们又将大鼠腰髓腹侧部的组织片置于培养液中，施以20～50Hz的电刺激，发现每次电刺激后，组织释放神经肽类的P物质绝对量随刺激频率的增高而增多；单个电刺激引起5-羟色胺的释放量保持恒定，不随频率的增加而增多。霍克弗尔特教授总结了上述实验结果，并提出以下假说：低频电或单次电刺激不足以引起神经肽释放；欲引起神经肽的释放需要用高频电或簇状电刺激。研究者Bondy等，进一步指出了高频电刺激引起神经肽释放的机制：在高频电刺激下，每个动作电位的持续时间延长，导致钙内流增多和单个动作电位神经肽释放量增加。上述假说又得到了其后工作的支持。他们用培养的大鼠腰髓腹侧部组织做实验，当接受2Hz电刺激时，仅引起5-羟色胺释放，而不引起共存的P物质和速激肽等神经肽释放；只有当电刺激频率增加到20～50Hz，甚至100Hz时，P物质和速激肽才明显释放。
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而以韩济生院士为首的中国科学家，则以活体外周电刺激研究为主。他们主要通过两种方式：一是将带有黏性的电极置于皮肤上，经皮电刺激皮下的神经；二是将电极插入皮肤内，即采用侵入性电极刺激神经法，其主要是根据传统中医针灸疗法的原则取穴，进行电针刺激。有实验证明，从皮肤表面刺激与插针入皮肤刺激两者的区别主要是理论上的，而在实际操作中效果同等。研究者在动物和人体实验中发现，无论是用手捻针，还是用电针刺激，都可引起阿片肽的释放。他们进一步实验分析发现，只有2Hz低频电针所引起的镇痛作用可被小剂量纳洛酮所阻断，而100Hz高频电刺激引起的镇痛反应不能被小剂量纳洛酮阻断。由于纳洛酮阻断电针镇痛作用的效果是通过拮抗阿片肽而实现的，这就说明，低频电针是通过促进阿片肽释放而实现其镇痛作用的。此结论与西方科学家的研究结论截然相反。
争论由此而起，焦点集中在：低频电刺激是否能引起中枢神经系统释放神经肽？西方科学家说不能，中国科学家说能。
揭开神经肽“家族”的“面纱”
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治学严谨而执着的科学家们为了寻找争论的终点，又开始了深入的科学研究与分析，特别是以韩济生院士为首的中国科学家作出了更多的努力与工作。科学家们通过三项研究与分析揭开了神经肽“家族”的“面纱”，为争论找到了答案。
第一项研究是，应用不同剂量纳洛酮阻断电针引起的镇痛作用。实验结果发现，用0.5mg/kg小剂量纳洛酮只能阻断由μ型阿片受体介导的低频电针镇痛作用；而由κ型阿片受体介导的高频电针镇痛作用，则必需用10～20mg/kg大剂量纳洛酮才能阻断。
第二项研究是，测定大鼠与人的脊髓蛛网膜下腔脑脊液中阿片肽含量。实验结果发现，用2Hz低频电针刺激大鼠时，其脑脊液中脑啡肽含量增多而强啡肽不增多；而用100Hz高频电针刺激大鼠时，则脑脊液中强啡肽含量增多而脑啡肽含量无变化。为了进一步印证实验结果，韩济生院士与瑞典的Terenius教授合作，又在人体进行了双盲法实验，所得结果与大鼠实验完全吻合。
, 百拇医药 第三项研究是，应用神经肽中脑啡肽、β内啡肽、强啡肽等几种阿片肽的抗体，阻断不同频率的电针镇痛作用。当阿片肽分子与其抗体相结合而成为一个超大分子时，阿片肽的活性部分就很难接近阿片肽受体了，因而也就失去了其生理活性。根据这一原理，中国科学家创建了抗体微量注射法进行实验。结果发现：给脊髓鞘内注射脑啡肽抗体，能使2Hz电针的镇痛作用下降70%以上，随着电针频率的增加，抗体的镇痛阻断作用逐渐减弱，而当电针到达128Hz高频时，抗体就完全失去了对镇痛的阻断作用；相反，给脊髓鞘内注射强啡肽抗体，能使128Hz电针的镇痛作用降低70%以上，但不能阻断2Hz和4Hz电针的镇痛作用。又有结果发现：将β内啡肽抗体注入大鼠中脑导水管周围的灰质，能使2Hz电针的镇痛作用下降88%、15Hz电针的镇痛作用下降61%，而100Hz电针的镇痛作用则不受影响；将内啡肽抗体注入大鼠侧脑室或脊髓蛛网膜下腔，可以剂量相关地阻断2Hz电针的镇痛作用，但不影响100Hz电针的镇痛作用。
以韩济生院士主导的这一系列实验研究结果揭开了神经肽“家族”的“面纱”，使大家认识到：必须把神经肽看作一个“家族”，而不是一个整体，因为不同种类的神经肽需要在不同频率电刺激下，才能促使其大量释放。事实使西方科学家不得不承认中国科学家在这场争论中，基本观点的正确性。
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争论尘埃落定科学就此升华
至此，尽管这场争论已基本尘埃落定，但是韩济生院士在研究中所得到的“采用单一频率电刺激，无论是低频或高频都不可能引起神经肽中4种阿片肽同时而充分地释放。”这个崭新而重要的结论，使参与上述争论的科学家们非常兴奋。这使大家看到，在神经科学领域开展的这项重要研究工作，又出现了新的成果升华和水平进展机遇。为了进行更广泛、更深入的探索，他们必须加快手中的研究工作。此时，他们早已忘却“前嫌”，开始携手共进了。
为了寻找最佳外周电刺激频率，以引起几种阿片肽的最大释放，而发挥最强的镇痛作用，中国科学家经过无数次探索，终于在动物实验中发现了2/100Hz电刺激是一个理想的模式。它是由2Hz低频和100Hz高频分别持续3秒钟，并交替工作而组成的电刺激，因而也称疏密波。低频刺激引起的脑啡肽释放残留部分与高频刺激引起的强啡肽释放部分相互重叠，形成了协同作用。2/100Hz电刺激能够激活μ、δ、κ阿片肽释放系统，而产生协同镇痛作用。其镇痛作用不但显著高于单一频率刺激，而且显著高于两个部位分别用2Hz低频和100Hz高频同时刺激。
, 百拇医药
而西方科学家为了将中国科学家的研究成果早日应用于临床，积极进行了医学临床验证。美国德克萨斯州西南大学医学院附属医院麻醉科的怀特教授及其同事对此研究成果进行了一系列临床观察。近5年来，他们在各种不同临床条件下检验疏密波的刺激作用是否确实强于单一频率刺激。例如，他们观察了应用病人自控方法注射吗啡以减轻手术后疼痛者，发现应用2Hz经皮刺激，使其吗啡用量平均减少了32%；应用100Hz经皮刺激，使其吗啡用量平均减少了35%；而应用疏密波则使其吗啡用量平均减少了53%!又如，Elsayed等研究者，通过观察经皮电刺激对腰背痛的治疗作用发现，疏密波在减轻疼痛、增进身体活动、改善睡眠等方面的作用显著优于单一频率刺激。
由于国内外的多项研究均证实了疏密波的优越性，这种刺激方式现已被很多科学家作为一种确定的模式，来进一步优化电刺激强度和刺激时程。同时，它已被逐渐引入手术后痛、腰背痛、糖尿病性神经痛、脊髓源性肌肉痉挛以及戒毒等的临床治疗。
而韩济生院士的研究成就，也作为论文在2003年1月被刊载于世界神经科学领域最权威、最有影响的英国《神经科学进展学报》上。这是该杂志首次以针刺研究为题发表论文，标志着中国科学家对针灸疗法机制的研究得到了世界神经科学界的重视和认同。两位世界科学大师的争论，至此也画上了一个圆满的句号。, 百拇医药(胥晓琦)
争论始于上个世纪八十年代。当时，科学家们在神经科学领域已取得了如下共识：
神经肽在控制脑功能方面起着重要的作用。例如，神经肽中的阿片肽有镇痛作用、神经肽Y可调节食欲等等。在某些生理和病理情况下，神经肽的释放显著加速。例如，严重的疼痛刺激可引起脑内的阿片肽释放，发挥止痛作用；吮吸乳头可促进下丘脑加速释放加压素和催产素，促进乳汁的分泌。有研究发现，下丘脑催产素神经元的基础放电水平很低，平均只有0.1～2.6Hz，即每秒1次左右，但是如果有10只乳鼠同时吮吸母鼠的乳头，则该神经元放电可增加到16～50Hz，随后发生强劲的泌乳活动，并可持续10～20秒之久。这一实例充分说明，外周刺激可影响中枢神经系统分泌神经肽。
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基于上述实验结果，医生们开始在临床上，给病人脑内或脊髓内施加特定的电刺激治疗慢性痛，应用一年，成功率高达50%～80%。但由于这种疗法有一定的危险性，并可产生严重并发症，且价格昂贵，因此只适用于严重顽痛病人。对此，科学家们认为，解决问题比较理想的办法，是应用非侵入性的方法来调节神经肽的释放，争取达到同样治疗效果；而问题在于，这种措施是否确实有效？是否有实际应用价值？
争论的焦点
科学家们在各自国家的科技、社会和文化背景下，开始了解答上述问题的研究。
以霍克弗尔特教授为首的西方科学家，以离体实验研究为主。他们将大鼠脑垂体置于培养液中，给以电刺激，确实能引起加压素和催产素释放。以15～30Hz频率刺激的效果优于2～3Hz；而簇状电刺激的效果又优于单个固定频率的电刺激。他们又将大鼠腰髓腹侧部的组织片置于培养液中，施以20～50Hz的电刺激，发现每次电刺激后，组织释放神经肽类的P物质绝对量随刺激频率的增高而增多；单个电刺激引起5-羟色胺的释放量保持恒定，不随频率的增加而增多。霍克弗尔特教授总结了上述实验结果，并提出以下假说：低频电或单次电刺激不足以引起神经肽释放；欲引起神经肽的释放需要用高频电或簇状电刺激。研究者Bondy等，进一步指出了高频电刺激引起神经肽释放的机制：在高频电刺激下，每个动作电位的持续时间延长，导致钙内流增多和单个动作电位神经肽释放量增加。上述假说又得到了其后工作的支持。他们用培养的大鼠腰髓腹侧部组织做实验，当接受2Hz电刺激时，仅引起5-羟色胺释放，而不引起共存的P物质和速激肽等神经肽释放；只有当电刺激频率增加到20～50Hz，甚至100Hz时，P物质和速激肽才明显释放。
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而以韩济生院士为首的中国科学家，则以活体外周电刺激研究为主。他们主要通过两种方式：一是将带有黏性的电极置于皮肤上，经皮电刺激皮下的神经；二是将电极插入皮肤内，即采用侵入性电极刺激神经法，其主要是根据传统中医针灸疗法的原则取穴，进行电针刺激。有实验证明，从皮肤表面刺激与插针入皮肤刺激两者的区别主要是理论上的，而在实际操作中效果同等。研究者在动物和人体实验中发现，无论是用手捻针，还是用电针刺激，都可引起阿片肽的释放。他们进一步实验分析发现，只有2Hz低频电针所引起的镇痛作用可被小剂量纳洛酮所阻断，而100Hz高频电刺激引起的镇痛反应不能被小剂量纳洛酮阻断。由于纳洛酮阻断电针镇痛作用的效果是通过拮抗阿片肽而实现的，这就说明，低频电针是通过促进阿片肽释放而实现其镇痛作用的。此结论与西方科学家的研究结论截然相反。
争论由此而起，焦点集中在：低频电刺激是否能引起中枢神经系统释放神经肽？西方科学家说不能，中国科学家说能。
揭开神经肽“家族”的“面纱”
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治学严谨而执着的科学家们为了寻找争论的终点，又开始了深入的科学研究与分析，特别是以韩济生院士为首的中国科学家作出了更多的努力与工作。科学家们通过三项研究与分析揭开了神经肽“家族”的“面纱”，为争论找到了答案。
第一项研究是，应用不同剂量纳洛酮阻断电针引起的镇痛作用。实验结果发现，用0.5mg/kg小剂量纳洛酮只能阻断由μ型阿片受体介导的低频电针镇痛作用；而由κ型阿片受体介导的高频电针镇痛作用，则必需用10～20mg/kg大剂量纳洛酮才能阻断。
第二项研究是，测定大鼠与人的脊髓蛛网膜下腔脑脊液中阿片肽含量。实验结果发现，用2Hz低频电针刺激大鼠时，其脑脊液中脑啡肽含量增多而强啡肽不增多；而用100Hz高频电针刺激大鼠时，则脑脊液中强啡肽含量增多而脑啡肽含量无变化。为了进一步印证实验结果，韩济生院士与瑞典的Terenius教授合作，又在人体进行了双盲法实验，所得结果与大鼠实验完全吻合。
, 百拇医药 第三项研究是，应用神经肽中脑啡肽、β内啡肽、强啡肽等几种阿片肽的抗体，阻断不同频率的电针镇痛作用。当阿片肽分子与其抗体相结合而成为一个超大分子时，阿片肽的活性部分就很难接近阿片肽受体了，因而也就失去了其生理活性。根据这一原理，中国科学家创建了抗体微量注射法进行实验。结果发现：给脊髓鞘内注射脑啡肽抗体，能使2Hz电针的镇痛作用下降70%以上，随着电针频率的增加，抗体的镇痛阻断作用逐渐减弱，而当电针到达128Hz高频时，抗体就完全失去了对镇痛的阻断作用；相反，给脊髓鞘内注射强啡肽抗体，能使128Hz电针的镇痛作用降低70%以上，但不能阻断2Hz和4Hz电针的镇痛作用。又有结果发现：将β内啡肽抗体注入大鼠中脑导水管周围的灰质，能使2Hz电针的镇痛作用下降88%、15Hz电针的镇痛作用下降61%，而100Hz电针的镇痛作用则不受影响；将内啡肽抗体注入大鼠侧脑室或脊髓蛛网膜下腔，可以剂量相关地阻断2Hz电针的镇痛作用，但不影响100Hz电针的镇痛作用。
以韩济生院士主导的这一系列实验研究结果揭开了神经肽“家族”的“面纱”，使大家认识到：必须把神经肽看作一个“家族”，而不是一个整体，因为不同种类的神经肽需要在不同频率电刺激下，才能促使其大量释放。事实使西方科学家不得不承认中国科学家在这场争论中，基本观点的正确性。
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争论尘埃落定科学就此升华
至此，尽管这场争论已基本尘埃落定，但是韩济生院士在研究中所得到的“采用单一频率电刺激，无论是低频或高频都不可能引起神经肽中4种阿片肽同时而充分地释放。”这个崭新而重要的结论，使参与上述争论的科学家们非常兴奋。这使大家看到，在神经科学领域开展的这项重要研究工作，又出现了新的成果升华和水平进展机遇。为了进行更广泛、更深入的探索，他们必须加快手中的研究工作。此时，他们早已忘却“前嫌”，开始携手共进了。
为了寻找最佳外周电刺激频率，以引起几种阿片肽的最大释放，而发挥最强的镇痛作用，中国科学家经过无数次探索，终于在动物实验中发现了2/100Hz电刺激是一个理想的模式。它是由2Hz低频和100Hz高频分别持续3秒钟，并交替工作而组成的电刺激，因而也称疏密波。低频刺激引起的脑啡肽释放残留部分与高频刺激引起的强啡肽释放部分相互重叠，形成了协同作用。2/100Hz电刺激能够激活μ、δ、κ阿片肽释放系统，而产生协同镇痛作用。其镇痛作用不但显著高于单一频率刺激，而且显著高于两个部位分别用2Hz低频和100Hz高频同时刺激。
, 百拇医药
而西方科学家为了将中国科学家的研究成果早日应用于临床，积极进行了医学临床验证。美国德克萨斯州西南大学医学院附属医院麻醉科的怀特教授及其同事对此研究成果进行了一系列临床观察。近5年来，他们在各种不同临床条件下检验疏密波的刺激作用是否确实强于单一频率刺激。例如，他们观察了应用病人自控方法注射吗啡以减轻手术后疼痛者，发现应用2Hz经皮刺激，使其吗啡用量平均减少了32%；应用100Hz经皮刺激，使其吗啡用量平均减少了35%；而应用疏密波则使其吗啡用量平均减少了53%!又如，Elsayed等研究者，通过观察经皮电刺激对腰背痛的治疗作用发现，疏密波在减轻疼痛、增进身体活动、改善睡眠等方面的作用显著优于单一频率刺激。
由于国内外的多项研究均证实了疏密波的优越性，这种刺激方式现已被很多科学家作为一种确定的模式，来进一步优化电刺激强度和刺激时程。同时，它已被逐渐引入手术后痛、腰背痛、糖尿病性神经痛、脊髓源性肌肉痉挛以及戒毒等的临床治疗。
而韩济生院士的研究成就，也作为论文在2003年1月被刊载于世界神经科学领域最权威、最有影响的英国《神经科学进展学报》上。这是该杂志首次以针刺研究为题发表论文，标志着中国科学家对针灸疗法机制的研究得到了世界神经科学界的重视和认同。两位世界科学大师的争论，至此也画上了一个圆满的句号。, 百拇医药(胥晓琦)