糖皮质激素是否能用于治疗Ra——来自美国风湿病学会第66届年会的辩论
黄烽，风湿病学博士，美国洛杉矶加利福尼亚大学博士后。现任解放军总医院风湿科主任，主任医师，硕士、博士生导师，享受政府特殊津贴。长期从事风湿性疾病临床工作，主要科研方向为强直性脊柱炎等脊柱关节病的免疫遗传发病机制及治疗。曾获1993年度全国首届百名中青年医学科技之星、2000年度“求是杰出青年奖”和第六届“中国青年科技创新奖”，承担军队医药卫生中青年杰出人才科研基金、2000年度国家自然科学基金委杰出青年科学基金等近200万元科研课题。1997年起担任中华医学会风湿病学分会中青年委员、国家药品监督管理局新药审评专家。论文发表在美国Arthritis ＆ Rheumatism J Immunokogy Ckin Exp Rheumatok Infection ＆ Immunity和中华医学杂志、中华风湿病学杂志等国内外著名期刊。
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糖皮质激素加入临床治疗行列中是20世纪临床医学最具突破意义的事件之一。1948年激素首次用于临床治疗1例28岁的类风湿性关节炎(RA)残疾妇女，其效果可谓激动人心。但不久，与剂量相关的毒性接踵而至。此后的半个世纪里，糖皮质激素这一治疗上的双刃剑比任何其它治疗都更能激起人们的争论热情。
最近，在美国风湿病学会第66届年会上，来自世界各地的风湿病学家就糖皮质激素是否可用于治疗RA展开了激烈辩论。
正方论据
糖皮质激素在控制疾病活动性的短期疗效方面的证据已广为接受，最近发表的2项荟萃分析对数个临床研究做了系统回顾，阐明了糖皮质激素对RA的短期益处；其远期疗效亦得到有关研究证实。
RA活动性病变能被快速抑制
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认识到早期治疗的关键作用是近来在RA患者治疗中最重要的改变。几项重要的研究提示，如果改善病情的抗风湿药DMARD的治疗被推迟8～9个月，将导致长期转归更差。从逻辑上讲，如果延缓几个月是重要的，那就有理由问，延缓几周甚至几天时间是否重要。迄今为止，所有传统DMARD的疗效都用周或月来衡量，仅有2种药物的起效时间可用天数来衡量，那就是糖皮质激素和肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂。因此，如果治疗目的是快速控制RA，那么就应即刻采用这两类快速起效的药物。
Boers等采用大剂量泼尼松龙治疗来诱导快速反应。早期RA患者随机双盲接受单纯柳氮磺吡啶或柳氮磺吡啶加小剂量甲氨蝶呤7.5 mg/周和泼尼松龙。甲氨蝶呤和泼尼松龙剂量分别在第40和28周减量。泼尼松龙的用量顺序为60 mg/d，1周然后40 mg/d、25 mg/d、20 mg/d、15 mg/d和10 mg/d各1周 最后7.5 mg/d。
结果显示，联合用药组患者临床指标改善速度显著快于单纯柳氮磺吡啶组。这一研究首次通过对照方式证实诱导方案或下台阶方案是成功的。然而在第40周，两组的临床特征看起来相似，此时，单一治疗组的缓慢进步变得越来越明显，而联合用药组治疗初期见到的好处则失去了一些。特别重要的是，在第56周和第80周，联合用药组的放射学进展更少。Boers等最近报告，尽管泼尼松龙已在用药28周后停止，5年后联合治疗组的放射学进展仍较低。该研究提供了强有力的证据，即糖皮质激素快速抑制了RA的活动性病变，改善了长期的放射学转归。
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最近，放射学检查证实，早期RA患者单纯接受泼尼松10 mg/d治疗，能抑制关节破坏的发展。然而，与安慰剂组相比，泼尼松治疗组产生更多的不良反应，如体重增加、椎体骨折和血糖增高等。
远期疗效得到证实
早在20世纪50年代末期，已有证据证明，糖皮质激素通过延缓或减慢X线下的关节破坏，在改变RA病程中起明显作用。在一项设计良好的早期研究中，与阿司匹林组相比，泼尼松龙组(开始剂量20 mg/d，头1年的平均剂量为13.6 mg/d，第2、3年的平均剂量为10 mg/d，比我们现在用量稍大)放射学进展显著改善，同时，RA的体征和症状也减轻。该试验的第2年末，泼尼松龙治疗组仅41%有放射学进行性加重，相比之下，阿司匹林治疗组高达74%(P<0.005)，这些差别持续3年。
1980年以后发表的与糖皮质激素相关的放射学改变文献中，4项研究显示放射学有改善，3项无改善。最近，Kirwan等用更小剂量的泼尼松龙7.5 mg/d重复了以前临床研究中提到的放射学所见。在这项双盲研究中，患者随机接受泼尼松龙7.5 mg/d或安慰剂加上原来风湿病医师开具的任何传统治疗。2年后通过盲法对患者手部的放射线片进行评分。结果显示，泼尼松龙治疗组患者的手部放射学进展显著改善P＝0.004，这与36年前的结果十分相似。在同一组患者的后续随访中，泼尼松龙可以减量而不伴疾病症状复发。然而，后来的结果显示，泼尼松龙减药组的放射学进展速度变得与传统治疗组相同，进一步肯定了泼尼松龙的疗效。
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反方论据
长期全身使用糖皮质激素引起的副作用限制了它在RA治疗中的使用。在许多有关糖皮质激素毒性的研究中，难以确定毒性是由糖皮质激素引起还是由RA本身引起。尽管如此，在超过50年的RA临床治疗中，已有充分证据显示，糖皮质激素引起的毒性相当明显。
糖皮质激素治疗的不良事件可归纳为近期、远期和特异性三类。近期不良事件包括体液潴留、体重增加、高血压、眼前房压力增高和情绪改变；远期不良反应包括骨骼改变(如骨质疏松)、高血压、脂质异常、肾上腺抑制等；特异性或不可预测性反应包括骨坏死和白内障形成。激素的许多毒性需要数月或数年才会在临床上变得明显，而病人在短期内通常不会中断激素治疗，因此平均日剂量和平均累积剂量在预测某些不良事件中显得非常重要。
关节炎、风湿病和老年医学信息系统数据库的资料显示，接受糖皮质激素治疗的患者，病死率比对照组高1.5倍，目前尚不知道，RA病死率的增加与糖皮质激素的应用或其毒性是否呈因果关系。
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瘀斑和皮肤变薄常常是RA患者首先注意到的激素治疗的不良反应，其它的皮肤反应包括痤疮、多毛、伤口愈合延迟和满月脸。
糖耐量异常或隐性糖尿病是激素治疗的后果(尽管不常见)，下丘脑-垂体-肾上腺抑制是长期应用激素的并发症，通常在较大剂量较长时间应用时明显。因此，较大剂量较长时间应用激素者应该小心谨慎地减量。
人类和小鼠暴露于泼尼松后出现宫内发育迟缓，这说明外源性肾上腺皮质激素可明显影响胎儿发育。尽管妊娠中应用泼尼松相对安全，但医师和患者都应该警惕激素对胎儿发育的副作用。已有研究表明，妊娠动物接受激素治疗后，胚胎兔唇的发生率增高，虽然在人类中尚未发现此作用。
小剂量激素治疗的毒性
尽管大剂量糖皮质激素治疗与严重的感染并发症相关，但每日小剂量激素治疗RA的感染危险性尚不清楚。20世纪70年代的早期研究提示，隔日使用激素的感染危险性很低。因为糖皮质激素几乎总与其它免疫抑制药物(如甲氨蝶呤等)合用，所以不能将RA中应用的小剂量激素与感染并发症绝对或相对关联。
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长期小剂量激素治疗的胃肠道不良反应包括溃疡、胰腺炎和肠道穿孔。RA患者激素常和非类固醇类抗炎药(NSAID)合用，因此，很难区分是哪个药物引起的副作用。最近的资料显示，糖皮质激素具有独立于NSAID之外的致溃疡危险性。联合使用激素和NSAID，可使胃肠道不良事件的危险性增加2～4倍。许多RA患者有神经精神症状，包括抑郁和失眠。通常很难判断这些症状是由于疾病本身引起还是激素的治疗引起。
长时间全身应用激素(口服或吸入)能引起后囊下白内障发生，增加眼内压，少数情况下引起青光眼。
小剂量激素常常引起液体潴留和高血压，是否引起早发动脉粥样硬化尚不清楚。除加重高血压外，激素对高胆固醇血症和高甘油三酯血症有推波助澜作用，后二者是已知的冠脉疾病危险因素。已有研究表明，通过C反应蛋白水平、血沉和关节肿胀数反映的炎症，是RA患者心血管相关死亡的独立危险因素。
骨骼改变
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长时间使用激素最糟糕的并发症是骨质疏松，后者引起骨折危险的机制包括增强破骨细胞功能(减少性激素形成、减少钙吸收并增加尿钙丢失)，直接抑制成骨细胞功能及延长破骨细胞寿命。尽管确切发生率不清楚，但估计，超过一半接受激素治疗的人将丢失足够的骨质而引起骨折。有研究提示，接受泼尼松10 mg/d的患者，治疗头1年骨质损失高达15%。
隔日、小剂量吸入和关节内注射激素会引起骨的生化变化，提示即使是最小剂量的皮质激素也会引发骨的不良反应。其他研究提示，关节内使用激素可引起骨的不良反应。骨坏死和激素诱导的肌炎在接受小剂量激素治疗的RA患者中也有报道。
糖皮质激素的长期毒性，尤其是大剂量时的毒性骇人听闻。尽管TNF抑制剂短期毒性小，但至少在临床试验中，许多研究者相信，由于TNF对免疫功能至关重要，因此足够剂量的TNF抑制剂抑制足够长的时间，其毒性可想而知。
另一个已经热烈讨论了50年的重要问题是，激素治疗RA的长期毒性/效益比。最好和唯一的办法是，直接实施一个早期RA的前瞻性随机研究，让患者随机接受激素或非激素。如果在所有的激素治疗组加上强有效的防止骨质疏松方案，则该试验会更有意义。
小结与建议
几乎所有的医师都用过糖皮质激素，这不仅是因为其疗效，也是出于近来尚无其他有效的治疗选择。目前，已有资料支持使用小剂量激素治疗RA，尤其是将其作为等待其它DMARD起效的桥梁使用。糖皮质激素应该与其它DMARD合用治疗RA。激素已知的不良反应显然限制了其在RA中的单独使用(尤其是在较大剂量时)。除非有进一步的临床研究证据的支持，我们目前不提倡糖皮质激素单独用于治疗RA。如确需应用激素，应该同时采用强有效的方案来预防骨质疏松。应该确保将激素减到尽可能小的剂量，并积极使用DMARD，使激素顺利减量。, http://www.100md.com(解放军总医院风湿科 黄烽 李胜光)