容量治疗的首选胶体溶液 中分子羟乙基淀粉(贺斯)_
如何更有效地防止和治疗低血容量和休克，提高患者的生存率，一直是临床医师关注的课题。随着对相关发病机制认识的深化，容量治疗及其核心药物—血浆代用品的研制和开发也取得了许多新进展。
自1887年盐溶液被用于救治出血性休克以来，各种晶体溶液已广泛用于临床。但要真正有效地扩充血管内容量，晶体液并不是最好的选择，因为过量输入晶体液会降低血浆胶体渗透压而导致组织水肿。白蛋白所提供的胶体渗透压对维持血管内容量和防止水肿的临床疗效较好，一直被认为是容量治疗的金标准，然而白蛋白的来源却有限。1915年Hogan第一次将人造胶体明胶溶液用于临床，但由于其较弱的扩容作用和不良反应促使人们不断探索更理想的胶体溶液。1945年，右旋糖酐用于临床，其扩容作用较强，但对凝血因子和肾功能有影响。1962年，Thompson首次将羟乙基淀粉引入临床。经过30余年的工艺改进，羟乙基淀粉已逐渐成为欧美国家最受欢迎的人造血浆代用品。
在国内，90年代以前，临床应用的人造胶体只限于右旋糖酐和国产706代血浆，安全性较差。90年代后，明胶被引入国内，其安全性较国产人造胶体明显增强。但因其原料取自牛骨，疯牛病传播问题使人们对明胶的使用更加谨慎。
, http://www.100md.com
新一代羟乙基淀粉─贺斯(HAES-sterik德国费森尤斯卡比公司生产，北京费森尤斯卡比医药有限公司进口分装)，疗效较好，现已引入国内，并广泛应用于临床。
羟乙基淀粉的基础药理
羟乙基淀粉(hydroxyethyk starch 简称HES)，原料来自天然绿色植物玉米，由高分子量支链淀粉经降解、羟乙基化并进一步加工处理后制成。
HES输入体内后，由血清α淀粉酶不断降解，平均分子量(Mw)不断下降，当其中一些颗粒的分子量小于70 000 D(肾阈值)时，很快经肾小球滤过排出(如图1所示。一般而言，HES的扩容强度主要决定于体内分子量大小。体内停留时间则主要由HES的羟乙基化程度大小(以平均克分子取代级Ms表示)决定。低分子量HES扩容强度小，而高取代级HES因体内停留时间过长可能会发生凝血机制受损和体内蓄积。所以，适当的分子量和羟乙基化程度是HES溶液有效性和安全性的关键因素。
, 百拇医药
<70 000D
70 000D
>70 000D
HES颗粒
肾阈
不断降解
从尿中排除
维持容量
图1 HES经肾小球滤过排出示意图
羟乙基淀粉的分类
目前国外使用的羟乙基淀粉种类齐全(见表1)。按分子量划分，有低分子量羟乙基淀粉(Mw 40 000～70 000 D)、中分子量羟乙基淀粉(Mw 130 000～200 000D)和高分子量羟乙基淀粉(Mw 450 000～480 000 D)。按取代程度划分，有低取代级羟乙基淀粉(Ms 0.3～0.5)和高取代级羟乙基淀粉(Ms 0.6～0.7)。为达到有效性和安全性的统一，早期的高分子量、低分子量HES或高取代级的HES逐渐被中分子量低取代级的HES取代。表1 羟乙基淀粉的种类
, http://www.100md.com
分类方式
高
中
低
按分子量分类(D)
450
000～480 000
130
000～200 000
400
000～70 000
按取代级分类(Ms)
0.6～0.7
, 百拇医药
-
0.4～0.5
贺斯的特性
贺斯是中分子量低取代级HES的代表药物，是目前欧洲应用最广泛的人造血浆代用品。其平均分子量为200 000D，平均克分子取代级为0.5。作为一种多分散性溶液，贺斯进入体内后，被淀粉酶水解，溶液中的高分子量颗粒不断降解，补充中分子量颗粒；中分子量颗粒有效地发挥胶体渗透活性，维持血浆胶体渗透压；低分子量颗粒不断由肾脏排出，改善肾脏灌注。与其它胶体溶液相比，贺斯具有更高效、更安全、效价比更高的特点。
高效性 在改善血流动力学方面，贺斯是代血浆中作用最强、扩容时间最长而且最平稳的一种。以贺斯6%为例，其峰值血浆扩容效力(等于实际血浆增加量/输入量×100%)为100%。此后维持4小时的平台期，6小时后仍有72%。贺斯10%效力更强。与之相比，明胶溶液由于分子量仅35 000 D，浓度仅为3.5%左右，其峰值血浆扩容效力仅为70%，而且2小时后仅有35%(如图2所示)。706代血浆分子量仅20 000 D，扩容效力甚至不如明胶。
, http://www.100md.com
图2 几种血浆代用品的血浆扩容效力
换句话说，血容量丢失1 L的病人，需输入1.6 L的明胶溶液或706代血浆，2小时后还必须继续补充方可维持正常血容量。如果输入贺斯6%，只需要1 L，而且一次给药后循环稳定可维持4～6小时。5%的人白蛋白和右旋糖酐也只需1 L，但循环稳定性的维持不如贺斯，扩容时间也短。
大量的临床实验表明，贺斯同5%白蛋白一样，可显著增加病人的心脏指数(CI)、组织的氧供(DO2)和氧耗(VO2)，降低全身血管阻力指数(SVRI)。另外，贺斯提高渗透压的作用非常突出，强度及维持时间与白蛋白相近，对于因渗透压下降引起的血管内容量不足和组织水肿具有很好的疗效。
安全性 与Hespan(HES 450/0.7)和706代血桨(HES 20/0.9)等早期的高取代级羟乙基淀粉不同，贺斯的低取代级保证了其可以在短时间内快速清除。其血浆半衰期仅为3～4小时，1周后，可完全自体内清除。贺斯在推荐剂量内，对凝血机制的影响仅限于血浆稀释效应。贺斯不影响肾功能。由于贺斯的分子结构与糖原非常相似，所以无免疫原性；类过敏反应发生率非常低，仅有0.058%，为明胶溶液的1/6，右旋糖酐溶液的1/4.7(如图3所示)。
, http://www.100md.com
图3 几种血浆代用品的过敏反应发生率
独特性 90年代以来，许多学者报道了在败血症、腹膜炎、急性肺损伤、肢体缺血和冠状动脉闭塞的实验研究中，分子量100 000～300 000 D的羟乙基淀粉具有堵塞和防止毛细血管漏的独特药理作用。在毛细血管通透性增加的情况下，使用HES 200/0.5 可减少白蛋白的渗漏，减轻组织水肿，减少胶体溶液的需要量，并减少炎症介质的产生，对危重病人尤其有益。
效价比 国际知名的危重医学学者Shoemaker的研究表明早期充分地应用贺斯可显著改善患者预后，降低多器官功能衰竭的发生率和死亡率，缩短住院时间、机械通气时间和ICU住院时间，减少并发症，从而为病人节约51%左右的治疗费用。
在国内，贺斯价格与明胶持平。由于贺斯的扩容效力高，是目前国内效价比较好的血浆代用品。随着贺斯在国内的推广应用，必将为国内患者节约大量的医疗费用。
, 百拇医药
总结
新一代中分子量羟乙基淀粉—贺斯具有如下特性：
·高效的扩容效力，平稳维持4小时；显著改善器官组织灌注，提高氧供；
·良好的机体耐受性，较低的过敏反应发生率；
·原料为绿色植物，避免血液和动物源性疾病的传播；
·效价比较好，符合药物经济学原则。
贺斯的引入，为国内的临床医师提供了一种全新的容量治疗和血液稀释治疗药物，必将深受医患双方的欢迎。
参考文献
1.Hankekn K Beez M. Haemodynamic and oxygen transport correkates of various vokume substitutes in criticakky ikk in-patients with various aetiokogies of haemodynamic instabikity. Internationak Journak of Intensive Care， 19985 spring 8-14.
, 百拇医药
2.Forster H. Physicak and chemicak properties of hydroxyethyk starch. Pkasma Vokume Expansion， 1992 105-121.
3.刘俊杰，赵俊.现代麻醉学.北京：人民卫生出版社，1987，1343-1345
4.Kohker H Zschiedrich H Ckasen R. Bkood Vokume Cokkoid osmotic pressure and kidney function of heakthy vokunteers fokkowing infusion of medium-mokecukar-weight 10% hydroxyethyk starch 200/0.5 and 10% dextran 40. German originak pubkished in Anaesthesist 1982 31 61.
, 百拇医药
5.Kokhker H Zshciedrich H Lifanre A. Ekimination of hydroxyethyk starch 200/0.5 dextran 40 and oxypokygekatin. German originak pubkished in Kkin Wschr 1982 60 293.
6.Laxenaire MC Charpentier C Fekdman L. French pkasmasubstitues tokerance study group. Ann Fr Anaesth Reanim 1994 13 301.
7.Hankekn K Senker R Beez M. Comparative study of the intraoperative efficacy of 5% human akbumin and 10% hydroxyethyk starch HAES-sterik in terms of the hemodynamics and oxygen transport in 40 patients. German originak pubkished in infusionstherapie 1989 17 133.
, 百拇医药
8.Zikria BA Subbarao Ch Oz MC. Hydroxyethyk starch macromokecukes reduce myocardiak reperfusion injury. Arch Surg 1990 Juky 930
9.Tiras S Yikmaz R Ersin S. Hydroxyethyk starch sokution Is it a new akternative way of treatment in bacteriak transkocation﹖ Int Surg 1998 83 250-252.
, http://www.100md.com(北京协和医院麻醉科 罗爱伦)
自1887年盐溶液被用于救治出血性休克以来，各种晶体溶液已广泛用于临床。但要真正有效地扩充血管内容量，晶体液并不是最好的选择，因为过量输入晶体液会降低血浆胶体渗透压而导致组织水肿。白蛋白所提供的胶体渗透压对维持血管内容量和防止水肿的临床疗效较好，一直被认为是容量治疗的金标准，然而白蛋白的来源却有限。1915年Hogan第一次将人造胶体明胶溶液用于临床，但由于其较弱的扩容作用和不良反应促使人们不断探索更理想的胶体溶液。1945年，右旋糖酐用于临床，其扩容作用较强，但对凝血因子和肾功能有影响。1962年，Thompson首次将羟乙基淀粉引入临床。经过30余年的工艺改进，羟乙基淀粉已逐渐成为欧美国家最受欢迎的人造血浆代用品。
在国内，90年代以前，临床应用的人造胶体只限于右旋糖酐和国产706代血浆，安全性较差。90年代后，明胶被引入国内，其安全性较国产人造胶体明显增强。但因其原料取自牛骨，疯牛病传播问题使人们对明胶的使用更加谨慎。
, http://www.100md.com
新一代羟乙基淀粉─贺斯(HAES-sterik德国费森尤斯卡比公司生产，北京费森尤斯卡比医药有限公司进口分装)，疗效较好，现已引入国内，并广泛应用于临床。
羟乙基淀粉的基础药理
羟乙基淀粉(hydroxyethyk starch 简称HES)，原料来自天然绿色植物玉米，由高分子量支链淀粉经降解、羟乙基化并进一步加工处理后制成。
HES输入体内后，由血清α淀粉酶不断降解，平均分子量(Mw)不断下降，当其中一些颗粒的分子量小于70 000 D(肾阈值)时，很快经肾小球滤过排出(如图1所示。一般而言，HES的扩容强度主要决定于体内分子量大小。体内停留时间则主要由HES的羟乙基化程度大小(以平均克分子取代级Ms表示)决定。低分子量HES扩容强度小，而高取代级HES因体内停留时间过长可能会发生凝血机制受损和体内蓄积。所以，适当的分子量和羟乙基化程度是HES溶液有效性和安全性的关键因素。
, 百拇医药
<70 000D
70 000D
>70 000D
HES颗粒
肾阈
不断降解
从尿中排除
维持容量
图1 HES经肾小球滤过排出示意图
羟乙基淀粉的分类
目前国外使用的羟乙基淀粉种类齐全(见表1)。按分子量划分，有低分子量羟乙基淀粉(Mw 40 000～70 000 D)、中分子量羟乙基淀粉(Mw 130 000～200 000D)和高分子量羟乙基淀粉(Mw 450 000～480 000 D)。按取代程度划分，有低取代级羟乙基淀粉(Ms 0.3～0.5)和高取代级羟乙基淀粉(Ms 0.6～0.7)。为达到有效性和安全性的统一，早期的高分子量、低分子量HES或高取代级的HES逐渐被中分子量低取代级的HES取代。表1 羟乙基淀粉的种类
, http://www.100md.com
分类方式
高
中
低
按分子量分类(D)
450
000～480 000
130
000～200 000
400
000～70 000
按取代级分类(Ms)
0.6～0.7
, 百拇医药
-
0.4～0.5
贺斯的特性
贺斯是中分子量低取代级HES的代表药物，是目前欧洲应用最广泛的人造血浆代用品。其平均分子量为200 000D，平均克分子取代级为0.5。作为一种多分散性溶液，贺斯进入体内后，被淀粉酶水解，溶液中的高分子量颗粒不断降解，补充中分子量颗粒；中分子量颗粒有效地发挥胶体渗透活性，维持血浆胶体渗透压；低分子量颗粒不断由肾脏排出，改善肾脏灌注。与其它胶体溶液相比，贺斯具有更高效、更安全、效价比更高的特点。
高效性 在改善血流动力学方面，贺斯是代血浆中作用最强、扩容时间最长而且最平稳的一种。以贺斯6%为例，其峰值血浆扩容效力(等于实际血浆增加量/输入量×100%)为100%。此后维持4小时的平台期，6小时后仍有72%。贺斯10%效力更强。与之相比，明胶溶液由于分子量仅35 000 D，浓度仅为3.5%左右，其峰值血浆扩容效力仅为70%，而且2小时后仅有35%(如图2所示)。706代血浆分子量仅20 000 D，扩容效力甚至不如明胶。
, http://www.100md.com
图2 几种血浆代用品的血浆扩容效力
换句话说，血容量丢失1 L的病人，需输入1.6 L的明胶溶液或706代血浆，2小时后还必须继续补充方可维持正常血容量。如果输入贺斯6%，只需要1 L，而且一次给药后循环稳定可维持4～6小时。5%的人白蛋白和右旋糖酐也只需1 L，但循环稳定性的维持不如贺斯，扩容时间也短。
大量的临床实验表明，贺斯同5%白蛋白一样，可显著增加病人的心脏指数(CI)、组织的氧供(DO2)和氧耗(VO2)，降低全身血管阻力指数(SVRI)。另外，贺斯提高渗透压的作用非常突出，强度及维持时间与白蛋白相近，对于因渗透压下降引起的血管内容量不足和组织水肿具有很好的疗效。
安全性 与Hespan(HES 450/0.7)和706代血桨(HES 20/0.9)等早期的高取代级羟乙基淀粉不同，贺斯的低取代级保证了其可以在短时间内快速清除。其血浆半衰期仅为3～4小时，1周后，可完全自体内清除。贺斯在推荐剂量内，对凝血机制的影响仅限于血浆稀释效应。贺斯不影响肾功能。由于贺斯的分子结构与糖原非常相似，所以无免疫原性；类过敏反应发生率非常低，仅有0.058%，为明胶溶液的1/6，右旋糖酐溶液的1/4.7(如图3所示)。
, http://www.100md.com
图3 几种血浆代用品的过敏反应发生率
独特性 90年代以来，许多学者报道了在败血症、腹膜炎、急性肺损伤、肢体缺血和冠状动脉闭塞的实验研究中，分子量100 000～300 000 D的羟乙基淀粉具有堵塞和防止毛细血管漏的独特药理作用。在毛细血管通透性增加的情况下，使用HES 200/0.5 可减少白蛋白的渗漏，减轻组织水肿，减少胶体溶液的需要量，并减少炎症介质的产生，对危重病人尤其有益。
效价比 国际知名的危重医学学者Shoemaker的研究表明早期充分地应用贺斯可显著改善患者预后，降低多器官功能衰竭的发生率和死亡率，缩短住院时间、机械通气时间和ICU住院时间，减少并发症，从而为病人节约51%左右的治疗费用。
在国内，贺斯价格与明胶持平。由于贺斯的扩容效力高，是目前国内效价比较好的血浆代用品。随着贺斯在国内的推广应用，必将为国内患者节约大量的医疗费用。
, 百拇医药
总结
新一代中分子量羟乙基淀粉—贺斯具有如下特性：
·高效的扩容效力，平稳维持4小时；显著改善器官组织灌注，提高氧供；
·良好的机体耐受性，较低的过敏反应发生率；
·原料为绿色植物，避免血液和动物源性疾病的传播；
·效价比较好，符合药物经济学原则。
贺斯的引入，为国内的临床医师提供了一种全新的容量治疗和血液稀释治疗药物，必将深受医患双方的欢迎。
参考文献
1.Hankekn K Beez M. Haemodynamic and oxygen transport correkates of various vokume substitutes in criticakky ikk in-patients with various aetiokogies of haemodynamic instabikity. Internationak Journak of Intensive Care， 19985 spring 8-14.
, 百拇医药
2.Forster H. Physicak and chemicak properties of hydroxyethyk starch. Pkasma Vokume Expansion， 1992 105-121.
3.刘俊杰，赵俊.现代麻醉学.北京：人民卫生出版社，1987，1343-1345
4.Kohker H Zschiedrich H Ckasen R. Bkood Vokume Cokkoid osmotic pressure and kidney function of heakthy vokunteers fokkowing infusion of medium-mokecukar-weight 10% hydroxyethyk starch 200/0.5 and 10% dextran 40. German originak pubkished in Anaesthesist 1982 31 61.
, 百拇医药
5.Kokhker H Zshciedrich H Lifanre A. Ekimination of hydroxyethyk starch 200/0.5 dextran 40 and oxypokygekatin. German originak pubkished in Kkin Wschr 1982 60 293.
6.Laxenaire MC Charpentier C Fekdman L. French pkasmasubstitues tokerance study group. Ann Fr Anaesth Reanim 1994 13 301.
7.Hankekn K Senker R Beez M. Comparative study of the intraoperative efficacy of 5% human akbumin and 10% hydroxyethyk starch HAES-sterik in terms of the hemodynamics and oxygen transport in 40 patients. German originak pubkished in infusionstherapie 1989 17 133.
, 百拇医药
8.Zikria BA Subbarao Ch Oz MC. Hydroxyethyk starch macromokecukes reduce myocardiak reperfusion injury. Arch Surg 1990 Juky 930
9.Tiras S Yikmaz R Ersin S. Hydroxyethyk starch sokution Is it a new akternative way of treatment in bacteriak transkocation﹖ Int Surg 1998 83 250-252.
, http://www.100md.com(北京协和医院麻醉科 罗爱伦)