曲霉病
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【概述】
曲霉病(aspergillosis)是由曲霉所引起的一种慢性霉菌病，可侵犯皮肤、粘膜、眼、外耳道、鼻、鼻窦、支气管、肺、胃肠道、神经系统或骨骼，严重者导致败血症。本病的病理特征为肉芽肿性损害，亦可为坏死性或化脓性，其临床表现常随发病部位而异。
曲霉广泛存在于自然界，是实验室中最常见的污染菌之一。曲霉病患者以劳动人民为主，男多于女，从青年到老人均有发病，但儿童甚少见。本病无地区性，世界各地都有发病。
【发病机制】
病原菌为曲霉属中多种曲霉。根据1965年Rapes氏研究，将曲霉分为18个群132个菌种，其中主要致病菌有10种，计有熏烟色曲霉、黑曲霉、黄曲霉、土曲霉、米曲霉、棒曲霉、杂色曲霉、构巢曲霉、萨氏曲霉、灰绿曲霉等，而以熏烟色曲霉最多见。曲霉属中某些种可产生子囊孢子，有些种则不产生子囊孢子，营无性生殖。前者属于子囊菌纲、弯子囊菌亚纲、散囊菌目、散囊菌科中的一个属；后者属于半知菌类，丛梗孢目，丛梗孢科。许多曲霉对植物有致病性，有些能使鸟类、昆虫及家畜感染，鸟类尤其是鸽最易受染。企鹅尸体解剖中发现40%感染了熏烟色曲霉。因此，皮毛工作者、饲鸽者及打谷的农民，由于吸入含曲霉孢子的灰尘而常引起感染。
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曲霉常可在土壤、植物、空气、实验室、正常人的甲板面、趾间和外耳道中分离出来，其繁殖力很强，在室温及37℃都能生长。一般情况下曲霉并不致病，但在组织损伤或发炎，机体抵抗力因慢性病(如支气管哮喘、慢性支气管炎、支气管扩张、肺结核病、肺癌、肝炎、白血病、淋巴瘤等)或长期应用肾上腺皮质激素、免疫抑制剂而减弱的条件下，即较易感染致病。传播方式除直接进入皮肤、粘膜外，也常由呼吸道进入鼻旁窦、支气管和肺，或侵入血循环后播散至其他组织。由于病原菌易侵入外耳道，故耳曲霉病多见。曲霉病大多为继发性。有些曲霉可引起过敏性疾患如哮喘、过敏性鼻炎等。黄曲霉及寄生曲霉可产生黄曲霉毒素，与恶性肿瘤(特别是肝癌)的发生可能有密切关系。
【临床表现】
本病以中年男性多见，主要有以下几种表现。
(一)呼吸系统曲霉病 见"肺曲霉病"。
(二)消化系统曲霉病 以肝脏受累为多见，可达20%，其次是小肠、胃、食道、舌和胰腺。曾见1例伴发肺炎的心脏病患者，尸检发现曲霉性食道炎蔓延至胃贲门，粘膜上有多处破溃，引起急性肠胃溃疡、急性胃扩张和上消化道出血而死亡。
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(三)心血管系统曲霉病 通过血循环或直接蔓延而累及心内膜、心肌或心包，引起化脓、坏死或肉芽肿病变。曲霉常见侵犯中小动脉，引起血管壁坏死或血栓，但很少侵犯大血管。
(四)泌尿生殖系统曲霉病 以肾为主，可达40%，有时前列腺亦可受累。生殖器曲霉病两性均可发生，但较少见，曾报告由熏烟色曲霉引起的阴道炎，主要症状为白带增多。
(五)中枢神经系统曲霉病 较少见，大脑曲霉病可由眼或邻近组织如耳、鼻、鼻窦等直接蔓延，或通过肺原发灶经血循环而引起，多形成脑脓肿，临床表现如颅内占位性病变。
(六)皮肤粘膜曲霉病 大面积烧伤患者，尤其是深Ⅱ°～Ⅲ°的患者，由于血浆大量渗出，有利于曲霉的生长，较易发生曲霉的继发感染，严重者可引起曲霉性败血症。在刚愈合的新生皮肤上，有时也可有广泛而密集的曲霉生长，灰绿色菌丝可高达1～2mm，有如面包上长霉样。
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原发性皮肤曲霉病可有1至几个、甚至许多结节。
皮肤曲霉病还可继发于原有皮损上，引起溃疡和坏死。如累及指甲板，其表现类似甲癣，指、趾甲变成黄绿色，厚而脆，末端发生碎裂，偶可发生甲沟炎。曲霉败血症患者的皮损常表现为皮下脓肿，真皮内蜂窝织炎或脓疱。
(七)外耳道曲霉病 耳曲霉病是曲霉病中最常见的一种，1953年我国即有耳曲霉病的报告，在耳癣中曲霉引起者约占80%，大都为继发性，原发性者仅占少数。曲霉刺激外耳道皮肤，产生炎性反应和鳞屑，耵聍增多；耵聍成管状或膜状，可阻塞耳道而致听力减退。自觉症状有痒或胀满感。如有继发感染，则有疼痛感。将耵聍除去后，其下皮肤充血潮红，增厚或呈革样硬化，间或糜烂化脓。如病变累及鼓膜，可见鼓膜充血，如鼓膜穿孔，则曲霉侵入中耳引起中耳炎。
(八)鼻窦曲霉病 曲霉可由鼻腔进入鼻窦，因此鼻窦曲霉感染也较常见。多数发生在鼻窦炎的基础上，属腐生性，但以后可发展为寄生性，引起化脓、坏死或肉芽肿，其中多数为非侵蚀性。曲霉在鼻窦内大量生长繁殖，可阻塞窦腔，引起鼻塞，局部酸胀以致头痛等症状，窦腔穿刺可得暗褐色稠腻物质。少数严重感染者，日久可演变为侵蚀性，除上述症状加剧外，病变可侵及眼眶、鼻腔或面颊部，并破坏骨质。X线摄片可发现额窦、上颌窦等被破坏，拟似肿瘤。此时常可有绿色粘性脓液排出，镜检可发现大量曲霉，培养多为烟曲霉、黄曲霉或黑曲霉等。
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(九)眼曲霉病 以角膜损害为最常见，表现为深浸润溃疡或表浅结节。主要由外伤引起，患者常先有植物枝叶擦伤史或异物入眼史。稻谷等弹伤史尤为重要，农民在脱粒时带有曲霉的谷粒可飞至角膜上，或角膜被谷粒擦伤后继发曲霉感染。本院眼科学教研室曾统计322例真菌性角膜溃疡，其中约60%由曲霉属引起，内烟曲霉占半数以上，其次为黄曲霉。角膜可发生深浸润溃疡或表浅结节，溃疡色泽有乳白、灰白及黄白色3种；溃疡表面可有粗糙，隆起或干燥感，溃疡边界较清楚或毛糙，有时边缘隆起或有分界沟或卫星灶。基质浸润可位于浅层或深层，或有脓肿形成。约60%伴有前房积脓。主要症状为局部疼痛、怕光、流泪等角膜刺激症状，一般较轻。检查可见睫状充血，如不及时治疗，可致失明。眼睑炎、泪囊炎或脉络膜炎，甚至眼球脓肿均可发生，表现为眼球突出，亦可造成失明。曲霉也可由鼻腔或鼻旁窦侵袭眼眶，产生肉芽肿，压迫眼球使向外突出，活动受限，以致视力逐渐减退，终至失明。X线摄片可发现颞骨、眶壁或颅骨等被破坏，此时常有绿色粘性脓液排出，含有大量曲霉。病灶可逐渐扩大，并可累及神经、脑膜及脑组织形成肉芽肿，在其中可见分支狭长的菌丝及异物巨细胞。
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(十)曲霉败血症 多继发于肺曲霉病，主要发生于何杰金病的晚期或心脏手术后，常产生多发性脓肿或肉芽肿，通过血行播散而累及全身各组织和器官。
【实验检查】
取耵聍、痰、角膜溃疡处分泌物或脓液等，用5%氢氧化钾溶液作直接涂片检查，可找到分隔菌丝及圆形、暗绿色孢子(直径2～3μm)或菊花样曲霉结构。用乳酸酚棉蓝染色则比较清楚，其分生孢子柄不着色。将血及上述标本接种于葡萄糖蛋白胨琼脂基上，在室温至45℃都能很快生长。典型的曲菌霉落呈绿色至暗绿色，镜下可见较粗分生孢子柄，顶端膨大，在小柄上产生分生孢子，不同曲霉的形态也不同，根据菌落形态及镜检所见可以识别菌种。过敏性肺曲霉病患者常有嗜酸粒细胞增多现象，沉淀素试验90%以上可呈阳性。将本菌给兔、鸽、小鸡等静脉及腹腔注射，在其肺、肝及腹腔内可见典型曲霉。
【病理说明】
本病的病理变化具有诊断意义，其组织反应有数种：①轻度非特异性炎症，伴中性粒细胞和淋巴细胞浸润，如外耳道、支气管感染，组织内找不到曲霉；②肉芽肿改变，由上皮样细胞和巨细胞组成，伴有中性粒细胞和淋巴细胞浸润，常见于鼻旁窦、眼、肺等病变；③坏死性改变，由于曲霉侵入血管，引起血管破坏，血栓形成和组织坏死，外围有中性粒细胞浸润，其外有出血，曲霉见于坏死区；④化脓性改变，小脓肿内有曲霉存在，伴有大量中性粒细胞浸润。②、④两种反应多见于肺曲霉病，脑、心、肝、肾和其他器官也可有同样表现。有时多种病变同时存在。
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曲霉在组织内可被苏木紫伊红染成蓝色，但显现更清楚的是PAS(红色)和嗜银(黑色)染色。可见多种形态：①菌丝分隔，双分支成45°角，直径7～10μm，典型的排列成放射状，类似放线菌颗粒，多见于脓肿或曲霉球内。②表现直而平行排列的菌丝，很少分支，如早期肉芽肿病变；③发现曲霉头，包括分生孢子柄、顶囊和小柄，只见于与空气沟通，氧气供应充足的脓肿或空腔内；④不规则菌丝和"孢子"样结构(可能是分生孢子柄的横切面)，多见于晚期纤维化较多的病变。
【诊断说明】
以找到病原菌为主要诊断根据，但由于曲霉在自然界中广泛存在，是一种条件致病菌，因此不能单靠一次阳性结果就诊断为曲霉病，必须多次培养阳性并结合临床症状(如有条件最好作病理检查，于组织中找到曲霉)，才能作出可靠的诊断。其诊断要点为：
1.反复作真菌直接涂片和培养，直接检查可见分隔菌丝，培养可得烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉、杂色曲霉、小巢形曲霉、花斑曲霉等。
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2.病理组织检查对诊断有决定性意义，可见排列成放射状、分隔的菌丝，7～10μm盲径，向一个方向呈45°角分支，苏木紫-伊红染色呈嗜碱性的曲霉。有时表现为平行的、分支不多的分隔菌丝，或可见孢子头，甚至孢子状(菌丝横切面)。组织改变可为坏死性、化脓性或肉芽肿性。
3.临床表现不能用其他疾病来解释者。
4.存在各种诱发因素。
【治疗说明】
由于曲霉广布于自然界，因此必须加强防护措施以预防感染。在粉尘多的环境应戴口罩。脱粒时稻谷飞入眼内，切勿用力擦眼，应及时用生理盐水冲洗，以免角膜擦伤。对眼和皮肤等外伤应及时处理，手术器械必须严格消毒，以防真菌污染。应尽力减少诱发因素的影响，对肺结核、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张等原发病应予积极治疗。
耳曲霉可用3%硼酸、5%醋酸铝、2%水杨酸酒精溶液将耳垢轻轻洗去，然后以2%龙胆紫涂搽，或滴入1%～3%克霉唑丙二醇溶液或制霉菌素(10万u/ml)溶液(或软膏涂搽)。
眼曲霉性溃疡可用金褐霉素0.1%溶液或1%软膏涂眼，痊愈率分别为76%及79%。此外，0.2%两性霉素B溶液或1%两性霉素B眼膏也可应用，治愈率可达半数以上。
呼吸道曲霉病可用两性霉素B喷雾，每日1次。
此外，肺及其他较深部位曲霉病，尤其是曲霉败血症，应以全身治疗为主，可用两性霉素B静滴、同时口服5-氟胞嘧啶等。后两者单独应用效果不佳。近年来有用氟康唑或伊曲康唑治愈本病的报告。, http://www.100md.com
曲霉病(aspergillosis)是由曲霉所引起的一种慢性霉菌病，可侵犯皮肤、粘膜、眼、外耳道、鼻、鼻窦、支气管、肺、胃肠道、神经系统或骨骼，严重者导致败血症。本病的病理特征为肉芽肿性损害，亦可为坏死性或化脓性，其临床表现常随发病部位而异。
曲霉广泛存在于自然界，是实验室中最常见的污染菌之一。曲霉病患者以劳动人民为主，男多于女，从青年到老人均有发病，但儿童甚少见。本病无地区性，世界各地都有发病。
【发病机制】
病原菌为曲霉属中多种曲霉。根据1965年Rapes氏研究，将曲霉分为18个群132个菌种，其中主要致病菌有10种，计有熏烟色曲霉、黑曲霉、黄曲霉、土曲霉、米曲霉、棒曲霉、杂色曲霉、构巢曲霉、萨氏曲霉、灰绿曲霉等，而以熏烟色曲霉最多见。曲霉属中某些种可产生子囊孢子，有些种则不产生子囊孢子，营无性生殖。前者属于子囊菌纲、弯子囊菌亚纲、散囊菌目、散囊菌科中的一个属；后者属于半知菌类，丛梗孢目，丛梗孢科。许多曲霉对植物有致病性，有些能使鸟类、昆虫及家畜感染，鸟类尤其是鸽最易受染。企鹅尸体解剖中发现40%感染了熏烟色曲霉。因此，皮毛工作者、饲鸽者及打谷的农民，由于吸入含曲霉孢子的灰尘而常引起感染。
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曲霉常可在土壤、植物、空气、实验室、正常人的甲板面、趾间和外耳道中分离出来，其繁殖力很强，在室温及37℃都能生长。一般情况下曲霉并不致病，但在组织损伤或发炎，机体抵抗力因慢性病(如支气管哮喘、慢性支气管炎、支气管扩张、肺结核病、肺癌、肝炎、白血病、淋巴瘤等)或长期应用肾上腺皮质激素、免疫抑制剂而减弱的条件下，即较易感染致病。传播方式除直接进入皮肤、粘膜外，也常由呼吸道进入鼻旁窦、支气管和肺，或侵入血循环后播散至其他组织。由于病原菌易侵入外耳道，故耳曲霉病多见。曲霉病大多为继发性。有些曲霉可引起过敏性疾患如哮喘、过敏性鼻炎等。黄曲霉及寄生曲霉可产生黄曲霉毒素，与恶性肿瘤(特别是肝癌)的发生可能有密切关系。
【临床表现】
本病以中年男性多见，主要有以下几种表现。
(一)呼吸系统曲霉病 见"肺曲霉病"。
(二)消化系统曲霉病 以肝脏受累为多见，可达20%，其次是小肠、胃、食道、舌和胰腺。曾见1例伴发肺炎的心脏病患者，尸检发现曲霉性食道炎蔓延至胃贲门，粘膜上有多处破溃，引起急性肠胃溃疡、急性胃扩张和上消化道出血而死亡。
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(三)心血管系统曲霉病 通过血循环或直接蔓延而累及心内膜、心肌或心包，引起化脓、坏死或肉芽肿病变。曲霉常见侵犯中小动脉，引起血管壁坏死或血栓，但很少侵犯大血管。
(四)泌尿生殖系统曲霉病 以肾为主，可达40%，有时前列腺亦可受累。生殖器曲霉病两性均可发生，但较少见，曾报告由熏烟色曲霉引起的阴道炎，主要症状为白带增多。
(五)中枢神经系统曲霉病 较少见，大脑曲霉病可由眼或邻近组织如耳、鼻、鼻窦等直接蔓延，或通过肺原发灶经血循环而引起，多形成脑脓肿，临床表现如颅内占位性病变。
(六)皮肤粘膜曲霉病 大面积烧伤患者，尤其是深Ⅱ°～Ⅲ°的患者，由于血浆大量渗出，有利于曲霉的生长，较易发生曲霉的继发感染，严重者可引起曲霉性败血症。在刚愈合的新生皮肤上，有时也可有广泛而密集的曲霉生长，灰绿色菌丝可高达1～2mm，有如面包上长霉样。
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原发性皮肤曲霉病可有1至几个、甚至许多结节。
皮肤曲霉病还可继发于原有皮损上，引起溃疡和坏死。如累及指甲板，其表现类似甲癣，指、趾甲变成黄绿色，厚而脆，末端发生碎裂，偶可发生甲沟炎。曲霉败血症患者的皮损常表现为皮下脓肿，真皮内蜂窝织炎或脓疱。
(七)外耳道曲霉病 耳曲霉病是曲霉病中最常见的一种，1953年我国即有耳曲霉病的报告，在耳癣中曲霉引起者约占80%，大都为继发性，原发性者仅占少数。曲霉刺激外耳道皮肤，产生炎性反应和鳞屑，耵聍增多；耵聍成管状或膜状，可阻塞耳道而致听力减退。自觉症状有痒或胀满感。如有继发感染，则有疼痛感。将耵聍除去后，其下皮肤充血潮红，增厚或呈革样硬化，间或糜烂化脓。如病变累及鼓膜，可见鼓膜充血，如鼓膜穿孔，则曲霉侵入中耳引起中耳炎。
(八)鼻窦曲霉病 曲霉可由鼻腔进入鼻窦，因此鼻窦曲霉感染也较常见。多数发生在鼻窦炎的基础上，属腐生性，但以后可发展为寄生性，引起化脓、坏死或肉芽肿，其中多数为非侵蚀性。曲霉在鼻窦内大量生长繁殖，可阻塞窦腔，引起鼻塞，局部酸胀以致头痛等症状，窦腔穿刺可得暗褐色稠腻物质。少数严重感染者，日久可演变为侵蚀性，除上述症状加剧外，病变可侵及眼眶、鼻腔或面颊部，并破坏骨质。X线摄片可发现额窦、上颌窦等被破坏，拟似肿瘤。此时常可有绿色粘性脓液排出，镜检可发现大量曲霉，培养多为烟曲霉、黄曲霉或黑曲霉等。
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(九)眼曲霉病 以角膜损害为最常见，表现为深浸润溃疡或表浅结节。主要由外伤引起，患者常先有植物枝叶擦伤史或异物入眼史。稻谷等弹伤史尤为重要，农民在脱粒时带有曲霉的谷粒可飞至角膜上，或角膜被谷粒擦伤后继发曲霉感染。本院眼科学教研室曾统计322例真菌性角膜溃疡，其中约60%由曲霉属引起，内烟曲霉占半数以上，其次为黄曲霉。角膜可发生深浸润溃疡或表浅结节，溃疡色泽有乳白、灰白及黄白色3种；溃疡表面可有粗糙，隆起或干燥感，溃疡边界较清楚或毛糙，有时边缘隆起或有分界沟或卫星灶。基质浸润可位于浅层或深层，或有脓肿形成。约60%伴有前房积脓。主要症状为局部疼痛、怕光、流泪等角膜刺激症状，一般较轻。检查可见睫状充血，如不及时治疗，可致失明。眼睑炎、泪囊炎或脉络膜炎，甚至眼球脓肿均可发生，表现为眼球突出，亦可造成失明。曲霉也可由鼻腔或鼻旁窦侵袭眼眶，产生肉芽肿，压迫眼球使向外突出，活动受限，以致视力逐渐减退，终至失明。X线摄片可发现颞骨、眶壁或颅骨等被破坏，此时常有绿色粘性脓液排出，含有大量曲霉。病灶可逐渐扩大，并可累及神经、脑膜及脑组织形成肉芽肿，在其中可见分支狭长的菌丝及异物巨细胞。
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(十)曲霉败血症 多继发于肺曲霉病，主要发生于何杰金病的晚期或心脏手术后，常产生多发性脓肿或肉芽肿，通过血行播散而累及全身各组织和器官。
【实验检查】
取耵聍、痰、角膜溃疡处分泌物或脓液等，用5%氢氧化钾溶液作直接涂片检查，可找到分隔菌丝及圆形、暗绿色孢子(直径2～3μm)或菊花样曲霉结构。用乳酸酚棉蓝染色则比较清楚，其分生孢子柄不着色。将血及上述标本接种于葡萄糖蛋白胨琼脂基上，在室温至45℃都能很快生长。典型的曲菌霉落呈绿色至暗绿色，镜下可见较粗分生孢子柄，顶端膨大，在小柄上产生分生孢子，不同曲霉的形态也不同，根据菌落形态及镜检所见可以识别菌种。过敏性肺曲霉病患者常有嗜酸粒细胞增多现象，沉淀素试验90%以上可呈阳性。将本菌给兔、鸽、小鸡等静脉及腹腔注射，在其肺、肝及腹腔内可见典型曲霉。
【病理说明】
本病的病理变化具有诊断意义，其组织反应有数种：①轻度非特异性炎症，伴中性粒细胞和淋巴细胞浸润，如外耳道、支气管感染，组织内找不到曲霉；②肉芽肿改变，由上皮样细胞和巨细胞组成，伴有中性粒细胞和淋巴细胞浸润，常见于鼻旁窦、眼、肺等病变；③坏死性改变，由于曲霉侵入血管，引起血管破坏，血栓形成和组织坏死，外围有中性粒细胞浸润，其外有出血，曲霉见于坏死区；④化脓性改变，小脓肿内有曲霉存在，伴有大量中性粒细胞浸润。②、④两种反应多见于肺曲霉病，脑、心、肝、肾和其他器官也可有同样表现。有时多种病变同时存在。
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曲霉在组织内可被苏木紫伊红染成蓝色，但显现更清楚的是PAS(红色)和嗜银(黑色)染色。可见多种形态：①菌丝分隔，双分支成45°角，直径7～10μm，典型的排列成放射状，类似放线菌颗粒，多见于脓肿或曲霉球内。②表现直而平行排列的菌丝，很少分支，如早期肉芽肿病变；③发现曲霉头，包括分生孢子柄、顶囊和小柄，只见于与空气沟通，氧气供应充足的脓肿或空腔内；④不规则菌丝和"孢子"样结构(可能是分生孢子柄的横切面)，多见于晚期纤维化较多的病变。
【诊断说明】
以找到病原菌为主要诊断根据，但由于曲霉在自然界中广泛存在，是一种条件致病菌，因此不能单靠一次阳性结果就诊断为曲霉病，必须多次培养阳性并结合临床症状(如有条件最好作病理检查，于组织中找到曲霉)，才能作出可靠的诊断。其诊断要点为：
1.反复作真菌直接涂片和培养，直接检查可见分隔菌丝，培养可得烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉、杂色曲霉、小巢形曲霉、花斑曲霉等。
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2.病理组织检查对诊断有决定性意义，可见排列成放射状、分隔的菌丝，7～10μm盲径，向一个方向呈45°角分支，苏木紫-伊红染色呈嗜碱性的曲霉。有时表现为平行的、分支不多的分隔菌丝，或可见孢子头，甚至孢子状(菌丝横切面)。组织改变可为坏死性、化脓性或肉芽肿性。
3.临床表现不能用其他疾病来解释者。
4.存在各种诱发因素。
【治疗说明】
由于曲霉广布于自然界，因此必须加强防护措施以预防感染。在粉尘多的环境应戴口罩。脱粒时稻谷飞入眼内，切勿用力擦眼，应及时用生理盐水冲洗，以免角膜擦伤。对眼和皮肤等外伤应及时处理，手术器械必须严格消毒，以防真菌污染。应尽力减少诱发因素的影响，对肺结核、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张等原发病应予积极治疗。
耳曲霉可用3%硼酸、5%醋酸铝、2%水杨酸酒精溶液将耳垢轻轻洗去，然后以2%龙胆紫涂搽，或滴入1%～3%克霉唑丙二醇溶液或制霉菌素(10万u/ml)溶液(或软膏涂搽)。
眼曲霉性溃疡可用金褐霉素0.1%溶液或1%软膏涂眼，痊愈率分别为76%及79%。此外，0.2%两性霉素B溶液或1%两性霉素B眼膏也可应用，治愈率可达半数以上。
呼吸道曲霉病可用两性霉素B喷雾，每日1次。
此外，肺及其他较深部位曲霉病，尤其是曲霉败血症，应以全身治疗为主，可用两性霉素B静滴、同时口服5-氟胞嘧啶等。后两者单独应用效果不佳。近年来有用氟康唑或伊曲康唑治愈本病的报告。, http://www.100md.com