多器官功能衰竭
http://www.100md.com
大众医药网
【概述】
多系统脏器衰竭(multiple system organ failure，MSOF)是70年代Tilney等人提出的一个新的临床概念和综合征，一般系指人体各脏器功能正常或相对正常情况下，由于严重创伤，感染性休克，或突发意外事故等出现二个或二个以上脏器功能同时或相继发生衰竭或功能不全(multiple system organ dysfunction，MSOD)。MSOD不仅引起极高的致残率和死亡率，而且治疗费用惊人。因此，深入研究MSOD的病理生理，探索更为有效的防治手段，从而改善危重病人的预后和生活质量，已成为当代临床急救医学的一项重要任务，并已引起广泛的重视。
【病因】
MSOD的病因最早主要指严重感染败血症和败血症性休克引起。与MSOD发病有关的因素有：①严重创伤或大手术；②感染，尤其是腹腔内感染引起的败血症；③低血容量休克；④大量输血；⑤临床处理或技术操作失误：如忽视了早期内脏穿孔、未被早期发现的持续出血、吻合口瘘、手术操作污染等；⑥急性药物或毒物中毒等。其中，严重感染是引起MSOD的最常见和最重要的始动因素。MSOD病人70%～90%有败血症，我院肾病科收治164例内科病因ARF，其中64.6%合并MSOD，资料分析表明，与MSOD发生有关的临床因素有严重感染、蛇咬伤、鱼胆中毒、出血性休克、流行性出血热和药物或毒物中毒，而严重感染与MSOD关系最为密切。
, http://www.100md.com
【发病机制】
MSOD发病机理尚未完全明了。细胞的损伤引起器官功能和结构上的改变是导致器官功能衰竭的基础。在上述因素作用下，多系统器官同时或先后出现功能衰竭，提示可能存在共同的发病途径，也可能是器官之间相互影响的结果。目前有下列几种学说：
(一)微循环障碍与微聚物学说 已发现在败血症、创伤和出血引起的休克病人中，可出现血小板减少和弥漫性血管内凝血。广泛的血小板微聚物形成，不仅引起机体重要脏器毛细血管机械性梗阻，还可释放5-羟色胺、组织胺等生物活性物质，导致毛细血管通透性增加，内皮损伤和血管收缩，从而造成组织缺氧；由栓塞组织释放的促凝物质加重了微循环障碍。此外，补体激活而引起的白细胞聚集在微栓塞中也起一定作用，动物实验表明，抗血小板凝集的前列腺环素可逆转内毒素血症所致的血液动力改变和凝血障碍，改善心肺功能。但是，上述理论并不能解释MSOD病人的全部临床过程，而微聚物形成可能是血流缓慢造成的继发性聚集的结果。目前认为内毒素是导致微循环障碍的主要启动因素和瀑布效应因素。
, 百拇医药
(二)免疫复合物学说 随着感染在MSOD发病中的重要性被人们普遍接受和循环免疫复合物在败血症病人外周血液中的发现，Eiseman等提出了免疫复合物致病学说，他们在败血症和MSOD死亡病人及动物模型中，用荧光抗体染色证实了在肝、肾、肺等脏器病理标本中颗粒状IgG、IgM、C3、C5和纤维蛋白原的沉积。但在正常情况下，循环免疫复合物通过单核一吞噬细胞系统得以清除。因此，单核一吞噬细胞功能减退，在免疫复合物发病过程中起重要作用。目前此学说亦认为与内毒素血症有关，在内毒素刺激下形成抗原抗体复合物，激活补体系统造成各脏器细胞损伤。
(三)全身性自身破坏性炎症学说 临床研究表明，感染与MSOD密切相关。但是，也有一部分病人在他们的病程中甚至病解结果中，始终找不到感染的病灶或败血症的证据。因此，Coris等认为，感染可能并不是MSOD的主要发病因素。严重组织损伤、腹腔内感染通过补体系统激活，各种炎症介质释放导致全身性自身破坏性炎症可能是MSOD的主要发病机理。现有资料表明，补体激活过程中产生的C3a、C5a等过敏毒素(Anaphylatoxin)不仅可刺激组织胺、花生四烯酸类物质(白细胞三烯、前列腺素)等强力炎症介质的合成和释放，而且可降低创伤病人对感染的抵抗力，具有免疫抑制作用，提示这些炎症介质在继续感染和器官衰竭中起重要始动作用。Heidman等已证实了过敏毒素与MSOD的高度相关性。但必须指出的是，活的大肠杆菌、内毒素本身是补体系统的有力激活剂，菌血症或内毒素血症可促进过敏毒素的释放；败血症时刺激巨噬细胞分泌一系列细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)及一氧化氮等，这些细胞因子可致败血症全身反应、败血症休克等。败血症的播散效应可使其作用扩大至远处的脏器和系统。近年来，对严重感染MSOD病人免疫功能的研究发现循环调理素纤维连接蛋白缺乏、肝脏枯否细胞功能减退，表明单核-吞噬系统功能下降，使各种血源性毒物(细菌、内毒素、CIC、FDP、微聚物，过敏毒素和其他炎症介质)从循环中清除减少，加速了器官系统的衰竭或功能不全。
, 百拇医药
(四)败血症时一氧化氮作用 美国每年4万名以上患者死于革兰阳性球菌和阴性杆菌以及霉菌感染引起的严重败血症和MSOD。败血症时刺激宿主巨噬细胞分泌一系列细胞因子，包括TNF、IL-1、IL-6和α-干扰素(IFN)等。虽然这些细胞因子旁分泌效应可作用于局部增强宿主防御能力，但它全身播散则导致败血症反应，引起宿主死亡，氧化氮是由人体各种细胞合成，包括内皮细胞、巨噬细胞、脑神经元细胞、肝细胞和内皮细胞生成氧化氮的物质。氧化氮合成在哺乳类细胞内是通过L-精氨酸转化为L-瓜氨酸和氧化氮。氧化氮在体内半衰期很短，仅几秒钟，并迅速代谢为硝酸盐和亚硝酸。硝酸盐迅速弥散进、出细胞，在胞浆内起到传递它的生物功能。血红蛋白并无激活氧化氮的作用。因此局部产生氧化氮全身弥散也很少引起全身毒性。从L-精氨酸转化为-L-瓜氨酸和氧化氮在体内和体外均可为N单甲基-L-精氨酸竞争性抑制，故后者已被有效地用于裂解氧化氮在体内的生物作用。由于内毒素(粘多糖)和炎症性细胞因子可作为刺激物引起氧化氮合成增加。实验业已证明氧化氮可直接引起低血压伴败血症休克，应用败血症休克模型，给N单甲基L-精氨酸可逆转内毒素诱导低血压和肿瘤坏死因子引起低血压。氧化氮可认为是败血症重要介质。复习39例危重创伤和败血症患者，表明凡是败血症血清高硝酸盐和亚硝酸水平者均有低周围血管阻力及血内毒素浓度增加。上述观察提示氧化氮合成抑制剂可能是在治疗细胞因子介导败血症休克中很有希望的药物。虽然败血症休克时氧化氮引起血管扩张导致低血压和休克，但发生缺血性肾衰时肾脏局部血管内皮产生氧化氮的能力下降。氧化氮减少，反过来又增加缩血管物质如血管紧张素的微血管反应，加重肾血流动力学的异常反应。
, 百拇医药
(五)脏器之间的相互影响 一个脏器的功能改变，由于其产生的代谢影响会导致另一些脏器的功能衰竭。如ARF时的氮质血症，水、电解质和酸碱平衡紊乱，可能导致急性肺水肿、心功能不全、胃肠道出血和中枢神经系统功能紊乱等。各种医源性因素如输液过多、使用对脏器有毒性的药物等，也会加重病情。
MSOD的发病机理是十分复杂的，从细胞及亚细胞水平研究发现，线粒体能量代谢的缺陷，氧的摄取的各种底物利用的障碍，ATP生成减少和氧自由基造成肾组织损害是MSOD的代谢基础。细胞能量代谢的障碍与膜离子主动转运功能的紊乱关系密切。Na-K-ATP-ase活性下降，细胞内贮钠失钾；而钙离子内流增加所致线粒体中钙积聚，将引起细胞进一步损伤，最后导致细胞死亡。研究表明，膜系统供能和转运障碍的关键是细胞膜脂质过氧化反应和脂肪分解酶(尤其是磷脂酶A)活性增加。这些改变也是细胞功能不全的始动与维持的根本因素。
【诊断说明】
, 百拇医药 1991年美国医学会采用多脏器功能不全(MOD)或功能不全综合征(MODS)一词。同时，对菌血症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、败血症、低血压、休克等有关术语也作了相应定义。如菌血症指血液中出现活菌；SIRS指各种微生物或非感染性侵袭因素引起机体全身性炎症反应，临床表现为下列二项或二项以上症征：①体温高于38℃或低于36℃；②心率90次/分以上；③呼吸超过20次/分或动脉血二氧化碳分压低于32mmHg；④血白细胞计数超过12，000/mm3或低于4000/mm3或未成熟白细胞大于10%；败血症指血培养阳性或明显内毒素血症伴有上述SIRS二项改变；严重败血症指败血症伴有器官功能障碍，低灌注或低血压，低灌注可出现(但不限于)乳酸性酸中毒，少尿或神志急性改变；败血症低血压指败血症患者收缩压低于90mmHg，或收缩压较原先降低40mmHg，而无其他低血压原因可寻；败血症性休克指败血症患者引起低血压、低灌注状态，经足够容量补充，仍有低血压，出现(但不限于)乳酸性中毒，少尿或神志的急性改变，即使用血管活性药物或增加心肌收缩药物维持正常血压，仍有组织低灌注状态；多脏器功能不全综合征指败血症休克或急性重危患者出现器官功能改变，未予治疗就不能维持内环境稳定。上述讨论对临床采取早期治疗及预防多脏器功能不全有积极意义，并可了解内毒素在MODS中的重要作用。
, 百拇医药
MSOD是指二个或二个以上的器官系统不能自行维持其功能。由于对某些器官系统衰竭或功能不全缺乏客观的评定指标，而一些器官系统衰竭常继发于其它器官功能改变的代谢影响，故MSOD的诊断范畴和标准，目前尚未完全统一。一般包括肺、肾、胃肠道、凝血、心、中枢神经系统功能和代谢衰竭。较为合理而普遍使用的诊断标准为：①肺衰竭：(成人呼吸窘迫综合征)因低氧血症而需机械通气维持五天以上。②肾衰竭：指肾功能急剧减退，血清肌酐在数日内从正常升到177～265μmol/L(2～3mg/dl)以上或原有肾疾患者，较入院时上升一倍。③肝功能衰竭：血清胆红素大于34μmol/L(2mg/dl)伴血清转氨酶增高一倍。④胃肠道衰竭：因上消化道出血、二十四小时内需输血1000ml以上、内窥镜或手术证实有应激性溃疡。⑤凝血功能衰竭：血小板减少，凝血酶原时间延长，低纤维蛋白血症及出现纤维蛋白降解产物。⑥心血管衰竭：无心肌梗塞而出现低血压，心脏指数小于1.5L/min/m2。⑦中枢神经系统衰竭：仅对疼痛刺激有反应或昏迷。⑧代谢改变为低钠血症、高血糖、代谢性酸中毒等。
, 百拇医药 在严重创伤、大手术和休克早期，病人可能有不同程度的少尿、黄疸、呼吸功能不全或凝血异常，但一般均能在3～5天内恢复。MSOD的起病通常与感染有关，平均发病时间为3～7天。肺多是最早累及的器官，依次为肝、胃肠道和肾。大手术后发生MSOD，最早受累的器官和出现时间分别为肺2.3±3.8天，肝5.7±7.6天，胃肠道9.9±9.8天和肾11.6±19.1天。据国外4组报告不同脏器衰竭的发生率平均为肺48%(32%～72%)、肝67%(46%～100%)、肾22.8%(5%～53%)、应激性溃疡33.5%(8%～94%)；死亡率平均为肺65.5%(53%～74%)，肝37%(0%～53%)，肾54.3%(0%～82%)，应激性溃疡32.5%(0%～65%)。其中以肺衰和肾衰病死亡率最高。随着衰竭脏器数目的增加，病死率累积性升高。1～4个脏器衰竭的死亡率分别为25.6%、52.3%、82.4%和100%。在合并3个脏器衰竭病人中，只有不伴肾衰者才能生存。累及4个脏器以上者100%死亡。MSOD平均病程为30天左右。
就急性肾功能衰竭而言，其原发病常同时可导致其他脏器的衰竭，值得指出的是不仅外科病因急肾衰易引起MSOD，而内科病因引起者亦不罕见。此外，诊断不及时，透析方法和时机选择不当，也是引起和加重MSOD的原因之一。我院资料分析表明，MSOD是影响急肾衰预后的主要因素(表19-6及表19-7)。
, 百拇医药
MSOD预后的影响因素有：老年人、原先存在慢性疾患者、营养不良、休克、感染、脏器衰竭数目多及病程长者预后差。原发感染灶手术引流的及时与否也与预后有关。
表19-6 103例内科病因AFR伴
MSOD的病死率
合并脏器衰竭数
例数
死亡率
病死率(%)
0
27
1
3.7
, http://www.100md.com
1
28
4
14.3
2
31
14
45.2
3
15
11
73.3
4
2
, http://www.100md.com
2
100.0
1个以上
76
31
40.8
表19-7 103例内科病因AFR伴各系统脏器衰竭的发生率和病死率
系统脏器衰竭
例数
死亡率
病死率(%)
肺
, 百拇医药 15
14
93.3
心
37
25
67.6
肝
42
22
26.2
胃肠道
45
20
, 百拇医药
44.4
【治疗说明】
目前，对MSOD病人尚缺乏有效的治疗手段，故重点应强调预防。MSOD高危病人需要连续性重点观察和监护，一般均应在加强监护病房(ICU)或在专门抢救小组主持下抢救。
(一)积极治疗原发疾病，避免和消除诱发因素是防治MSOD的关键。对坏死组织的彻底清创，腹腔脓肿的早期引流和腹腔冲洗仍是控制外科感染的主要方法。近年来，不少学者主张对疑有腹腔感染的MSOD高危人群，应早期剖腹探查。对不能解释的单个脏器功能衰竭或MSOD病情恶化者，剖腹探查常可有阳性发现，近半数以上的病人经及时手术引流而得以生存。术前超声波检查或CT扫描可提高探查的阳性率。当然，手术本身有一定的危险性，据报告，手术死亡率可达27%～53%，尤其老年病人的手术探查，应慎重考虑。对于腹腔感染病人，如果不施行手术引流，抗生素治疗不能改善这些病人的预后；而肺部及其它难以引流的深部感染灶，抗生素治疗仍是重要的。一般应选用高效，广谱抗生素，但应注意抗生素对脏器功能的不利影响和继发二重感染。此外，还可能掩盖潜在感染灶的早期征象，故不主张长疗程用药。
, 百拇医药
(二)营养支持 对败血症和MSOD病人的代谢和营养支持研究表明，维持能量的正平衡，可改善病人的预后。而热量的缺乏与MSOD的高发生率和死亡率有关。MSOD患者几乎都伴有高分解代谢，每日分解自体蛋白常高达200g以上，每分解6.25g蛋白质就产生1g尿素氮和3mEq钾，故一旦少尿期延长，摄入热量长期不足，势必导致氮质血症迅速进展和促进高钾血症发生。由于消化道症状，MSOD患者常需全胃肠道外营养(total parenteral nutrition，TPN)治疗。以碳水化合物为主的高热卡营养，可能导致脂肪肝和高碳酸血症，产生呼吸机依赖问题及由于MSOD患者常有胰岛素拮抗，不能充分利用糖，常引起高糖血症，故30%的热卡应以脂类供应。10%由含支链氨基酸的制剂提供可供利用的特异性能源底物，可促进蛋白质的合成，改善肝肾功能。有人认为，TPN溶液中必需氨基酸与非氨基酸比例为3～4∶1，但目前尚无这种可供临床使用的氨基酸制剂。尽管代谢和营养支持在MSOD中的治疗地位已引起了重视，但临床上对患者能量的需要常是根据临床情况作出粗略估计。近年来，Bartlett等设计了一种容量呼吸机-呼吸计系统用于ICU危重病人的床旁测定，根据氧耗、二氧化碳生成量和呼吸商计算，可精确了解病人的能量平衡情况，指导营养治疗。静脉内输注大量营养液与维持体液平衡的矛盾，依赖透析疗法尚难保证足够补液量，只有连续性动、静脉血液滤过才能维持水平衡。TPN的缺点为留置导管感染，糖利用不良引起高渗状态及可能其他不良代谢反应。近年来有推荐有条件者尽量利用胃肠道补充营养。不能进食的MSOD患者，若胃肠道功能无明显障碍，可考虑将部分营养物质经鼻饲补充，原则上少量多次灌注或连续滴注，以不发生腹泻为度。
, http://www.100md.com
(三)维持生命脏器的支持疗法 MSOD基本病因治疗，对衰竭的脏器系统不会产生立即的效果。因此，对不同系统脏器的支持疗法仍是十分重要的。肺衰病人应早期予以机械辅助通气，一般主张选用容量控制型呼吸机；但对早期轻型病人，压力控制型呼吸机仍能适用。呼吸末正压呼吸(PEEP)是目前临床最常用的方法，早期使用可预防肺泡萎缩，提高功能残气量，增加肺泡通气量，减少肺内分流，改善缺氧。PEEP治疗中，应监测吸入氧浓度、血液动力学及血气分析。每次增减PEEP后30分钟，应重复测定动脉血气。当所用PEEP大于1.47kPa(15cmH2O)时，应监测肺动脉压力。预防性PEEP值为0.098～0.490kPa(1～5cmH2O)，常用PEEP值为0.490～1.96kPa(5～20cmH2O)，过高的PEEP可能产生心血管抑制和气压伤。一般以肺内分流量减少至15%以下的PEEP值或维持最大氧运输量的PEEP值为最佳PEEP。近年出现的各种高频通气(HFV)疗法，由于对心血管功能影响较小和不常出现肺气压伤用于治疗急性呼衰，已取得初步效果，但其作用机理有待进一步阐明。
, 百拇医药
(四)肝衰竭防止 目前对肝衰患者尚缺乏有效的支持措施。维持肝组织良好的血液灌流，控制感染和内毒素血症，适宜营养支持以及注意药物的肝毒性对防治肝衰有效。适当补充高渗葡萄糖液和维生素K，对肝衰患者也有益处。近年来，用调理素制剂(cryopercipitate)治疗MSOD，改善肝脏单核-吞噬细胞功能，取得一定的结果。
(五)预防应激性溃疡的发生 对MSOD高危患者，用抗酸剂或联合应用H2受体阻滞剂，维持胃液pH4以上，可预防应激性溃疡的发生。如果胃液pH不能纠正至4以上，常指示有潜伏的感染。因此，对胃液pH的监测是很重要的。
(六)DIC的治疗 DIC与原发病常互为因果。轻型患者只要控制原发病，加强支持疗法即能纠正凝血异常。肝素治疗DIC的效果尚不肯定。对已并发的MSOD的DIC患者，肝素无明显治疗作用，故一般主张早期使用，对血小板明显减少和低纤维蛋白原血症患者，应及时补充凝血因子，多选用新鲜全血或血浆。
, 百拇医药
(七)氧化氮抑制剂和抗肿瘤坏死因子抗体在败血症休克中的试用 在急性内毒素血症实验中发现氧化氮抑制N单甲基-L-精氨酸可降低血清硝酸盐浓度，它具有裂解氧化氮在体内的生物作用。但它增加肝毒性。氧化氮也可保护内毒素血症肝损伤和肠粘膜完整性，故在败血症时，氧化氮兼有引起低血压等毒性作用，又有保护内毒素诱致肝损伤的有益作用，不少作者认为，枯否氏细胞、内皮细胞和肝细胞合成氧化氮可产生血管扩张，从而通过肝窦增加局部血流，但用氧化氮抑制血流反应的代偿作用可引起肝低灌流和肝实质细胞损伤，故对人败血症休克发病机理中氧化氮的真正作用仍有待深入研究。
TNF、IL-1、IL-6及其生物活性分子物质如氧化氮在全身感染中介导毒性起到重要作用，然而在败血症休克时直接针对这些介质的靶效应治疗尚有困难，往往有治疗作用又有毒性作用，目前正试用抗TNF抗体和IL-1受体拮抗剂治疗败血症休克，取得有希望的疗效。
(八)血液净化技术在急肾衰合并MSOD中的应用 多数学者认为，早期预防性和充分透析可降低ARF的死亡率，并能预防其它系统脏器衰竭的发生，在ARF伴MSOD的病例中，有相当一部分是因为认识不足，诊断延误或因掌握透析指征偏严而引起肾外脏器次第累及。早期透析不仅可提高ARF伴MSOD的存活率，而且对MSOD的预防也有一定价值。早期透析对纠正水平衡状态、心肺功能的保护或减轻其损害程度是至关重要的。此外，充分透析为机体细胞提供一个较为稳定的内环境，对保护细胞正常的生理功能起主要作用，这对已有MSOD的患者来说则显得更为重要。ARF伴SMOD时血液净化技术的选择可视病情和各单位条件、经验而定，但对高分解代谢，高钾血症和严重代谢性酸中毒者，应首选血液透析；对合并心功能衰竭者，宜用单纯超滤，序贯透析或血液滤过；对合并肺功能衰竭，心血管功能严重不稳定者，以连续性动-静脉血液滤过(CAVH)为佳；而对严重腔道出血病人，则先选用腹膜透析较为安全。此外，我们体会到：①对肺功能衰竭病人除早期应用辅助通气方法外，对施行腹膜透析治疗者宜用小剂量多次交换，以减少限制性通气障碍；对施行血透者，宜选用高血相容性的透析器材，以减少透析引起的低氧血症。②对心功能衰竭者除常规处理外，透析技术方面应避免使用醋酸盐透析液，以减少透析时心血管并发症的发生，合理调节超滤量，以减少血容量波动；尽早使用CAVH或CVVH等连续性透析方法等。③对肝功能衰竭者在透析或滤过治疗时，宜用重碳酸盐制剂，以减少肝代谢负荷；并酌情减少肝素剂量。④对腔道出血患者，应采用低分子量肝素或枸橼酸抗凝。
, 百拇医药
清除水分7～14L左右，这样防止了体液潴留，并保证全静脉内营养，且对心血管系统稳定性较差者影响甚微。
CAVH适应证：任何原因ARF少尿期需静脉营养疗法；ARF伴多脏器衰竭，如肺弥散功能障碍伴循环衰竭，体液过多，如心脏手术后，新近心肌梗塞，败血症，对强心、利尿无效的泵衰竭，容量负荷的心力衰竭和急性肺水肿；肝功能衰竭伴脑水肿、严重电解质紊乱、酸碱平衡失调，特别是高钠、低钠、代谢性酸中毒。应用滤过器每分钟超滤5～10ml、每日可清除7～14L，保证全静脉营养。CAVH方法简单，操作方便，不需透析装置，护理人员不需特殊专业训练；适于不宜做血液透析或腹膜透析者；滤器生物相容性好，低氧血症罕见，适于MSOD治疗，尤其成人呼吸窘迫综合征者；持续低流率的替代肾小球滤过，可较稳定维持血容量和成分，由于对心血管功能影响少，其它急性并发症也少，适于心血管功能不稳定者；对血压偏低，血流量较少的病例仍可缓慢超滤；采取动脉血标本方便，直接控制动脉血压和中央静脉压；避免快速体液清除和血氮质浓度明显改变，又能有效调节电解质及酸碱平衡；通过超滤液测定尿素、肌酐、钾、钠、氯、糖和蛋白等；CAVH使静脉内高营养法成为可能，并减少常规透析次数。
CAVH并发证：常见的有超滤液过多，血容量不足，引起低血压；穿刺部位感染、出血；肝素量过多引起出血；滤器内凝血和漏血；电解质或酸碱失衡；空气栓塞等。
多脏器衰竭的抢救需要各科室密切配合，要求肾科医师掌握较为全面的内科学基础，才能提高存活率，任何环节疏忽，将会导致抢救失败。, 百拇医药
多系统脏器衰竭(multiple system organ failure，MSOF)是70年代Tilney等人提出的一个新的临床概念和综合征，一般系指人体各脏器功能正常或相对正常情况下，由于严重创伤，感染性休克，或突发意外事故等出现二个或二个以上脏器功能同时或相继发生衰竭或功能不全(multiple system organ dysfunction，MSOD)。MSOD不仅引起极高的致残率和死亡率，而且治疗费用惊人。因此，深入研究MSOD的病理生理，探索更为有效的防治手段，从而改善危重病人的预后和生活质量，已成为当代临床急救医学的一项重要任务，并已引起广泛的重视。
【病因】
MSOD的病因最早主要指严重感染败血症和败血症性休克引起。与MSOD发病有关的因素有：①严重创伤或大手术；②感染，尤其是腹腔内感染引起的败血症；③低血容量休克；④大量输血；⑤临床处理或技术操作失误：如忽视了早期内脏穿孔、未被早期发现的持续出血、吻合口瘘、手术操作污染等；⑥急性药物或毒物中毒等。其中，严重感染是引起MSOD的最常见和最重要的始动因素。MSOD病人70%～90%有败血症，我院肾病科收治164例内科病因ARF，其中64.6%合并MSOD，资料分析表明，与MSOD发生有关的临床因素有严重感染、蛇咬伤、鱼胆中毒、出血性休克、流行性出血热和药物或毒物中毒，而严重感染与MSOD关系最为密切。
, http://www.100md.com
【发病机制】
MSOD发病机理尚未完全明了。细胞的损伤引起器官功能和结构上的改变是导致器官功能衰竭的基础。在上述因素作用下，多系统器官同时或先后出现功能衰竭，提示可能存在共同的发病途径，也可能是器官之间相互影响的结果。目前有下列几种学说：
(一)微循环障碍与微聚物学说 已发现在败血症、创伤和出血引起的休克病人中，可出现血小板减少和弥漫性血管内凝血。广泛的血小板微聚物形成，不仅引起机体重要脏器毛细血管机械性梗阻，还可释放5-羟色胺、组织胺等生物活性物质，导致毛细血管通透性增加，内皮损伤和血管收缩，从而造成组织缺氧；由栓塞组织释放的促凝物质加重了微循环障碍。此外，补体激活而引起的白细胞聚集在微栓塞中也起一定作用，动物实验表明，抗血小板凝集的前列腺环素可逆转内毒素血症所致的血液动力改变和凝血障碍，改善心肺功能。但是，上述理论并不能解释MSOD病人的全部临床过程，而微聚物形成可能是血流缓慢造成的继发性聚集的结果。目前认为内毒素是导致微循环障碍的主要启动因素和瀑布效应因素。
, 百拇医药
(二)免疫复合物学说 随着感染在MSOD发病中的重要性被人们普遍接受和循环免疫复合物在败血症病人外周血液中的发现，Eiseman等提出了免疫复合物致病学说，他们在败血症和MSOD死亡病人及动物模型中，用荧光抗体染色证实了在肝、肾、肺等脏器病理标本中颗粒状IgG、IgM、C3、C5和纤维蛋白原的沉积。但在正常情况下，循环免疫复合物通过单核一吞噬细胞系统得以清除。因此，单核一吞噬细胞功能减退，在免疫复合物发病过程中起重要作用。目前此学说亦认为与内毒素血症有关，在内毒素刺激下形成抗原抗体复合物，激活补体系统造成各脏器细胞损伤。
(三)全身性自身破坏性炎症学说 临床研究表明，感染与MSOD密切相关。但是，也有一部分病人在他们的病程中甚至病解结果中，始终找不到感染的病灶或败血症的证据。因此，Coris等认为，感染可能并不是MSOD的主要发病因素。严重组织损伤、腹腔内感染通过补体系统激活，各种炎症介质释放导致全身性自身破坏性炎症可能是MSOD的主要发病机理。现有资料表明，补体激活过程中产生的C3a、C5a等过敏毒素(Anaphylatoxin)不仅可刺激组织胺、花生四烯酸类物质(白细胞三烯、前列腺素)等强力炎症介质的合成和释放，而且可降低创伤病人对感染的抵抗力，具有免疫抑制作用，提示这些炎症介质在继续感染和器官衰竭中起重要始动作用。Heidman等已证实了过敏毒素与MSOD的高度相关性。但必须指出的是，活的大肠杆菌、内毒素本身是补体系统的有力激活剂，菌血症或内毒素血症可促进过敏毒素的释放；败血症时刺激巨噬细胞分泌一系列细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)及一氧化氮等，这些细胞因子可致败血症全身反应、败血症休克等。败血症的播散效应可使其作用扩大至远处的脏器和系统。近年来，对严重感染MSOD病人免疫功能的研究发现循环调理素纤维连接蛋白缺乏、肝脏枯否细胞功能减退，表明单核-吞噬系统功能下降，使各种血源性毒物(细菌、内毒素、CIC、FDP、微聚物，过敏毒素和其他炎症介质)从循环中清除减少，加速了器官系统的衰竭或功能不全。
, 百拇医药
(四)败血症时一氧化氮作用 美国每年4万名以上患者死于革兰阳性球菌和阴性杆菌以及霉菌感染引起的严重败血症和MSOD。败血症时刺激宿主巨噬细胞分泌一系列细胞因子，包括TNF、IL-1、IL-6和α-干扰素(IFN)等。虽然这些细胞因子旁分泌效应可作用于局部增强宿主防御能力，但它全身播散则导致败血症反应，引起宿主死亡，氧化氮是由人体各种细胞合成，包括内皮细胞、巨噬细胞、脑神经元细胞、肝细胞和内皮细胞生成氧化氮的物质。氧化氮合成在哺乳类细胞内是通过L-精氨酸转化为L-瓜氨酸和氧化氮。氧化氮在体内半衰期很短，仅几秒钟，并迅速代谢为硝酸盐和亚硝酸。硝酸盐迅速弥散进、出细胞，在胞浆内起到传递它的生物功能。血红蛋白并无激活氧化氮的作用。因此局部产生氧化氮全身弥散也很少引起全身毒性。从L-精氨酸转化为-L-瓜氨酸和氧化氮在体内和体外均可为N单甲基-L-精氨酸竞争性抑制，故后者已被有效地用于裂解氧化氮在体内的生物作用。由于内毒素(粘多糖)和炎症性细胞因子可作为刺激物引起氧化氮合成增加。实验业已证明氧化氮可直接引起低血压伴败血症休克，应用败血症休克模型，给N单甲基L-精氨酸可逆转内毒素诱导低血压和肿瘤坏死因子引起低血压。氧化氮可认为是败血症重要介质。复习39例危重创伤和败血症患者，表明凡是败血症血清高硝酸盐和亚硝酸水平者均有低周围血管阻力及血内毒素浓度增加。上述观察提示氧化氮合成抑制剂可能是在治疗细胞因子介导败血症休克中很有希望的药物。虽然败血症休克时氧化氮引起血管扩张导致低血压和休克，但发生缺血性肾衰时肾脏局部血管内皮产生氧化氮的能力下降。氧化氮减少，反过来又增加缩血管物质如血管紧张素的微血管反应，加重肾血流动力学的异常反应。
, 百拇医药
(五)脏器之间的相互影响 一个脏器的功能改变，由于其产生的代谢影响会导致另一些脏器的功能衰竭。如ARF时的氮质血症，水、电解质和酸碱平衡紊乱，可能导致急性肺水肿、心功能不全、胃肠道出血和中枢神经系统功能紊乱等。各种医源性因素如输液过多、使用对脏器有毒性的药物等，也会加重病情。
MSOD的发病机理是十分复杂的，从细胞及亚细胞水平研究发现，线粒体能量代谢的缺陷，氧的摄取的各种底物利用的障碍，ATP生成减少和氧自由基造成肾组织损害是MSOD的代谢基础。细胞能量代谢的障碍与膜离子主动转运功能的紊乱关系密切。Na-K-ATP-ase活性下降，细胞内贮钠失钾；而钙离子内流增加所致线粒体中钙积聚，将引起细胞进一步损伤，最后导致细胞死亡。研究表明，膜系统供能和转运障碍的关键是细胞膜脂质过氧化反应和脂肪分解酶(尤其是磷脂酶A)活性增加。这些改变也是细胞功能不全的始动与维持的根本因素。
【诊断说明】
, 百拇医药 1991年美国医学会采用多脏器功能不全(MOD)或功能不全综合征(MODS)一词。同时，对菌血症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、败血症、低血压、休克等有关术语也作了相应定义。如菌血症指血液中出现活菌；SIRS指各种微生物或非感染性侵袭因素引起机体全身性炎症反应，临床表现为下列二项或二项以上症征：①体温高于38℃或低于36℃；②心率90次/分以上；③呼吸超过20次/分或动脉血二氧化碳分压低于32mmHg；④血白细胞计数超过12，000/mm3或低于4000/mm3或未成熟白细胞大于10%；败血症指血培养阳性或明显内毒素血症伴有上述SIRS二项改变；严重败血症指败血症伴有器官功能障碍，低灌注或低血压，低灌注可出现(但不限于)乳酸性酸中毒，少尿或神志急性改变；败血症低血压指败血症患者收缩压低于90mmHg，或收缩压较原先降低40mmHg，而无其他低血压原因可寻；败血症性休克指败血症患者引起低血压、低灌注状态，经足够容量补充，仍有低血压，出现(但不限于)乳酸性中毒，少尿或神志的急性改变，即使用血管活性药物或增加心肌收缩药物维持正常血压，仍有组织低灌注状态；多脏器功能不全综合征指败血症休克或急性重危患者出现器官功能改变，未予治疗就不能维持内环境稳定。上述讨论对临床采取早期治疗及预防多脏器功能不全有积极意义，并可了解内毒素在MODS中的重要作用。
, 百拇医药
MSOD是指二个或二个以上的器官系统不能自行维持其功能。由于对某些器官系统衰竭或功能不全缺乏客观的评定指标，而一些器官系统衰竭常继发于其它器官功能改变的代谢影响，故MSOD的诊断范畴和标准，目前尚未完全统一。一般包括肺、肾、胃肠道、凝血、心、中枢神经系统功能和代谢衰竭。较为合理而普遍使用的诊断标准为：①肺衰竭：(成人呼吸窘迫综合征)因低氧血症而需机械通气维持五天以上。②肾衰竭：指肾功能急剧减退，血清肌酐在数日内从正常升到177～265μmol/L(2～3mg/dl)以上或原有肾疾患者，较入院时上升一倍。③肝功能衰竭：血清胆红素大于34μmol/L(2mg/dl)伴血清转氨酶增高一倍。④胃肠道衰竭：因上消化道出血、二十四小时内需输血1000ml以上、内窥镜或手术证实有应激性溃疡。⑤凝血功能衰竭：血小板减少，凝血酶原时间延长，低纤维蛋白血症及出现纤维蛋白降解产物。⑥心血管衰竭：无心肌梗塞而出现低血压，心脏指数小于1.5L/min/m2。⑦中枢神经系统衰竭：仅对疼痛刺激有反应或昏迷。⑧代谢改变为低钠血症、高血糖、代谢性酸中毒等。
, 百拇医药 在严重创伤、大手术和休克早期，病人可能有不同程度的少尿、黄疸、呼吸功能不全或凝血异常，但一般均能在3～5天内恢复。MSOD的起病通常与感染有关，平均发病时间为3～7天。肺多是最早累及的器官，依次为肝、胃肠道和肾。大手术后发生MSOD，最早受累的器官和出现时间分别为肺2.3±3.8天，肝5.7±7.6天，胃肠道9.9±9.8天和肾11.6±19.1天。据国外4组报告不同脏器衰竭的发生率平均为肺48%(32%～72%)、肝67%(46%～100%)、肾22.8%(5%～53%)、应激性溃疡33.5%(8%～94%)；死亡率平均为肺65.5%(53%～74%)，肝37%(0%～53%)，肾54.3%(0%～82%)，应激性溃疡32.5%(0%～65%)。其中以肺衰和肾衰病死亡率最高。随着衰竭脏器数目的增加，病死率累积性升高。1～4个脏器衰竭的死亡率分别为25.6%、52.3%、82.4%和100%。在合并3个脏器衰竭病人中，只有不伴肾衰者才能生存。累及4个脏器以上者100%死亡。MSOD平均病程为30天左右。
就急性肾功能衰竭而言，其原发病常同时可导致其他脏器的衰竭，值得指出的是不仅外科病因急肾衰易引起MSOD，而内科病因引起者亦不罕见。此外，诊断不及时，透析方法和时机选择不当，也是引起和加重MSOD的原因之一。我院资料分析表明，MSOD是影响急肾衰预后的主要因素(表19-6及表19-7)。
, 百拇医药
MSOD预后的影响因素有：老年人、原先存在慢性疾患者、营养不良、休克、感染、脏器衰竭数目多及病程长者预后差。原发感染灶手术引流的及时与否也与预后有关。
表19-6 103例内科病因AFR伴
MSOD的病死率
合并脏器衰竭数
例数
死亡率
病死率(%)
0
27
1
3.7
, http://www.100md.com
1
28
4
14.3
2
31
14
45.2
3
15
11
73.3
4
2
, http://www.100md.com
2
100.0
1个以上
76
31
40.8
表19-7 103例内科病因AFR伴各系统脏器衰竭的发生率和病死率
系统脏器衰竭
例数
死亡率
病死率(%)
肺
, 百拇医药 15
14
93.3
心
37
25
67.6
肝
42
22
26.2
胃肠道
45
20
, 百拇医药
44.4
【治疗说明】
目前，对MSOD病人尚缺乏有效的治疗手段，故重点应强调预防。MSOD高危病人需要连续性重点观察和监护，一般均应在加强监护病房(ICU)或在专门抢救小组主持下抢救。
(一)积极治疗原发疾病，避免和消除诱发因素是防治MSOD的关键。对坏死组织的彻底清创，腹腔脓肿的早期引流和腹腔冲洗仍是控制外科感染的主要方法。近年来，不少学者主张对疑有腹腔感染的MSOD高危人群，应早期剖腹探查。对不能解释的单个脏器功能衰竭或MSOD病情恶化者，剖腹探查常可有阳性发现，近半数以上的病人经及时手术引流而得以生存。术前超声波检查或CT扫描可提高探查的阳性率。当然，手术本身有一定的危险性，据报告，手术死亡率可达27%～53%，尤其老年病人的手术探查，应慎重考虑。对于腹腔感染病人，如果不施行手术引流，抗生素治疗不能改善这些病人的预后；而肺部及其它难以引流的深部感染灶，抗生素治疗仍是重要的。一般应选用高效，广谱抗生素，但应注意抗生素对脏器功能的不利影响和继发二重感染。此外，还可能掩盖潜在感染灶的早期征象，故不主张长疗程用药。
, 百拇医药
(二)营养支持 对败血症和MSOD病人的代谢和营养支持研究表明，维持能量的正平衡，可改善病人的预后。而热量的缺乏与MSOD的高发生率和死亡率有关。MSOD患者几乎都伴有高分解代谢，每日分解自体蛋白常高达200g以上，每分解6.25g蛋白质就产生1g尿素氮和3mEq钾，故一旦少尿期延长，摄入热量长期不足，势必导致氮质血症迅速进展和促进高钾血症发生。由于消化道症状，MSOD患者常需全胃肠道外营养(total parenteral nutrition，TPN)治疗。以碳水化合物为主的高热卡营养，可能导致脂肪肝和高碳酸血症，产生呼吸机依赖问题及由于MSOD患者常有胰岛素拮抗，不能充分利用糖，常引起高糖血症，故30%的热卡应以脂类供应。10%由含支链氨基酸的制剂提供可供利用的特异性能源底物，可促进蛋白质的合成，改善肝肾功能。有人认为，TPN溶液中必需氨基酸与非氨基酸比例为3～4∶1，但目前尚无这种可供临床使用的氨基酸制剂。尽管代谢和营养支持在MSOD中的治疗地位已引起了重视，但临床上对患者能量的需要常是根据临床情况作出粗略估计。近年来，Bartlett等设计了一种容量呼吸机-呼吸计系统用于ICU危重病人的床旁测定，根据氧耗、二氧化碳生成量和呼吸商计算，可精确了解病人的能量平衡情况，指导营养治疗。静脉内输注大量营养液与维持体液平衡的矛盾，依赖透析疗法尚难保证足够补液量，只有连续性动、静脉血液滤过才能维持水平衡。TPN的缺点为留置导管感染，糖利用不良引起高渗状态及可能其他不良代谢反应。近年来有推荐有条件者尽量利用胃肠道补充营养。不能进食的MSOD患者，若胃肠道功能无明显障碍，可考虑将部分营养物质经鼻饲补充，原则上少量多次灌注或连续滴注，以不发生腹泻为度。
, http://www.100md.com
(三)维持生命脏器的支持疗法 MSOD基本病因治疗，对衰竭的脏器系统不会产生立即的效果。因此，对不同系统脏器的支持疗法仍是十分重要的。肺衰病人应早期予以机械辅助通气，一般主张选用容量控制型呼吸机；但对早期轻型病人，压力控制型呼吸机仍能适用。呼吸末正压呼吸(PEEP)是目前临床最常用的方法，早期使用可预防肺泡萎缩，提高功能残气量，增加肺泡通气量，减少肺内分流，改善缺氧。PEEP治疗中，应监测吸入氧浓度、血液动力学及血气分析。每次增减PEEP后30分钟，应重复测定动脉血气。当所用PEEP大于1.47kPa(15cmH2O)时，应监测肺动脉压力。预防性PEEP值为0.098～0.490kPa(1～5cmH2O)，常用PEEP值为0.490～1.96kPa(5～20cmH2O)，过高的PEEP可能产生心血管抑制和气压伤。一般以肺内分流量减少至15%以下的PEEP值或维持最大氧运输量的PEEP值为最佳PEEP。近年出现的各种高频通气(HFV)疗法，由于对心血管功能影响较小和不常出现肺气压伤用于治疗急性呼衰，已取得初步效果，但其作用机理有待进一步阐明。
, 百拇医药
(四)肝衰竭防止 目前对肝衰患者尚缺乏有效的支持措施。维持肝组织良好的血液灌流，控制感染和内毒素血症，适宜营养支持以及注意药物的肝毒性对防治肝衰有效。适当补充高渗葡萄糖液和维生素K，对肝衰患者也有益处。近年来，用调理素制剂(cryopercipitate)治疗MSOD，改善肝脏单核-吞噬细胞功能，取得一定的结果。
(五)预防应激性溃疡的发生 对MSOD高危患者，用抗酸剂或联合应用H2受体阻滞剂，维持胃液pH4以上，可预防应激性溃疡的发生。如果胃液pH不能纠正至4以上，常指示有潜伏的感染。因此，对胃液pH的监测是很重要的。
(六)DIC的治疗 DIC与原发病常互为因果。轻型患者只要控制原发病，加强支持疗法即能纠正凝血异常。肝素治疗DIC的效果尚不肯定。对已并发的MSOD的DIC患者，肝素无明显治疗作用，故一般主张早期使用，对血小板明显减少和低纤维蛋白原血症患者，应及时补充凝血因子，多选用新鲜全血或血浆。
, 百拇医药
(七)氧化氮抑制剂和抗肿瘤坏死因子抗体在败血症休克中的试用 在急性内毒素血症实验中发现氧化氮抑制N单甲基-L-精氨酸可降低血清硝酸盐浓度，它具有裂解氧化氮在体内的生物作用。但它增加肝毒性。氧化氮也可保护内毒素血症肝损伤和肠粘膜完整性，故在败血症时，氧化氮兼有引起低血压等毒性作用，又有保护内毒素诱致肝损伤的有益作用，不少作者认为，枯否氏细胞、内皮细胞和肝细胞合成氧化氮可产生血管扩张，从而通过肝窦增加局部血流，但用氧化氮抑制血流反应的代偿作用可引起肝低灌流和肝实质细胞损伤，故对人败血症休克发病机理中氧化氮的真正作用仍有待深入研究。
TNF、IL-1、IL-6及其生物活性分子物质如氧化氮在全身感染中介导毒性起到重要作用，然而在败血症休克时直接针对这些介质的靶效应治疗尚有困难，往往有治疗作用又有毒性作用，目前正试用抗TNF抗体和IL-1受体拮抗剂治疗败血症休克，取得有希望的疗效。
(八)血液净化技术在急肾衰合并MSOD中的应用 多数学者认为，早期预防性和充分透析可降低ARF的死亡率，并能预防其它系统脏器衰竭的发生，在ARF伴MSOD的病例中，有相当一部分是因为认识不足，诊断延误或因掌握透析指征偏严而引起肾外脏器次第累及。早期透析不仅可提高ARF伴MSOD的存活率，而且对MSOD的预防也有一定价值。早期透析对纠正水平衡状态、心肺功能的保护或减轻其损害程度是至关重要的。此外，充分透析为机体细胞提供一个较为稳定的内环境，对保护细胞正常的生理功能起主要作用，这对已有MSOD的患者来说则显得更为重要。ARF伴SMOD时血液净化技术的选择可视病情和各单位条件、经验而定，但对高分解代谢，高钾血症和严重代谢性酸中毒者，应首选血液透析；对合并心功能衰竭者，宜用单纯超滤，序贯透析或血液滤过；对合并肺功能衰竭，心血管功能严重不稳定者，以连续性动-静脉血液滤过(CAVH)为佳；而对严重腔道出血病人，则先选用腹膜透析较为安全。此外，我们体会到：①对肺功能衰竭病人除早期应用辅助通气方法外，对施行腹膜透析治疗者宜用小剂量多次交换，以减少限制性通气障碍；对施行血透者，宜选用高血相容性的透析器材，以减少透析引起的低氧血症。②对心功能衰竭者除常规处理外，透析技术方面应避免使用醋酸盐透析液，以减少透析时心血管并发症的发生，合理调节超滤量，以减少血容量波动；尽早使用CAVH或CVVH等连续性透析方法等。③对肝功能衰竭者在透析或滤过治疗时，宜用重碳酸盐制剂，以减少肝代谢负荷；并酌情减少肝素剂量。④对腔道出血患者，应采用低分子量肝素或枸橼酸抗凝。
, 百拇医药
清除水分7～14L左右，这样防止了体液潴留，并保证全静脉内营养，且对心血管系统稳定性较差者影响甚微。
CAVH适应证：任何原因ARF少尿期需静脉营养疗法；ARF伴多脏器衰竭，如肺弥散功能障碍伴循环衰竭，体液过多，如心脏手术后，新近心肌梗塞，败血症，对强心、利尿无效的泵衰竭，容量负荷的心力衰竭和急性肺水肿；肝功能衰竭伴脑水肿、严重电解质紊乱、酸碱平衡失调，特别是高钠、低钠、代谢性酸中毒。应用滤过器每分钟超滤5～10ml、每日可清除7～14L，保证全静脉营养。CAVH方法简单，操作方便，不需透析装置，护理人员不需特殊专业训练；适于不宜做血液透析或腹膜透析者；滤器生物相容性好，低氧血症罕见，适于MSOD治疗，尤其成人呼吸窘迫综合征者；持续低流率的替代肾小球滤过，可较稳定维持血容量和成分，由于对心血管功能影响少，其它急性并发症也少，适于心血管功能不稳定者；对血压偏低，血流量较少的病例仍可缓慢超滤；采取动脉血标本方便，直接控制动脉血压和中央静脉压；避免快速体液清除和血氮质浓度明显改变，又能有效调节电解质及酸碱平衡；通过超滤液测定尿素、肌酐、钾、钠、氯、糖和蛋白等；CAVH使静脉内高营养法成为可能，并减少常规透析次数。
CAVH并发证：常见的有超滤液过多，血容量不足，引起低血压；穿刺部位感染、出血；肝素量过多引起出血；滤器内凝血和漏血；电解质或酸碱失衡；空气栓塞等。
多脏器衰竭的抢救需要各科室密切配合，要求肾科医师掌握较为全面的内科学基础，才能提高存活率，任何环节疏忽，将会导致抢救失败。, 百拇医药