恶性组织细胞增多症
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【概述】
(恶性组织细胞病)
恶性组织细胞病(malignant histiocytosiv)简称恶网，是组织细胞系的一种恶性增生性疾病。多见于成人和青壮年，但小儿时期也可发生少数病例。其主要的病理特点是肝、脾、淋巴结、骨髓等器官、组织中出现广泛的恶性组织细胞或分化较高的组织细胞灶性浸润，并伴有明显的血细胞被吞噬现象。
临床表现依侵犯器官多少和部位而有明显差异。一般均为急骤起病，发热持续不退或周期发生，同时伴乏力，食欲减退，消瘦、衰竭无力，肝、脾、淋巴结肿大，出现贫血和出血现象。晚期可出现黄疸，病情进展很快，浅表淋巴结在晚期多肿大，最后多死于全身衰竭或感染。多数患者全血减少，血片中偶可找到异常网状细胞。骨髓增生多活跃，涂片中可见到各种类型组织细胞，如多核巨组织细胞、巨噬细胞和吞噬各种血细胞的巨噬细胞。由于本病不一定侵犯每个组织器官，所以骨髓检查即使正常也不能除外恶网，应作多部位骨髓检查或取肿大淋巴结作病理检查。有黄疸的病人，血清直胆与间胆皆增高。血清乳酸脱氢酶多增高。诊断中需与反应性组织细胞增生症，非霍奇金氏淋巴瘤、单核细胞性白血病或LCH鉴别。
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本病发病急，进展快，病程短，多于6个月内死亡。治疗同急性单核细胞白血病，采用联合化疗，控制感染，输血和其他对症治疗。
【临床表现】
任何年龄均可患病，以15～40岁占多数，男女之比约为3∶1，以农民为多见。临床表现可分为急性型和慢性型(病程在1年以上)两种，以急性型为多。起病急骤，病程短促、凶险，发热为首见及常见的症状(97.2%)，多为持续高热，少数为不规则发热，而随病程进展而渐升高。少数也可以乏力、上呼吸道感染或肝、脾、淋巴结肿大起病。总之病情进展迅速，短期内明显消瘦，极度衰弱。
由于骨髓被大量异常组织细胞浸润及组织细胞有吞噬血细胞的作用，加上脾亢及毒素抑制等作用，大多数患者有全血细胞减少。表现为进行性贫血、出血及各种继发性感染。肝、脾、淋巴结因异常组织细胞浸润而逐渐肿大，但不一定同时发生。肝大达85%，质软至中，可达肋下9cm。脾大显著(75%)，质中到硬，一般肋缘下3～5cm触及，可有压痛。淋巴结肿大45.7%，多为黄豆至蚕豆大，以颈及腋下常见，腹股沟次之，少数表现为腹块。黄疸常在后期出现(8.6%)，主要由于肝实质细胞损害及肝门淋巴结肿大，压迫胆管所致。
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除造血器官外，全身非造血器官均可累及。由于病灶散在、不均匀和不规则性，故临床表现多种多样，缺乏特异性。肺部浸润多见，有咳嗽、咯血、胸痛等，重者出现呼吸衰竭。X线胸片示有片状模糊或小结节影。多发性浆膜炎常见，见胸、腹、心包等浆膜腔积液，除脏器及浆膜浸润外，低蛋白血症也是浆膜积液原因之一。心脏间质累及时，心电图示有心肌损害，I-Ⅱ°房室传导阻滞、奔马律、房颤及室性早搏等。肾脏侵犯可见蛋白尿或肾功能损害。骨骼受累，X片可示全身扁骨和长骨骺端多发性穿凿样或囊样骨质破坏。
恶组特殊类型文献屡有报道，主要可归纳如下几种：
1.肠型恶组 好发于结肠或小肠，累及不同肠段，肠壁增厚使肠腔狭窄，也可弥漫浸润，侵及整个肠壁。临床有肠出血、坏死或溃疡表现，穿孔率为88.8%。一旦穿孔，预后极差。
2.皮肤型恶组 皮损为多形性，非向表皮性，多见于四肢，呈向心性分布。特异性皮损表现为浸润性斑块、结节、溃疡、剥脱性红皮病或大疱等，呈进行性发展；个别自行消退或此起彼伏。本型起病缓慢，病程较长，呈慢性经过，高热及肝脾肿大少见。
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3.神经型恶组 多累及9、10、12对颅神经麻痹，引起吞咽困难、眼球麻痹、失明。也可累及脊髓或表现为脑炎型。
4.多浆膜炎型 多在全身浸润，疾病进展期发生。浆膜腔积液2/3为血性，1/3为黄色浆液纤维素性，疗效及预后极差。
【实验检查】
(一)血象 半数以上白细胞<4000/mm3，可低达1000/mm3。少数患者早期白细胞可增多。疾病早期可有中至重度贫血，血小板减少。随着疾病的进展，多数有全血细胞减少。仅少数患者(17.71%)周围血片中可见少量异常组织细胞，因为组织细胞在造血组织中被网状纤维所固定，细胞间相互粘附，不易进入周围血液。采用浓缩涂片，阳性率可望提高。当大量异常组织细胞在周围血中出现，白细胞数可高至几万至10余万，则称白血性恶性组织细胞病。
(二)骨髓检查 多数增生活跃，增生低下病例多已达晚期。多数病例骨髓中能找到多少不一的异常组织细胞：①异形组织细胞，细胞体积大，可达20～40μm，形状畸异，核卵圆或不规则，核膜较厚而清晰，核染色质粗网状，核仁隐显不一，有时较大，胞浆嗜碱性，常见空泡，可有纤细的嗜亚尼林蓝颗粒；②多核巨组织细胞：体积甚大，外形不规则，胞浆浅蓝，无颗粒或仅有少数细颗粒，通常含核3～6个，彼此贴近或呈分叶状，核仁隐显不一，此类细胞较少见，在多数患者的骨髓涂片中不易找到，但在组织切片中易发现；③吞噬型组织细胞：其形态与正常所见巨噬细胞类同，浆内常吞噬大量血细胞，包括幼红细胞、成熟红细胞残片、血小板，偶有少数中幼粒细胞。此外，尚可见淋巴样、单核样、早幼粒样、浆细胞样及异常核丝分裂型组织细胞，其中异形组织细胞和(或)多核巨组织细胞对恶组有诊断意义。吞噬型、淋巴样和单核样组织细胞在其它疾病中都可出现，因此没有特异性诊断价值。由于骨髓受累程度不一致，病灶分布不均匀，因此一次骨髓穿刺阴性者，不能排除诊断，反复多部位穿刺可提高诊断的阳性率。骨髓活检或骨髓液凝块检查也可提高本病诊断阳性率。
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(三)细胞化学染色 恶组细胞的酸性磷酸酶呈弥漫性中度至强阳性。以醋酸α萘酚为基质的特异性酯酶染色，单核细胞和异常组织细胞都为阳性，如改用AS-D萘酚作为基质，单核细胞可被氟化钠所抑制，而恶性组织细胞非特异性酯酶染色仍为阳性。恶组细胞胞浆溶菌酶阳性。粒细胞碱性磷酸酶染色，恶组患者显著减退，与慢性粒细胞白血病相近。苏丹黑B和β-葡萄糖醛酸酯酶也为阴性反应。恶组细胞单克隆抗体表面标记检查为CD68+、Ia+、Leu-M3+、63D3+、提示恶组细胞起源于单核-巨噬细胞系统。
(四)位相显微镜及电镜检查 位相显微镜下，细胞边缘呈花边样，有"头发样"胞浆突起，常有明显的伸缩活动，核色质纤细，线粒体满布于胞浆内，有汇集于核凹陷部倾向，核膜清楚。恶组细胞的电镜特征是具有不规则短索状的糙面内织网，线粒体小，胞质内有各种不同颗粒，分化好的常有吞噬物质。
(五)病理学诊断 淋巴结穿刺、活检加印片，有时需反复多次、多部位检查可提高诊断率。镜下见淋巴结包膜下、髓索及淋巴实质内组织细胞增殖、浸润、形态畸形，有吞噬性，常有少量浆细胞，但包膜多不侵犯。脾、肝、肾或皮肤活检亦见类似的病变。
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(六)染色体检查 恶组病的染色体核型变化常以多倍体为著，有较高比例的亚二倍体和超二倍体；亚二倍体染色体数为45条，且恒定特征改变系D组染色体丢失一条，此与白血病、淋巴瘤不同，有助诊断。此外，可有染色体易位t(8；16)(p11；p13)及标记染色体(M)出现。
【病理说明】
组织细胞起源于骨髓CD34+的干细胞，广泛存在于全身各组织中，恶组病变累及多脏器：肝、脾、骨髓、淋巴结常罹患，非造血组织亦可累及，一般可有二个以上不同的器官和组织受累，最多达16个，80%累及器官在5个以上。不同部分的器官或同一器官不同部位病灶分布高度局限、不均匀及不规则性，常呈多中心性病灶形式。异常组织细胞、多核巨型组织细胞及吞噬型组织细胞等异常增生及浸润是本病基本特点，可散在呈斑片状浸润，或形成粟粒、肉芽肿样或结节状改变，一般不形成明显肿块，很少见纤维化增生。25%患者组织细胞有吞噬红细胞、粒细胞及血小板现象。多形性、异形性及吞噬性是本病病理组织学和细胞学共同特征。恶组细胞多数缺乏粘着性，容易累及窦状隙，常有浆细胞浸润。脾脏几乎均被累及，肝脏及淋巴结大多受累。依此为骨髓病变，多呈灶性分布，也可弥漫性浸润。肺部浸润仅次于造血器官。近半数患者有心肌间质、心包及心内膜浸润。胰腺、小肠、结肠、胃及中枢神经系统相对较少。晚期各组织呈弥漫性浸润；恶组细胞大量进入周围血液，呈白血病象。
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【诊断说明】
对不明原因的长期发热而不能以感染性疾病解释者，特别是同时伴有全血细胞减少或肝脾淋巴结肿大者，应考虑本病的可能性。由于临床表现无特异性，本病诊断应以临床表现为基础，病理学及细胞形态学检查为主要诊断依据。组织细胞异常增生、异形及多核巨组织细胞对诊断有意义。如发现成熟组织细胞增多或少量异常组织细胞，临床表现又不完全一致，则应与反应性组织细胞增多症及噬血组织细胞增生症相鉴别。此外，本病尚需与急性白血病、毛细胞性白血病、粒细胞缺乏症及重型再生障碍性贫血加以区别。
【治疗说明】
本病尚无理想治疗方法，个别患者可适用单一化疗药物，环磷酰胺可作为首选，100～400mg/d口服或静注，总量可达8～12g。缓解后可50～150mg/d维持。然多数患者对单一化疗药物几乎均有抗药，疾病凶险，须采用类似大细胞性非何杰金淋巴瘤联合化疗方案，自1977年Alexander采用联合强力化疗后疗效有所改观。
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化疗方案多采用：①CHOP：环磷酰胺750mg/m2，静注，第1天；阿霉素50mg/m2，静注，第1天，长春新碱2mg，静注，第1天；泼尼松50mg/(m2·d)，口服，第1～5天。②B-CHOP：加用博来霉素20mg/m2，静注，第1天。③B-CHOP-HDMTX，上述方案再加用大剂量氨甲喋呤0.25～20g/m2，静脉滴注，24小时后给4氢叶酸钙10mg/m2q6h×10次解救。Alexander(1984)采用联合化疗交叉方案CHOP/BCHOP及CHOP/B-CHOP±HDMTX治疗22例，15例(68%)取得完全缓解，5例(23%)部分缓解，2例未缓解，中数缓解时间30月(9-105月)，中数生存期2年，5年生存率40%。Vera(1984)首先采用依托泊甙(VP-16-213)+阿糖胞苷治疗一例CHOP±HDMTX无效的恶组患者取得成功，无病生存、完全缓解期32月。剂量V P-16-21360mg/m2、阿糖胞苷200mg/m2静脉滴注，每周一次×6周；以后VP-16-21340mg/m2、阿糖胞苷200mg/m2，每周一次×3周，此后隔周一次持续10月。, 百拇医药
(恶性组织细胞病)
恶性组织细胞病(malignant histiocytosiv)简称恶网，是组织细胞系的一种恶性增生性疾病。多见于成人和青壮年，但小儿时期也可发生少数病例。其主要的病理特点是肝、脾、淋巴结、骨髓等器官、组织中出现广泛的恶性组织细胞或分化较高的组织细胞灶性浸润，并伴有明显的血细胞被吞噬现象。
临床表现依侵犯器官多少和部位而有明显差异。一般均为急骤起病，发热持续不退或周期发生，同时伴乏力，食欲减退，消瘦、衰竭无力，肝、脾、淋巴结肿大，出现贫血和出血现象。晚期可出现黄疸，病情进展很快，浅表淋巴结在晚期多肿大，最后多死于全身衰竭或感染。多数患者全血减少，血片中偶可找到异常网状细胞。骨髓增生多活跃，涂片中可见到各种类型组织细胞，如多核巨组织细胞、巨噬细胞和吞噬各种血细胞的巨噬细胞。由于本病不一定侵犯每个组织器官，所以骨髓检查即使正常也不能除外恶网，应作多部位骨髓检查或取肿大淋巴结作病理检查。有黄疸的病人，血清直胆与间胆皆增高。血清乳酸脱氢酶多增高。诊断中需与反应性组织细胞增生症，非霍奇金氏淋巴瘤、单核细胞性白血病或LCH鉴别。
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本病发病急，进展快，病程短，多于6个月内死亡。治疗同急性单核细胞白血病，采用联合化疗，控制感染，输血和其他对症治疗。
【临床表现】
任何年龄均可患病，以15～40岁占多数，男女之比约为3∶1，以农民为多见。临床表现可分为急性型和慢性型(病程在1年以上)两种，以急性型为多。起病急骤，病程短促、凶险，发热为首见及常见的症状(97.2%)，多为持续高热，少数为不规则发热，而随病程进展而渐升高。少数也可以乏力、上呼吸道感染或肝、脾、淋巴结肿大起病。总之病情进展迅速，短期内明显消瘦，极度衰弱。
由于骨髓被大量异常组织细胞浸润及组织细胞有吞噬血细胞的作用，加上脾亢及毒素抑制等作用，大多数患者有全血细胞减少。表现为进行性贫血、出血及各种继发性感染。肝、脾、淋巴结因异常组织细胞浸润而逐渐肿大，但不一定同时发生。肝大达85%，质软至中，可达肋下9cm。脾大显著(75%)，质中到硬，一般肋缘下3～5cm触及，可有压痛。淋巴结肿大45.7%，多为黄豆至蚕豆大，以颈及腋下常见，腹股沟次之，少数表现为腹块。黄疸常在后期出现(8.6%)，主要由于肝实质细胞损害及肝门淋巴结肿大，压迫胆管所致。
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除造血器官外，全身非造血器官均可累及。由于病灶散在、不均匀和不规则性，故临床表现多种多样，缺乏特异性。肺部浸润多见，有咳嗽、咯血、胸痛等，重者出现呼吸衰竭。X线胸片示有片状模糊或小结节影。多发性浆膜炎常见，见胸、腹、心包等浆膜腔积液，除脏器及浆膜浸润外，低蛋白血症也是浆膜积液原因之一。心脏间质累及时，心电图示有心肌损害，I-Ⅱ°房室传导阻滞、奔马律、房颤及室性早搏等。肾脏侵犯可见蛋白尿或肾功能损害。骨骼受累，X片可示全身扁骨和长骨骺端多发性穿凿样或囊样骨质破坏。
恶组特殊类型文献屡有报道，主要可归纳如下几种：
1.肠型恶组 好发于结肠或小肠，累及不同肠段，肠壁增厚使肠腔狭窄，也可弥漫浸润，侵及整个肠壁。临床有肠出血、坏死或溃疡表现，穿孔率为88.8%。一旦穿孔，预后极差。
2.皮肤型恶组 皮损为多形性，非向表皮性，多见于四肢，呈向心性分布。特异性皮损表现为浸润性斑块、结节、溃疡、剥脱性红皮病或大疱等，呈进行性发展；个别自行消退或此起彼伏。本型起病缓慢，病程较长，呈慢性经过，高热及肝脾肿大少见。
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3.神经型恶组 多累及9、10、12对颅神经麻痹，引起吞咽困难、眼球麻痹、失明。也可累及脊髓或表现为脑炎型。
4.多浆膜炎型 多在全身浸润，疾病进展期发生。浆膜腔积液2/3为血性，1/3为黄色浆液纤维素性，疗效及预后极差。
【实验检查】
(一)血象 半数以上白细胞<4000/mm3，可低达1000/mm3。少数患者早期白细胞可增多。疾病早期可有中至重度贫血，血小板减少。随着疾病的进展，多数有全血细胞减少。仅少数患者(17.71%)周围血片中可见少量异常组织细胞，因为组织细胞在造血组织中被网状纤维所固定，细胞间相互粘附，不易进入周围血液。采用浓缩涂片，阳性率可望提高。当大量异常组织细胞在周围血中出现，白细胞数可高至几万至10余万，则称白血性恶性组织细胞病。
(二)骨髓检查 多数增生活跃，增生低下病例多已达晚期。多数病例骨髓中能找到多少不一的异常组织细胞：①异形组织细胞，细胞体积大，可达20～40μm，形状畸异，核卵圆或不规则，核膜较厚而清晰，核染色质粗网状，核仁隐显不一，有时较大，胞浆嗜碱性，常见空泡，可有纤细的嗜亚尼林蓝颗粒；②多核巨组织细胞：体积甚大，外形不规则，胞浆浅蓝，无颗粒或仅有少数细颗粒，通常含核3～6个，彼此贴近或呈分叶状，核仁隐显不一，此类细胞较少见，在多数患者的骨髓涂片中不易找到，但在组织切片中易发现；③吞噬型组织细胞：其形态与正常所见巨噬细胞类同，浆内常吞噬大量血细胞，包括幼红细胞、成熟红细胞残片、血小板，偶有少数中幼粒细胞。此外，尚可见淋巴样、单核样、早幼粒样、浆细胞样及异常核丝分裂型组织细胞，其中异形组织细胞和(或)多核巨组织细胞对恶组有诊断意义。吞噬型、淋巴样和单核样组织细胞在其它疾病中都可出现，因此没有特异性诊断价值。由于骨髓受累程度不一致，病灶分布不均匀，因此一次骨髓穿刺阴性者，不能排除诊断，反复多部位穿刺可提高诊断的阳性率。骨髓活检或骨髓液凝块检查也可提高本病诊断阳性率。
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(三)细胞化学染色 恶组细胞的酸性磷酸酶呈弥漫性中度至强阳性。以醋酸α萘酚为基质的特异性酯酶染色，单核细胞和异常组织细胞都为阳性，如改用AS-D萘酚作为基质，单核细胞可被氟化钠所抑制，而恶性组织细胞非特异性酯酶染色仍为阳性。恶组细胞胞浆溶菌酶阳性。粒细胞碱性磷酸酶染色，恶组患者显著减退，与慢性粒细胞白血病相近。苏丹黑B和β-葡萄糖醛酸酯酶也为阴性反应。恶组细胞单克隆抗体表面标记检查为CD68+、Ia+、Leu-M3+、63D3+、提示恶组细胞起源于单核-巨噬细胞系统。
(四)位相显微镜及电镜检查 位相显微镜下，细胞边缘呈花边样，有"头发样"胞浆突起，常有明显的伸缩活动，核色质纤细，线粒体满布于胞浆内，有汇集于核凹陷部倾向，核膜清楚。恶组细胞的电镜特征是具有不规则短索状的糙面内织网，线粒体小，胞质内有各种不同颗粒，分化好的常有吞噬物质。
(五)病理学诊断 淋巴结穿刺、活检加印片，有时需反复多次、多部位检查可提高诊断率。镜下见淋巴结包膜下、髓索及淋巴实质内组织细胞增殖、浸润、形态畸形，有吞噬性，常有少量浆细胞，但包膜多不侵犯。脾、肝、肾或皮肤活检亦见类似的病变。
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(六)染色体检查 恶组病的染色体核型变化常以多倍体为著，有较高比例的亚二倍体和超二倍体；亚二倍体染色体数为45条，且恒定特征改变系D组染色体丢失一条，此与白血病、淋巴瘤不同，有助诊断。此外，可有染色体易位t(8；16)(p11；p13)及标记染色体(M)出现。
【病理说明】
组织细胞起源于骨髓CD34+的干细胞，广泛存在于全身各组织中，恶组病变累及多脏器：肝、脾、骨髓、淋巴结常罹患，非造血组织亦可累及，一般可有二个以上不同的器官和组织受累，最多达16个，80%累及器官在5个以上。不同部分的器官或同一器官不同部位病灶分布高度局限、不均匀及不规则性，常呈多中心性病灶形式。异常组织细胞、多核巨型组织细胞及吞噬型组织细胞等异常增生及浸润是本病基本特点，可散在呈斑片状浸润，或形成粟粒、肉芽肿样或结节状改变，一般不形成明显肿块，很少见纤维化增生。25%患者组织细胞有吞噬红细胞、粒细胞及血小板现象。多形性、异形性及吞噬性是本病病理组织学和细胞学共同特征。恶组细胞多数缺乏粘着性，容易累及窦状隙，常有浆细胞浸润。脾脏几乎均被累及，肝脏及淋巴结大多受累。依此为骨髓病变，多呈灶性分布，也可弥漫性浸润。肺部浸润仅次于造血器官。近半数患者有心肌间质、心包及心内膜浸润。胰腺、小肠、结肠、胃及中枢神经系统相对较少。晚期各组织呈弥漫性浸润；恶组细胞大量进入周围血液，呈白血病象。
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【诊断说明】
对不明原因的长期发热而不能以感染性疾病解释者，特别是同时伴有全血细胞减少或肝脾淋巴结肿大者，应考虑本病的可能性。由于临床表现无特异性，本病诊断应以临床表现为基础，病理学及细胞形态学检查为主要诊断依据。组织细胞异常增生、异形及多核巨组织细胞对诊断有意义。如发现成熟组织细胞增多或少量异常组织细胞，临床表现又不完全一致，则应与反应性组织细胞增多症及噬血组织细胞增生症相鉴别。此外，本病尚需与急性白血病、毛细胞性白血病、粒细胞缺乏症及重型再生障碍性贫血加以区别。
【治疗说明】
本病尚无理想治疗方法，个别患者可适用单一化疗药物，环磷酰胺可作为首选，100～400mg/d口服或静注，总量可达8～12g。缓解后可50～150mg/d维持。然多数患者对单一化疗药物几乎均有抗药，疾病凶险，须采用类似大细胞性非何杰金淋巴瘤联合化疗方案，自1977年Alexander采用联合强力化疗后疗效有所改观。
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化疗方案多采用：①CHOP：环磷酰胺750mg/m2，静注，第1天；阿霉素50mg/m2，静注，第1天，长春新碱2mg，静注，第1天；泼尼松50mg/(m2·d)，口服，第1～5天。②B-CHOP：加用博来霉素20mg/m2，静注，第1天。③B-CHOP-HDMTX，上述方案再加用大剂量氨甲喋呤0.25～20g/m2，静脉滴注，24小时后给4氢叶酸钙10mg/m2q6h×10次解救。Alexander(1984)采用联合化疗交叉方案CHOP/BCHOP及CHOP/B-CHOP±HDMTX治疗22例，15例(68%)取得完全缓解，5例(23%)部分缓解，2例未缓解，中数缓解时间30月(9-105月)，中数生存期2年，5年生存率40%。Vera(1984)首先采用依托泊甙(VP-16-213)+阿糖胞苷治疗一例CHOP±HDMTX无效的恶组患者取得成功，无病生存、完全缓解期32月。剂量V P-16-21360mg/m2、阿糖胞苷200mg/m2静脉滴注，每周一次×6周；以后VP-16-21340mg/m2、阿糖胞苷200mg/m2，每周一次×3周，此后隔周一次持续10月。, 百拇医药
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