高脂蛋白血症
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冠心病(CHD)在欧、美经济发达国家中流行了近一个世纪。近年来我国经济发展较快，CHD的发病率和病死率也有逐年增高的趋势。因此，控制CHD的流行为世界各国所关注。
20世纪早期已经开始了对胆固醇与动脉粥样硬化(AS)关系的研究。至今已积累了庞大的血脂与AS、CHD关系的研究资料。已十分明确高脂蛋白血症特别是血清总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)的增高，高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)的降低是CHD发病的主要危险因素，也是CHD患者冠状动脉事件增加的危险因素。高脂血症或高脂蛋白血症的研究始终紧密联系着CHD的研究。90年代开始，国际上大规模的研究着重于降低血清TC水平和达到消斑块和提高CHD患者生存率的研究。
因此，了解高脂蛋白血症和防治高脂蛋白血症目的在于有效控制AS和CHD。
【血浆脂质和脂蛋白的组成】
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(一)血脂的组成 血浆中有许多脂溶性物质，如胆固醇、甘油酯、磷脂、游离脂肪酸、脂溶性维生素以及固醇类激素，总称脂质和类脂质。与冠心病有关系的，主要是胆固醇、甘油三酯、磷脂和游离脂肪酸。
(二)脂蛋白的组成和来源 脂质不溶于水，血清中游离脂肪酸与血清白蛋白结合，甘油三酯、游离胆固醇、胆固醇酯和磷脂则与不同的载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)结合成为(亲水的)脂蛋白。脂蛋白是一组颗粒大小、分子量、密度、蛋白质和脂质含量不均一的大分子复合物。以其分子大小、密度的不同，用超速离心方法一般可将脂蛋白分为四种：高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒(CM)。根据颗粒所带电荷的不同，用醋酸纤维素薄膜电泳，可将其相应地分为α、β、前β移动和原点四条区带。四种脂蛋白的物理性质和化学组成各不相同(表14-21)。
CM来源于食物脂肪，颗粒最大，密度最低，含外源性甘油三酯达95%。颗粒大能使光发生散射，故可使血清外观显混浊，放置4℃冰箱过夜能上浮成奶油样盖。VLDL主要由肝脏合成，含内源性甘油三酯
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表14-21 人血浆脂蛋白的物理和化学特性
脂蛋白
电泳
密 度
Sf值*
分子大小(mm)
化学组成%
蛋白质
胆固醇
甘油三酯
磷脂
乳糜微粒(CM)
原点
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<0.96
>400
80～500
1
4
95
5
极低密度脂蛋白(VLDL)
前-β
0.96～1.006
20～400
25～80
10
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15
60
15
低密度脂蛋白(LDL)
β
1.006～1.063
0～20
20～25
20
50
5
25
高密度脂蛋白(HDL)
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α
1.063～1.21
0
6.5～9.5
45
25
5
25
*Sf值系指在温度26℃的NaCl溶液中密度为1.063超速离心24小时的漂浮系数，单位是10-13cm/sec/dyne/g
60%，血清中VLDL含量增高时，外观显混浊，但不上浮成盖。LDL主要由VLDL代谢演变产生，含内源性胆固醇50%，其含量增高时，血清外观仍清亮。HDL有多种来源，肝脏、小肠壁合成之外，CM、VLDL分子在代谢过程中其表面物质形成新生HDL颗粒。HDL颗粒最小，密度最高，主要含蛋白质(约占45%)，其次为胆固醇和磷脂(各占25%)。
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以上四种脂蛋白亦非均一颗粒，采用适当方法，如超速离心、电泳等技术，还可再将各种脂蛋白细分成很多种亚组分。例如，LDL有7种以上的亚组分，HDL可分为HDL2a、HDL2b、HDL3和HDLc等。HDLc是含有ApoE的HDL，是由于进食高胆固醇引起的。不含ApoE的HDL称典型HDL。这两种HDL的区别在于它们的颗粒大小(HDLc颗粒直径约为11～15nm，典型HDL约为8～11nm)和胆固醇酯含量不同。HDLc胆固醇酯含量比典型HDL多约30%。
健康人血清中含有一定浓度的上述各种脂蛋白，在某些生理和病理情况下，其含量、组成和性质可发生改变。某些疾病时还可以有异常脂蛋白出现。
脂蛋白代谢
脂蛋白代谢是一个复杂的动态过程，在多种因子的参与下相互作用，密切关联完成重要生理功能，保持机体脂质代谢平衡。直接参与脂质代谢的因素，包括细胞膜脂蛋白受体载脂蛋白，脂代谢关键酶，脂质转运蛋白等。
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(一)参与脂蛋白代谢的各因素及其功能
1.载脂蛋白 根据Alaupovic推荐的ABC系统命名法：主要的载脂蛋白有A、B、C、D、E、F......等几十种，A又分AI、AⅡ、AⅢ、AⅣ等亚组，B又分B48和B100，C又分CI、CⅡ、CⅢ亚组。各种脂蛋白所含载脂蛋白种类和含量不同(表14-22)。载脂蛋白的生理功能除维持脂蛋白结构外，还有运输脂质、调节酶活力和被细胞受体识别的功能。目前研究得比较清楚的几种载脂蛋白的功能如下：
表14-22 各种脂蛋白中的载脂蛋白及其相对含量
Apo
CM
VLDL
LDL
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HDL2
2HDL3
AI
7.4
微
-
67
70
55
AⅡ
4.2
微
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-
22
10
25
B
22.5
36.9
98
微
-
-
CI
15
3.3
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微
1～3
CⅡ
15
6.7
微
1～3
10
10
CⅢ
36
39.9
微
1～3
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D
-
-
-
*
10
10
E
微
13.0
微
*
微
微
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总
100
100
100
100
100
100
*：含量未定。
ApoAl 卵磷脂酰基转移酶(LCAT)激活剂，作为细胞游离胆固醇的接受器
ApoAⅡLCAT抑制剂，调节肝性脂酶(HTGL)
ApoB 运输脂质，为ApoB、E受体识别
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Ap oCILCAT激活剂
ApoCⅡ脂蛋白脂酶(LPL)激活剂
ApoCⅢLPL抑制剂，抑制ApoE受体识别ApoE和抑制ApoCⅡ激活LPL
ApoE 被ApoB、E受体和肝脏E受体识别
2.细胞脂蛋白受体
(1)LDL受体或ApoB、E受体：1985年美国Goldstein和Brown博士因发现细胞表面存在LDL受体而获得了诺贝尔奖金。目前对LDL受体的特性和功能有 了比较清楚的认识。这种受体存在于哺乳动物和人体 几乎所有的细胞表面上，对脂蛋白分子中的ApoB和ApoE有特异性识别和高亲和性结合的能力，故目前称它为ApoB、E受体。这种受体是一种酸性糖蛋白(图14-21、22)，分子量约16万，有839个氨基酸残基组成，基因在第19对染色体的短臂上，在细胞粗面内质网中合成，经高尔基体加工成熟后，转移到细胞表面。70%的受体成族聚集在仅占整个细胞表面积约2%的节段上，电子显微镜下观察呈被覆陷凹状存在。整个受体可分五个功能结构域，各具有不同的功能。第一结构域在NH2端，位于细胞外侧，具有识别ApoB100和ApoE的功能。细胞受体数目受细胞内胆固醇含量的反馈调节，最高时可达4万个，但一般为1万个左右。通过受体介导富含ApoB和ApoE的脂蛋白(主要是LDL和HDL)进入细胞内，在细胞内进行代谢，其代谢产物 -游离胆固醇，在细胞内起三种调节代谢的作用。第一，当细胞内胆固醇含量增高时，3-羟甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶活力受到抑制，细胞自身合成胆固醇减少；第二，细胞合成受体的数量受细胞内胆固醇含量的调节；第三，调节脂肪酰胆固醇酰基转移酶(ACAT)的正逆向反应，正向反应催化细胞自身利用油酸合成胆固醇酯贮存，逆向反应催化胆固醇酯水解形成游离胆固醇，供细胞利用。通过以上三种调节机理，保证了细胞有足够的胆固醇利用，而又不会出现过多的堆积，以致造成泡沫细胞的形成。ApoB、E受体基因的突变或受体代谢途径中其他分子水平上的某种缺陷，是造成各种遗传性或家族性高胆固醇血症的原始病因。
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(2)ApoE受体或乳糜微粒残粒受体：ApoE受体是近年来发现仅存在于肝细胞表面膜上的一种特异性受体，能识别含ApoE丰富的脂蛋白，包括CM残粒、VLDL残粒(β-VLDL)和HDL。这种受体数量不似ApoB、E受体那样受细胞内胆固醇含量的调节。ApoE是一种由遗传所决定的具有多态性的蛋白质，有三种主要异构体(E2、E3和E4)，受三种等位基因控制。ApoE2和E2的区别仅在分子结构的第158位氨基酸残基的不同，E2是半胱氨酸，E3是精氨酸，这种氨基酸的替代，导致ApoE与受体结合能力的明显不同，E2与受体的结合能力只有E3的1%左右。ApoE2纯合子加上某种富含TG脂蛋白的代谢异常可形成Ⅲ型高脂蛋白血症。ApoE2不能被ApoE受体识别，大量脂蛋白中间代谢产物β-VLDL不能进一步代谢而堆积在血浆中。ApoB、E受体对ApoE的亲和力大于ApoB，但含有ApoE的CM和VLDL几乎不能与ApoB、E受体结合，可能是因为其中的ApoCⅢ抑制了ApoE与ApoB、E受体的结合之故。
apoE受体尚未能分离和纯化，最近的研究认为apoE受体可能与LDL相关蛋白(LDLreceptor-related protein，LRP)有关。
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(3)β-VLDL受体和乙酰LDL受体：巨噬细胞表面上存在这两种受体。β-VLDL受体介导高脂肪饮食时生成的β-VLDL的代谢。乙酰LDL受体介导化学修饰的LDL清除，如乙酰LDL。乙酰LDL非正常人体的代谢物，而是在某种情况下，如体内脂质过氧化作用产生的丙二醛作用于LDL，化学修饰的LDL还可由体内产生的氧自由基氧化LDL形成。巨噬细胞的这种受体也不受细胞内胆固醇含量的调节，容易演变成泡沫细胞。
(4)清道夫受体：正常人至少有两种机制清除血浆中的LDL，一种是经LDL受体途径，每日约清除30%的LDL，另有15%的LDL是不依赖受体途径的。这种非受体途径清除LDL发生在巨噬细胞和网状内皮系统的组织细胞，被总称为清道夫受体途径。
(5)HDL和乙酰HDL受体：各种细胞(包括成纤维细胞和肝细胞、动脉平滑肌细胞等)质膜上存在着HDL受体。乙酰HDL受体是识别受丙二醛修饰后的HDL的受体。这些受体对体内胆固醇的逆向转运起重要作用。
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3.脂蛋白代谢中主要的酶
(1)脂蛋白脂酶(LPL)：该酶由几乎所有的实质性组织(如肾、骨骼肌、心肌和脂肪组织等)细胞合成和分泌，定位在全身毛细血管内皮细胞表面的LPL受体上。肝素引起这种结合的酶释放入血，故称为肝素后脂酶现象。LPL催化乳糜微粒和VLDL中的甘油三酯水解，使这些大颗粒逐渐转变为分子量较小的残粒，ApoCⅡ是其激活剂，当ApoCⅡ缺乏或缺陷时，该酶活力大为减低。
(2)肝脏甘油三酯脂酶(HL)：该酶存在于肝脏和肾上腺血管床内皮细胞中，由肝素释放入血。目前认为其有两种功能，其一，是继续LPL的工作，进一步催化水解VLDL残粒中的甘油三酯，使其中甘油三酯水解掉80～90%，其二，水解HDL颗粒中磷脂分子上的脂肪酸甘油键，在HDL亚组分子间的相互转换和代谢上起重要作用。
(3)卵磷脂胆固醇酰基移换酶(LCAT)：该酶由肝脏合成并分泌入血，吸附在HDL分子上，与ApoD和胆固醇酯转移蛋白一起组成胆固醇酯转移复合物，存在于循环中。复合物中ApoAI是LCAT的辅因子，或看作游离胆固醇的接受器，胆固醇酯转移蛋白能将酶反应产物胆固醇酯很快地转移到其它脂蛋白，如LDL和VLDL中，最后被具有脂蛋白受体活力的细胞吸收。LCAT最优先的底物是新生HDL，新生HDL主要含有磷脂和少量未酯化的胆固醇，LCAT使新生HDL转变为成熟的HDL，最后被HDL受体吸收。
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4.脂质转运蛋白 脂质转运蛋白(lipidtranferprotein，LTP)或称胆固醇酯转运蛋白(cholesterolester transfor protein，CETP)有促进血浆各种脂蛋白中胆固醇酯(CE)和TG交换和转运的功能。CETP在脂代谢中起重要作用，特别是调节CE的代谢。非肝组织细胞表面的多余胆固醇被一种HDL亚颗粒(含有apoAI和LCAT，不含有apoAⅡ)接受，并酯化生成CE，然后由CETP将富含CE的HDL中的CE转移到VLDL，CM和IDL颗粒中，同时这些颗粒中的TG转移到HDL颗粒。在正常情况下CM残粒和少量VLDL残粒被肝脏E或B、E受体吸收，大多数VLDL颗粒继续代谢转变为LDL，LDL最终被肝脏B、E受体清除，从而完成了胆固醇的逆运转过程即胆固醇从细胞转运到肝脏的过程。CETP与动脉粥样硬化之间的复杂关系尚在研究之中。
(二)各种脂蛋白代谢(图14-23)
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1.乳糜微粒 小肠粘膜吸收部分水解了的食物甘油三酯、磷脂、脂肪酸和胆固醇以后，肠壁细胞将这些脂质再酯化，合成自身的甘油三酯和胆固醇酯，肠壁细胞能合成ApoB-48和ApoA，在高尔基体内脂质和载脂蛋白组装成乳糜微粒分泌入肠淋巴液，原始的乳糜微粒不含有ApoC，由ApoB和ApoA和极性胆固醇、磷脂组成单分子层外壳，包住非极性的脂质核心，在淋巴流中原始CM接受来自HDL的ApoE和ApoC后成熟，由胸导管进入血流。血流中CM经过毛细血管时，与附着在管壁上的LPL接触，ApoCⅡ起催化剂作用，致使CM中的TG和磷脂迅速分解为游离脂肪酸、甘油和溶血卵磷脂，这些脂解产物被组织吸收，进一步氧化代谢成为能量的来源，其中一部分作为建造细胞的材料。在代谢过程中，CM上的ApoC和ApoA又转移到HDL分子中去，脱离下来的外表层物质，主要成分是磷脂和载脂蛋白，用电子显微镜观察，发现他们就是HDL的前身，称为新生HDL。CM在血管内代谢的结果，TG含量减少，胆固醇酯含量相对增高，主要含有载脂蛋白B和E，颗粒比CM缩小，在电泳场中迁移在β位置，但超离心时与VLDL有相同的漂浮率，故称为β-VLDL。当TG水解得更多一些时，颗粒更小，漂浮在VLDL和LDL之间，称为中间密度脂蛋白(IDL)。β-VLDL和IDL主要被肝脏ApoB、E受体和ApoE受体吸收。CM在循环中很快得到清除，半寿期小于1小时。
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2.VLDL和LDL代谢 正常人血浆中80%的VLDL由肝脏合成，20%由小肠合成。肝脏能合成ApoB-100、C和E，脂质原料来源于吸收的CM残粒，碳水化物和糖类物质在肝脏中的转化和脂肪组织动员出来的游离脂肪酸和甘油。VLDL由肝脏和小肠分泌进入血流之后的代谢情况与乳糜微粒相似。先接受HDL中的胆固醇酯和ApoC，激活LPL进行分解代谢，表面物质形成新生HDL颗粒，TG水解释放游离脂肪酸和甘油，供组织利用，颗粒逐渐缩小，ApoC和ApoE又转移到HDL颗粒上去。Apo B-100保留在颗粒中，最后形成了LDL颗粒。与CM代谢形成CM残粒不同的是，VLDL代谢中的残粒，仅一小部分被肝脏受体摄取，其大部分继续分解代谢和失去除Apo B-100之外的几乎所有载脂蛋白而变成LDL颗粒。所以说，LDL系VLDL降解而来，一分子VLDL生成一分子IDL，变成一分子LDL。
3.HDL的代谢 HDL的代谢包含了胆固醇的逆运转过程。血浆中的HDL有几种来源，小肠、肝脏和巨噬细胞可以合成和分泌新生HDL，这是一种含磷脂和少量胆固醇的颗粒呈扁盘状称为新生HDL(前βHDL)颗粒，另外，VLDL和CM在分解代谢过程中产生的一些外表层物质也是新生HDL颗粒超离心称HDL3亚组分。这些途径来源的HDL，都能在LCAT的作用下，吸收外周组织细胞表面的游离胆固醇，将其脂化，转移进入颗粒核心，保持颗粒表层游离胆固醇的浓度梯度，继续吸取细胞胆固醇。随着颗粒胆固醇酯含量的增多，扁盘状的新生HDL，逐渐膨大成为圆球状成熟的HDL，超离心时称HDL2亚组分。HDL2是HL的作用底物，作用结果HDL2又转变为HDL3。另外，HDL2和HDL3还可以通过CETP的作用，供给或获得其它脂蛋白胆固醇酯，最后通过肝脏的脂蛋白受体吸收，转变成胆汁酸排出体外，完成了胆固醇的逆运转和HDL代谢循环。
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【临床表现】
高脂蛋白血症分为原发性(或遗传性)和继发性两大类。原发性高脂蛋白血症原因尚不清楚，按照WHO分型方法(Beaumont et al，1970年改良原先的Fredrickson et al，1967年分型法)可将原发性高脂蛋白血症分为六种表型，继发性高脂蛋白血症也有相似的六种表型。WHO分类法主要根据测定禁食血清TC、TG水平和电泳分析血清主要脂蛋白的相对含量。它不包括病因，也没有列入血清HDL-C含量，而HDL-C对CHD影响较大。另外，这种表型分类法会受饮食和药物治疗的影响而改变。
随着分子生物学技术的发展，已经清楚许多原发性高脂蛋白血症存在基因缺陷的基础。因此，已经提议根据病因系统分类，WHO分类法虽然存在不足之处，但仍旧是目前一致公认通用的方法。以下分述各型高脂蛋白血症的实验室特点，发病机制和临床表现。参见表14-26。表14-26各型高脂蛋白血症的病因和分子病理学基础
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一般名称(血浆中过量存在的脂蛋白
WHO表型
分子缺陷
原发疾病或诱发因素
载脂蛋白或脂蛋白
酶
细胞受体
高乳糜徽粒血症
I
ApoCⅡ缺乏或缺陷
LPL缺乏或缺陷,LPL活力受抑制
-
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未控制的胰岛素依赖型糖尿病
异常球蛋白血症
系统性红斑狼疮
高胆固醇血症
家族性高胆固醇血症(LDL)
Ⅱa
ApoB缺陷？
-
ApoB、E受体缺乏或缺陷
肾病综合征
甲低伴肥胖
家族性混合性高脂血症(LDL + VLDL
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Ⅱa、Ⅱb、Ⅳ
ApoB产生过多
-
同上
多基因性高胆固醇血症(LDL + VLDL
Ⅱa、Ⅱb、Ⅳ
LDL-TG产生过多LDL清除障碍
apoB100基因突变致使LDL与受体结合不良
对食物饱和脂肪酸及胆固醇异常过敏而影响LDL的清除某些药物影响
异常β-脂蛋白血症,阔β-脂蛋白血症(β-VLDL)
, 百拇医药 Ⅲ
ApoE基因突变ApoE2纯合子
HTGL缺乏或缺陷?
肝脏ApoE受体缺乏或缺陷
甲低系统性红斑狼疮
高前β-脂蛋白血症，家族性高甘油三酯(VLDL)
Ⅳ
VLDL合成过多，VLDL清除缺陷VLDL-TG生产过多
LPL活力降低
-
肾功能衰竭、肾病综合征甲低伴肥胖糖尿病严重胰岛素缺乏饮洒总热量过多饮酒过量肝病
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高乳糜微粒血症，伴高前β-脂蛋白血症(CM+VLDL)
Ⅴ
肝脏合成VLDL-TG和LDL增多
LPL活力受抑制
-
未控制的糖尿病异常球蛋白血症系统性红斑狼疮
VLDL清除缺陷ApoCⅢ异常增高apoCⅡ缺陷
LPL缺陷
酒精中毒用雌激素或糖皮质激素
I型I型高脂蛋白血症特点，禁食血清出现乳糜微粒，4℃冰箱过夜血清外观见乳糜盖，下层清或微混，血清TG含量显著增加可高达1758mmol/L，TC正常或轻度增高，TC/TG比率<0.1，电泳有深染的乳糜微粒带。已发现有三种基因的异常，(1)家族性LPL缺陷，LPL缺陷导致血浆中CM和VLDL不能进行分解代谢而滞留于循环之中。常在婴儿和儿童期被发现，受累者反复发作上腹痛，是由于血浆TG浓度过高诱发急性胰腺炎所致。臀、背、膝、肘部皮肤出现发疹性黄瘤，肝、脾肿大，脂性视网膜。I型高脂蛋白血症对冠状动脉疾病(CAD)并无危险性；(2)家族性apoC-Ⅱ缺陷，apoC-Ⅱ是LPL激活剂，apoC-Ⅱ缺陷常诱发I、Ⅴ型高脂蛋白血症，临床表现与LPL缺乏相似，然而确诊稍晚大多至成年期发现；(3)家族性LPL抑制，这种患者肝素后脂解活力降力但脂肪组织LPL活力不受影响，提示受累者血浆中存在一种不能透析的，热稳定LPL抑制剂。
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继发性I型高脂蛋白血症很少见，未控制的严重胰岛素依赖型糖尿病，异常球蛋白血症和系统性红斑狼疮可诱发。
Ⅱa型Ⅱa型高胆固醇血症可由基因不正常或继发性引起。家族性高胆固醇血症(FH)的起因研究得最为详尽，据报道至少有45种不同的LDL受体基因的突变影响其正常功能，为常染色体显性遗传病。LDL受体基因位于第19对染色体不同的突变引起四种类型的LDL代谢紊乱：①细胞无受体合成，属等位基因突变最常见的；②受体合成后从内质网转移到高尔基体受阻；③受体合成后到达细胞膜但不能与正常LDL颗粒结合；④受体到达细胞膜并与LDL分子结合，但不能在细胞外膜陷窝内成簇和内陷。另外编码apoB-100的基因突变，例如apoB-100的第3500氨基酸由谷氨酰胺替代了精氨酸，将造成LDL分子与LDL受体的结合不良。
纯合子FH患者不多见，约100万人中见一例，有严重临床症状，血TC可高达16～31mmol/L(600～1200mg/dl)，出生时即可发现皮肤黄瘤，Ⅱa型皮肤黄瘤大多分布在臀、膝、肘和手部呈扁平或结节状，黄瘤可围绕在眼部皮肤，手、足背腱黄瘤，跟腱黄瘤，早发角膜弓，一般在20岁以前CHD症状已很明显。杂合子患者发病率1/500人，是人类最常见的一种单基因遗传性疾病。血浆TC通常在7.24～12.93mmol/L(280～500mg/dl)，在出生后30～60岁期间可能并无临床症状，约有1/3患者到40岁左右发生腱黄瘤，男性患者中约有65%到60岁出现CHD症状。Ⅱa型高脂蛋白血症可继发于柯兴综合征、甲状腺功能过低、神经性厌食、急性间歇性卟啉症、应用糖皮质激素、肾病综合征、原发性肝细胞癌和糖尿病等。
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Ⅱb型 Ⅱb型高脂蛋白血症多见于家族性联合性高脂蛋白血症(Familial combined hyperlipidaemia)，呈常染色体显性遗传，是否属于一种单基因缺陷家系尚不清楚，不是一种单一的表型，在同一家庭中有Ⅱa、Ⅱb和Ⅳ型，出现频率相同，即使在个人表型也是可变的，说明基因因素可受其它环境因素如食物等的相互作用，表现过度产生VLDL和LDL。受累者有早发CHD危险，在心肌梗塞患者中约占10%，早发角膜弓，皮肤黄瘤也通常出现患者常伴肥胖、高尿酸血症，糖耐量异常。禁食血清常呈混浊不清，血清TC一般在7～14mmol/L(270～550mg/dl)，TG常增高。单凭测定血脂含量不容易下诊断，必需结合家属史，和临床体征或其他特殊检查。继发性原因同Ⅱa型。
Ⅲ型 Ⅲ型高脂蛋白血症相对不常见，发病率约0.01%，为常染色体隐性遗传，对CHD有高危险性。Ⅲ型高脂蛋白血症有中度增高的TC和TG水平，血清TC一般在8～16mmol/L(300～600mg/dl)，TG6～12mmol/L(500～1000mg/dl)，TC/TG比率>1(W/W)。血清外观混浊，4℃过夜血清上层，见少量CM层。Ⅲ型的分子缺陷在于apoE基因缺陷，apoE基因位于第19对染色体，apoE2基因纯合子患者遇有引起高脂血症的其他一些因素如糖尿病，甲状腺功能过低，肥胖或家族性联合高脂蛋白血症时诱发Ⅲ型高脂蛋白血症。Ⅲ型临床症状与Ⅱa、Ⅱb型相似，出现早发角膜弓，皮肤出现发疹性和结节状黄瘤，早发CAD，50%的Ⅲ型患者出现特征性的手掌皮肤皱折处脂肪条，周围血管和脑血管粥样硬化更常见，男性成年期前和女性绝经期前症状不明显。Ⅲ型高脂蛋白血症可继发于单克隆γ-球蛋白病。原发性淀粉样变，系统性红斑狼疮、甲状腺功能过低。
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Ⅳ型 家族性Ⅳ型高脂蛋白血症较少见，呈常染色体显性遗传青春期前不易发现，其基因缺陷尚不清楚，已证明受累家庭成员有VLDL分泌增多，清除缓慢的特点，严重者常有其他情况存在如糖尿病，过量饮酒或高碳水化合物，肥胖或甲状腺功能过低，妇女口服避孕药等。Ⅳ型在我国是最常见的一种高脂蛋白血症，多数患者可能为继发性或原发性。血清TG一般在6～12mmol/L(500～1000mg/dl)，TC正常或中度升高。单纯高TG血症可能不是CAD的独立危险因素。
Ⅴ型 Ⅴ型高脂蛋白血症集Ⅳ型和I型特征，禁食血清呈白色混浊，4℃过夜血清上层见乳糜样盖下层混浊，含有大量VLDL，临床表现类似家族性LPL缺乏。血清TG高达17～58mmol/L(1500～5000mg/dl)TC4～10mmol/L(16～400mg/dl)，V型偶继发于糖尿病、酒精中毒，口服避孕药、糖原贮积症和肾病综合征。
【实验检查】
, 百拇医药 实验研究证明天然LDL并无致动脉粥样硬化作用。然而，当各种原因引起血浆LDL水平增高时，LDL进入内皮下的数量增多，特别是当有损伤动脉内膜的因素存在时(例如，高血压、抽烟、糖尿病、应激等等)，LDL很容易通过内膜损伤处进入动脉壁，近年来的研究发现动脉壁细胞(包括内皮细胞平滑肌细胞，巨噬细胞及纤维母细胞)有氧化LDL的作用，LDL分子发生脂质过氧化作用生成氧化型LDL(OX-LDL)。另外，LDL在血浆中可能受到各种因素的非酶修饰作用或受到某些化学因子的修饰作用产生如丙二醛LDL等修饰了的LDL，这些OX-LDL或化学修饰的LDL分子构型发生了变化，与LDL受体作用失去了亲和性，而容易被巨噬细胞清道夫受体摄取，这一过程并无调节机制，过度负载将导致细胞破坏，变成充满胆固醇和胆固醇酯的泡沫细胞。此外，OX-LDL是一种化学诱变剂，对循环中的单核细胞、巨噬细胞有化学趋向性，能吸引更多的单核细胞进入内皮变成巨噬细胞，并抑制存在于内皮下的巨噬细胞迁移出内皮，OX-LDL有细胞毒作用，能使内皮失去完整性，或影响血管壁的收缩功能，促使内皮细胞和血小板分泌和释放生长因子，刺激平滑肌细胞增生。因此，失去了天然性质的LDL分子，具有致动脉粥样硬化性质。
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在多种疾病时(例如脂代谢失常和糖尿病等)血浆中LDL的化学结构和组分发生变化，出现LDL亚组比例改变，例如出现小而致密含胆固醇酯丰富的LDL颗粒(LDL3亚组)增多，这种LDL组分比颗粒较大，胆固醇酯含量较少的组分(LDL1和LDL2)对LDL受体的亲和性小有更大的致动脉粥样硬化性质。
摄入过量饱和脂肪和胆固醇食物时，细胞LDL受体合成受抑制，LDL受体数目减少，致使血浆中VLDL，IDL清除减慢，β-VLDL含量增高，促进巨噬细胞更多地摄取这些含胆固醇较丰富的颗粒，不受控制而变成泡沫细胞，一部分β-VLDL变成LDL，使血浆LDL水平增高。
高饱和脂肪高胆固醇饮食也可使典型的HDL水平降低影响胆固醇代谢，流行病学研究也已证明血清HDL水平与CHD呈负相关。
近年来受到重视和进行了广泛研究的脂蛋白(a)〔LP(a)〕，被认为是一种具有很强致动脉粥样硬化性质的脂蛋白。LP(a)的分子结构类似LDL，由1分子LDL和≥1分子apo(a)组成，apo(a)通过二硫键与LDL分子中的apoB100连结。apo(a)含有38个像Krigle的考贝，其中37个类似纤溶酶元分子结构中的Kringle4由于两者结构的相近，致使apo(a)与纤溶酶原激活剂(t-PA)有同等的亲和力竞争与纤维蛋白，纤维蛋白原，内皮细胞，血小板和巨噬细胞膜上的结合位点结合，但apo(a)没有t-PA水解蛋白激活纤溶酶原的作用，因此没有促纤维蛋白溶解的作用。据估计LP(a)30mg/dl能使t-PA与细胞受体的结合降低20%。因此，血浆中LP(a)含量增高将导致血管内皮细胞和末梢血细胞(主要是单核细胞)表面的纤溶活性降低，t-PA和链激酶介导的栓溶作用受抑制，增加血栓形成的危险性。事实证明LP(a)大量聚积在有粥样硬化的冠脉血管，沉积在粥样斑块中并与纤维蛋白结合，因而有增加CAD的危险性。LP(a)增加动脉粥样硬化危险性的机制是复杂的，其生理作用尚不清楚。
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血清LP(a)水平个体差异很大，血浓度范围从0到>200mg/dl，存在人种差异，中国人可能比欧洲人低。APO(a)基因型调节血浆LP(a)水平，不受环境因素的影响，高胆固醇饮食不增高LP(a)水平。目前只有应用新霉素，烟酸，考来烯胺或HMGCOA还原酶抑制剂能够降低血浆LP(a)水平。也有报道，LP(a)水平随年龄增长而增加，饮酒者其水平低于不饮酒者。一般以30～40mg/dl血浓度视为冠心病危险性的阈值。流行病学调查表明，LP(a)>30mg/dl冠心病发病率比LP(a)水平<30mg/dl者高3倍LP(a)≥49.7mg/dl增加中风危险性4.6倍。所以可将LP(a)含量作为动脉粥样硬化的单项预报因子或确定是否存在CAD的多项预报因子之一。
在某些高脂蛋白血症，或糖尿病，甲状腺功能不全等引起的脂代谢异常的情况下，循环中CM、VLOL的代谢残粒含量增多，这些残粒胆固醇含量相对高，颗粒小，容易进入血管壁，颗粒含有apoB、apoE也容易被纤维母细胞、内皮细胞和巨噬细胞受体吸收，产生胆固醇酯堆积，因此具有致动脉粥样硬化性质。
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【诊断说明】
(一)血脂和脂蛋白水平危险性界限 血脂或脂蛋白水平经常超过正常界限应考虑为高脂血症或高脂蛋白血症。血脂水平受多种因素的影响，例如性别、年龄、家族史或遗传、生活方式特别是饮食习惯、疾病等，因而不适合确立一个规定的正常值范围。欧、美国家从血脂或脂蛋白水平达到某一种程度时对CHD的发生和发展有危险性考虑，确定了高血脂和高脂蛋白血症的危险性界限，便于临床采取相应的预防和治疗措施。
美国国家胆固醇教育规划于1988年发表的第一个ATP(成人治疗计划，ATPI)，概括地提出了一整套治疗成人高胆固醇血症的临床措施，经过5年的实践对新出现的问题进行了修正和补充，于1993年发布了ATPⅡ。ATPⅡ再次确认血TC增高特别是LDL-C增高可增加CHD危险，反之，降低血TC和LDL-C可减少CHD危险性；HDL-C低下是CHD的危险因素。根据患者的CHD危险状态，给予不同的处理。ATPⅡ的某些具体内容对我们有参考价值。例如，非LDL-C的其他CHD危险因素如表14-23；对血清TC和HDL-C水平进行了初步分级(表1424)。
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目前对于血清TG水平与CHD的因果关系尚未阐明。回顾以往的很多前瞻性研究，常常将血浆TG与HDL-C，LDL-C，TC水平和其它已知的CHD危险因表14-23非LDL-C的其他CHD危险因素放在一起考虑，结果经多变量统计分析，血清TG水平就显得不是一种独立的CHD危险因素。单独降低TG水平来预防CHD的临床试验尚未进行。然而，血清TG与HDL-C含量呈显著负相关，从代谢角度考虑TG在调节HDL代谢中起重要作用，所以，一致认为TG水平过高或HDL-C水平过低，不论血清TC水平如何，通常应该采取非药物或药物治疗。
正向危险因素
年龄(岁)
男：≥45
女：≥55或早发绝经而无雌激素替代治疗
早发CHD的家族史：(父亲和其他男性直系亲属55岁以前，母亲和其他女性直系亲属65岁以前确诊为心肌梗塞或猝死者)
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吸烟
高血压(血压经常≥140/90mmHg，或服用抗高血压药
者)(20/12kPa)
HDL-C水平低(<35mg/dl，即<0.9mmol/L)
糖尿病
负向危险因素
HDL-C水平升高(≥60mg/dl，即1.6mmol/L)
表14-24 总胆固醇和HDL-C水平的初步分级
血总胆固醇水平
初步分级
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<200mg/dl(5.2mmol/L)
理想的血胆固醇水平
200～239mg/dl(5.2～6.2mmol/L)
临界高胆固醇水平
≥240mg/dl(6.2mmol/L)HDL-C水平
高胆固醇水平
<35mg/dl(0.9mmol/L)
低HDL-C水平
ATPⅡ和欧洲标准也认为血清TG>5.65mmol/L(500mg/dl)应视为高TG血症，TG2.28～5.65(250～500mg/dl)为临界水平。LDL-C水平分级如表14-25。
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表14-25 LDL-C水平分级
LDL-C<130mg/dl(3.4mmol/L)
理想水平
LDL-C130～159mg/dl(3.4～4.1mmol/L)
临界高危
LDL-C ≥160mg/dl(4.1mmol/L)
高危水平
我国目前尚未建立统一的高脂血症防治标准，但基本上采用以上标准，制定适合本国和东方世界人群的高脂血症和高脂蛋白血症标准和临床措施已在进行之中。
(二)影响血脂和脂蛋白水平的因素 影响血脂水平的因素很多，包括性别、年龄、遗传、体重、吸烟、饮酒、饮食结构、生活方式、多种疾病、药物、生理、精神状态等等，血脂水平还随季节的转变而变动。
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血脂水平在出生时较低，以后随着年龄的增长而增高，成年后，血清TC、TG、LDLC仍随年龄而增高，且总是男性高于女性，直至50～55岁之后女性增高超过男性，老年期开始血脂水平下降，两性水平接近。血清HDL-C水平在儿童期较高，男、女性差别不大，少年期略下降，成年后上升缓慢并趋平稳，在此期间女性水平高于男性，直至60岁以后两性水平接近。
不同国家和地区血脂水平随年龄变化的曲线类型基本相同，但增高的程度则不相同。欧美国家人群的血清TC、LDL-C水平增长较高，HDL-C水平较低，但欧、美国家婴儿与中国和日本婴儿脐带血血脂水平十分接近，这说明血脂水平与人种关系并不大，而与出生后的饮食结构，生活习惯不同关系较大。曾有流行病学的资料证明日本在美国檀香山的移民因长年来适应了当地居民的饮食结构和生活习惯，因而他们的血脂平均水平与当地居民相仿。
食物胆固醇和饱和脂肪摄入过多会使LDL受体数目减少，血TC和LDL-C增高，过多热量的摄入会引起超体重，常常伴有高TG血症和低HDL-C血症。许多患者单独减轻体重可使血清TG水平正常化，结合有规律的身体锻炼可使HDL-C水平提高10-20%。
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吸烟可降低HDL-C水平，而且是一种CHD的强危险因子，戒烟可提高HDL-C并降低CHD危险性。
血脂水平因进食和代谢的特点出现昼夜变化，一般以禁食12小时以上晨间取静脉血为标准。因此，高脂血症的诊断必需考虑以上各种可能的影响因素，在间隔一定时期内多次测定才能反映个体的真正血脂基础水平。
【治疗说明】
(一)治疗高脂蛋白血症的必要性 已有众多的资料证明了高胆固醇血症与CHD危险性的关系，而且所得结果颇为一致，有代表性的结果如图14-24所示。该资料来自MRFI试验(Multiple Risk Factor Inter-vention Trial)。MRFI试验开始于1973年11月，参加者为35～57岁的美国男性，共361662例，随访6年，干预项目包括血清TC、血压和抽烟习惯。图14-24表明经过年龄效正后的血清TC水平与CHD死亡率呈正相关性的曲线形态，说明6年中CHD致死的危险性随着血清TC浓度的增高而逐步升高，若用危险度表示，设TC200mg/dl危险度为1.0，则TC150mg/dl时为0.7，250mg/dl时危险度加倍，300mg/dl时再加倍上升。与此同时，也有众多的资料证明降低血清TC和LDL水平可以减少CHD危险性。后者具有说服力的试验是多项规模较大的临床CHDI级和Ⅱ级预防试验。在这些试验中采用控制饮食或加用药物治疗达到预防或消退动脉粥样硬化目的，所得结果是肯定和相当一致的。有代表性的临床试验如(1)洛杉矶退伍军人研究：试验开始于1959年，参加者来自洛杉矶退伍军人管理医院，年龄≥65岁的男性共846名，作随机、双盲试验。对照组给予典型北美饮食，试验组食物中胆固醇量减少一半，动物性脂肪的2/3代之以多不饱和程度较高的植物油，持续8年之后，试验组血清TC降低13%，急性动脉粥样硬化事件包括CHD死亡比对照组降低31%，特别对年龄较轻和原有高胆固醇血症者最为有利；(2)1973年美国开展的LRC-CPPT试验(Lipid Research clinics Coronary Primary PreventionTrial，LRC-CPPT)，采用随机、双盲对照方法观察了3806例男性原发性高胆固醇血症患者，年龄35～39岁，血清TC≥265mg/dl，LDL-C≥190mg/dl，给予低胆固醇饮食和其中有一半患者给予考来烯胺治疗，随访7～10年(平均7.4年)，治疗达到第一个终点时血清TC每降低1%，CHD危险性约降低2%，治疗期间血清TC和LDL-C分别比对照组降低8.5%和12.6%，致死和非致死性心肌梗塞降低19%，明确的CHD患者死亡率降低了24%。此外，Law等回顾了10个最大的研究包括MRFIT和Ho1ml回顾了19个随机临床试验用食物或加药物进行干预，得到类似结论，证明冠状动脉危险性的降低与血清TC的降低成比例，血清TC每降低1%，CHD危险性的降低2%。但这些试验的不足之处在于没有包括许多女性在内，另外没有看出总死亡率的降低。
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最近报道的北欧辛伐他丁生存研究(ScandinavianSinlvastatin Svrvival Study ，SSSS，4S试验)是最具有影响力的研究。4S试验对4，444位罹患冠心病或心绞痛的病人合并轻、中度血胆固醇升高(5.5～8.0mmol/L，212～309mg/dl)，年龄35～70岁，包括男、女性，随机分为安慰剂组2，223例，辛伐他丁组2，221例进行长期辛伐他丁20～40mg/d治疗，直到两组死亡数达到440例为至。试验进行了五年多，得到最终结果：治疗组血清TC降低30%，LDL-C降低38%，HDL-C升高8%，总死亡危险降低30%，CHD死亡危险降低42%，无发作存活升高26%。这是第一个应用降胆固醇药物作长期治疗，可以确切地显示提高生存率的临床试验。
近年来，国际上已完成了多项规模较大的CHD二级预防或AS消退试验。采用以饮食控制为基础加降血脂药物治疗，结合冠状动脉造影定量(quantitativecoronary anziography，QCA)技术评估结果，证明降低血清TC、LDL-C或升高HDL-C可以有效控制AS的进展和稳定脂斑，改善动脉壁功能，结果减少了严重冠状动脉事件的发生，确立了AS的发生、发展及消退AS的新概念。
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(二)高脂蛋白血症的饮食治疗 研究证明饮食结构不适当在高脂蛋白血症的发病中起很重要作用，因此，对各种类型的高脂蛋白血症，首要的办法是调整饮食结构，控制饮食。考虑许多药物存在潜在的副反应和治疗费用问题以及治疗的收益即利弊关系，ATPⅡ提议CHDI级预防应以调整饮食，锻炼身体为主要形式，对年轻的成年男性和绝经前妇女不主张多用药物治疗，根据CHD的危险状态决定给予不同患者不同的处理。具体措施原则见表1427。
饮食治疗的总目标是降低已升高的血脂水平，维持营养上的合理需求，以维持体重在标准水平为准。饮食治疗的主要内容是逐步减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入，并通过减少过多的总热卡和增加需氧的体力活动(或体育锻炼)减轻体重。因此推荐日常的饮食中脂肪成分不超过总热量的30%(甚至20%)，饱和脂肪摄入量必须低于总热量的10%(甚至6%～8%)，多不饱和脂肪酸为总热量的10%，但不超过10%，胆固醇摄入量限制在每天250～300mg(一些病人每天只进150～200mg)，增加食物纤维素成分(每天达到35～60g)，食物蛋白质、维生素和无机物应在要求范围内。对特种类
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表14-27 根根LDLC水平决定治疗措施
病人分类
LDLC原有水平
LDL-C治疗目标
饮食治疗
无CHD，危险因素数<2个
≥160mg/d1(4.1mmol/l)
<160mg/dl(4.1mmol/L)
无CHD，危险因素数≥2个
≥130mg/dl(3.4mmol/L)
<130mg/dl(3.4mmol/L)
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有CHD
≥100mg/dl(2.6mmol/L)
≤100mg/dl(2.6mmol/L)
药物治疗
无CHD，危险因素<2个
≥190mg/dl(4.9mmol/L)
<160mg/dl(4.1mmol/L)
无CHD，危险因素≥2个
≥160mg/d1(4.1mmol/L)
<130mg/dl(3.4mmol/L)
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有CHD
≥130mg/d1(3.4mmol/L)
≤100mg/dl(2.6mmo1/L)
型的高脂蛋白血症饮食治疗原则如下：
I型：强调低脂饮食。由于脂蛋白脂肪酶的缺陷，食物中长链脂肪酸(饱和的或不饱和的)吸收后不能被代谢，而聚集于血浆中，故食物脂肪应限制在每日25～35g左右，另一方面由于短、中链脂肪酸可直接经门静脉吸收入肝，不需经过乳糜微粒的中间转运阶段，这种食物如牛奶、奶油等，对患者有一定效果。对I型目前没有根本办法，坚持饮食治疗可避免急腹症，一般应没有太大危害。
Ⅱ型应限制食物中的胆固醇(每日<300mg，)虽然食物中的胆固醇增加时通过负反馈作用可使肝脏内胆固醇合成受到抑制，但这种调节是不完全的，所以食物胆固醇对血清胆固醇水平仍有影响，饱和脂肪可升高血胆固醇，所以应少食动物性脂肪、全脂奶、奶油、黄油、奶酪、动物内脏、饱和植物油如棕榈油和椰子油等。少食蛋黄、动物内脏和动物脂肪。动物性食物中特别提倡食鱼和某些贝类，鱼油中ω-3肪肪酸含量很高，它们具有抑制VLDL-TG合成的独特功能，摄入量足够时还能降低升高的甘油三酯含量，格林兰爱斯基摩人以鱼猎为主，他们不患冠心病，很少糖尿病，即是有力的证据。Ⅱb型患者同时有胆固醇和甘油三酯的升高，所以应该低糖、低脂饮食。哺乳动物容易使过量的糖类转化为脂肪，尤其是单糖，如葡萄糖、果糖和蔗糖，其中特别是蔗糖比等量的碳水化合物更易使甘油三酯增高，另外要限制短、中链脂肪酸的摄入，因为它们的代谢中间产物是肝脏合成胆固醇和甘油三酯的原料。限制酒精的摄入，因为酒精能刺激脂肪组织的脂解作用，降低脂蛋白脂酶活力。具体的方案是限制糖类食物的摄取每日在125g左右，食用复杂碳水化合物如谷类、豆类、蔬菜、水果，少食乳制品，增加鱼类等蛋白食品以保证足够的热量。Ⅲ、Ⅳ型原则相似，首先应限制总热量，肥胖者必须降低体重，因为肥胖者，大量脂肪细胞摄取葡萄糖，需要增加胰岛素，后者刺激肝脏合成和分泌甘油三酯，特别在进食时，因而造成内源性高甘油三酯血症，患者对碳水化合物敏感，故应减少食物中碳水化合物的比例，限制甜食，避免饮酒，对胆固醇的摄入只需一般限制。Ⅴ型，原则上基本同上，首先要限制总热量、降低过高的体重，限制食物中脂肪和碳水化合物含量，增高蛋白质，强调降低食物中的蔗糖。
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(三)药物治疗 当进行饮食治疗后，各项血液脂质和脂蛋白浓度仍处于中度危险或高度危险以上者，需要进行药物治疗。现有的降脂药物种类、药效、作用机理及选用原则如表1428。
1.纤维酸(fibric acid)或安妥明衍生物 安妥明是使用较早的降血脂药，对血清高浓度的TG和VLDL有明显的降低作用。但从长期治疗试验和冠心病一级预防试验结果看出，安妥明并无预防冠心病和降低心肌梗塞死亡率的作用，且副反应较大，故目前已从临床治疗中淘汰，代之以一系列的安妥明衍生物，例如gemfibrozil(诺衡、吉非罗齐)，fenofibrate(非诺贝特)和bezafibrate(必降脂)等，这些药物有比安妥明更为有效的降脂作用和更小的副反应，已为临床广泛使用。
(1)非诺贝特(fenofibrate)，化学名称2-〔4(4氯苯甲酰基)苯氧基〕-2甲基丙酸异丙酯。是70年代以来广泛应用和有效的降脂药之一。其降血脂特点是降低血清TG有强效，降TC效力虽不如前者，但强于安妥明，且对部分高TC血症患者作用很明显。服药后平均降低血清TG40%～56%，TC降低22%～23%，降低Ⅱa型患者LDL-C38%，Ⅱb、Ⅳ型患者的VLDL-C65%，平均升高HDL-C15%。非诺贝特作用是多方面的，一般认为由于抑制VLDL合成和促进VLDL的降解，增加LDL分解代谢。副反应常见的有中上腹不适，少数病例出现暂时性的肝功SGPT轻、中度增高和尿素氮增高，停药后即能恢复。未见严重副反应。停药后血脂有回升现象。常用量每日300mg，分3次饭后服。
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(2)吉非罗齐(gemfibrozil，lopid，诺衡)，化学名称5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酸。吉非罗齐在分子结构上与安妥明类似，但在药效和治疗专一性上有差异。对各型高脂血症有效，一般能降低血清VLDL和LDL分别为30%～50%和10%～20%，升高HDL-C15%～25%，亦能升高ApoAI和ApoAⅡ水平。
表14-28 各类降脂药物的使用和作用机理、副反应
药物和剂量
烟酸类1～3g，3次/日阿西莫
非诺贝特0.1g，2～3次/日
吉非罗齐(诺衡)0.3g，2～3 次/日
苯扎贝特0.2g，2～3次/日
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树脂类考来烯胺16～32g/日考来替泊20～40g/日
HMGCoA 还原酶抑制剂洛伐他汀10～40mg,每晚一次普伐他汀10～40mg,每晚一次辛伐他汀5～40mg,每晚一次
普罗布考500mg,2次/日
潘特生200mg,3次/日
作用:
CM
+/-
+/-
+/-
+/-
-
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-
-
-
VLDL
↓↓↓
↓↓↓
↓↓↓
↓↓↓
+/-
-
-
↓
IDL
↓
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↓
↓
↓
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LDL
↓↓
↓
↓
↓↓↓
↓↓↓
↓↓↓
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↓
↓
HDL
+/-
↑
↑↑
↑↑
+/-
↓
↑
CHD危险
↓
↓
↓
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↓
↓高LDL和
适应证
高LDL高VLDL低HDL
高VLDL,LDL低HDL
高LDL
高LDL
纯合子型家族性高胆固醇血症
高VLDL和LDL
主要作用机理
抗脂解作用,抑制VLDL合成,降低HDL清除
提高LPL活力,促进VLDL分解,提高HDL合成
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在肠道与胆酸结合,阻断胆酸的肝肠循环,增高Apo B、E受体活力,促进LDL清除
竞争性抑制胆固醇生物合成的早期,增高Apo B、E受体活力,促进LDL的清除
增加LDL分解和胆汁酸排泄,降低胆固醇合成,促进胆固醇逆运转抗LDL分子氧化
加速脂肪酸的β氧化,增加动脉壁内脂肪代谢酶活力,预防胆固醇沉积
主要副反应
脸红等皮肤反应,胃肠道不适,痛风,高血糖
影响肝、肾功能，增加胆石症、胃肠道不适、肌炎
大便秘结、腹胀、恶心
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肝脏转氨酶升高,肌病,血清CPK增高
延长QT时间,降低HDL,稀便
无明显副反应
1988年赫尔辛基心脏研究完成了为期5年的吉非罗齐对冠心病一级预防试验，结果与对照组比较，用药组血清TC、LDL-C、非HDL-C及TG含量分别降低8、8、12及35%，HDL-C增加10%，冠心病发病率降低了34.0%，冠心病死亡率降低了26%，说明该药确有调整机体脂代谢和预防冠心病的作用。其降脂机理主要是降低VLDL的合成，增加脂蛋白脂酶活力，促进VLDL的分解代谢而降低甘油三酯，它促进Apo AI和ApoAⅡ的合成使HDL含量增加。对肝脏的甘油三酯脂酶有抑制作用。该药起效快，作用强，服药4周后即见效且稳定，但停药后有回升现象。副反应有引起胃肠道不适，肝功能SGPT升高，少数人出现皮疹等，停药后症状即能消失。常用量900mg，分3次服。
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(3)必苯扎贝特脂(bezafibrate)，化学名称2〔4-〔2-(4-氯苯甲酰胺基)-乙基〕苯氧基〕-2-甲基-丙酸。苯扎贝特的药理作用主要是降低血清VLDL和增高HDL浓度。每日600mg，分3次服用。2个月后平均降低TG46%，VLDL-TG43%，LDL-TG27%，TC13%(主要是降低VLDL-C)。该药降低VLDL的作用与血脂类型无关，而对TC和LDLC的效应则取决于最初高脂血症的类型。如Ⅱa型TC可降低18%～23%，TG降低20%～35%，而对Ⅱb型的TG下降幅度高达36%～64%，TC下降18%，Ⅲ型患者VLDL-TG可降低58%，Ⅳ型TG降低68%而TC仅轻度降低，Ⅴ型TG降低80%，TC降低50%。HDL-C的升高平均为30%，特别是HDL低水平者，HDLC可增加达70%。用药后LDL-C/HDL-C降低24%，有益于抗动脉粥样硬化。本药作用机理在于显著增强脂蛋白酯酶和肝脏甘油三酯脂酶活力，促进富含甘油三酯的脂蛋白迅速水解。用药后周围组织细胞内LDL分解代谢加强，LDL经受体途径的代谢增加65%，由于代谢过程中脂质和脂蛋白的再平衡，结果HDL含量增高。
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苯扎贝特有抑制血小板凝集和使纤溶活性正常化及降低血粘度的作用，改善糖尿病高脂血症的糖耐量。故特别适用于糖尿病合并高脂血症，以及其它各型高脂蛋白血症。本药耐受性良好，副反应主要为胃肠道不适、SGPT增高，偶见过敏，停药后即恢复正常。
2.HMG-CoA还原酶抑制剂HMG-CoA还原酶抑制剂是70年代以来发展起来的一系列降胆固醇新药。目前，广泛临床使用的有洛伐他丁(美降脂，Lovas-tatin)，辛伐他丁(舒降之，Simvastatin)和普伐他丁(普拉固，Pravastatin)较新的品种有Fluvastatin和Atorvastatin等。这类被称为Statin类药物有共同的降胆固醇作用机制，由于这类化合物的分子结构中的部分侧链β、δ-二羟基戊酸与HMG-COA还原酶(胆固醇合成过程中限速酶)的天然底物HMG-COA结构十分相似，这部分结构能与酶活性部位结合，成为酶的竞争性抑制剂，从而抑制了体内胆固醇的生物合成。细胞内胆固醇含量的减少又可刺激细胞表面LDL受体合成的增加，从而促进LDL、VLDL和VLDL残粒通过受体途径代谢，降低血清LDL含量。纯合子家族性高胆固醇血症患者因LDL受体基因缺陷，不能合成有功能的LDL受体，故药物对这种病人无效。
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Statin类药物口服后有类似的体内过程。吸收都很迅速，对肝脏有高度选择性，首关效应在肝脏发挥，只有约5%的活性化合物达到体循环。因为人体胆固醇主要在肝脏合成，所以药物降胆固醇作用十分显著，对其他脏器的不良反应较少。
(1)洛伐他汀：本化合物是从一种霉菌中分离得到的。以无活性的内酯形式存在，口服吸收后很快水解成有活性的开环羟酸形式，所以洛伐他丁是亲脂性化合物对肝脏有高度选择性。临床研究资料表明，该药能有效降低杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症患者的血清胆固醇含量，疗效与剂量有关，20mg每日2次可降低LDL-C约25%～30%，40mg每日2次则可降低35%～40%。但对纯合子患者的血清胆固醇仅能降低7%～12%，另外对Ⅲ型患者的β-VLDL有降低作用。降低Ⅱ型糖尿病患者和肾病综合征患者的VLDL和LDLC含量。服药4～6周即达最高疗效，以后维持稳定。如与胆汁酸螯合剂联合应用，可使LDL-C降低达50%～60%。因为两药联用既抑制了LDL的合成又增加了LDL的清除，疗效增加，用药剂量可比单用时减少。
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常用量一般从20mg，每晚一次开始，视疗效情况可作增减。
洛伐他丁一般耐受良好，最常见的不良反应为胃肠道不适，肌痛、肌无力头痛和皮疹，发生率约在1%左右。很少出现失眠，睡眠障碍。实验室指标异常主要有肝脏转氨酶(ALT，AST)和磷酸肌酸激酶(CPK)轻、中度升高，绝大多数不伴有相应临床症状，可以自行恢复或者药物减量和暂停用药得到恢复，转氨酶超过正常值3倍，CPK超过正常值10倍者较少见。Statin类药物应避免与免疫抑制剂(如环孢霉素)，吉非贝齐等纤维酸类药物，烟酸类药物和红霉素同用。因为与以上药合用将增加肌病的发生率，严重者可能发生横纹肌溶解和急性肾功能衰竭。
(2)辛伐他丁：辛伐他丁是从洛伐他丁衍生出来的一种半合成化合物，与洛伐他丁相似以无活性的内酯形式存在，口服吸收后很快水解成有活性的开环羟酸形式，体内过程也相似。在mg剂量基础上作比较，辛伐他丁降脂效果两倍于洛伐他丁和普伐他丁，长期用药的安全性和耐受性试验无统计学差别，有与洛伐他丁类似的不良反应，常用量一般可从5mg-10mg每晚一次作为起始剂量。
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(3)普伐他丁：普伐他丁与洛伐他丁和辛伐他丁不同，它直接以开放酸的活性形式存在，萘烷环的6位上有羟基存在，因而具有独特的亲水性，对肝脏有很强的亲和力，而穿透外周组织细胞膜的能力很小，不通过血脑屏障，对中枢神经系统没有潜在性不良反应。
普伐他丁口服吸收迅速，药物首关效应在肝脏，是药物作用的主要场所，循环中药物的50%与血浆蛋白结合，从肝、肾两条途径排泄故若有肝或肾脏的功能不全，两条排泄途径有代偿性功能，减少了不良反应的产生。
据报道普伐他丁剂量10～40mg/d，平均降低血清TC15%～25%，LDL-C23%～34%，TG9%～24%，升高HDL-C8%～21%。临床所见不良反应与洛伐他丁相似，与胆汁酸螯合剂合用可增加降胆固醇疗效，但必须注意两种药物的用药时间应间隔4小时，以避产生药物吸附作用。
3.树脂类降脂药 这类降脂药有考来烯胺(cholestyramine)和考来替泊(colestipol)。它们同是不为肠胃道吸收的高分子阴离子交换树脂。在胃肠道内以其氯离子与胆汁酸交换形成多价螯合物排出体外，干扰胆汁酸的肝肠循环。胆汁酸是胆固醇的最终代谢产物，胆汁酸排泄的增加，促使胆固醇更快地转变成胆汁酸，致使细胞内胆固醇含量降低，促进LDL受体合成的增加，加速LDL代谢而降低血中胆固醇浓度。树脂类降脂药主要适用于LDL增高类型的高脂蛋白血症即Ⅱa和Ⅱb型，用药后平均胆固醇降低20%～30%，治疗期间可能引起原有VLDL含量增高患者的血清甘油三酯水平更高，必要时需加用主要降低VLDL的药物。这类药疗效与剂量有关，常从20g开始增加到每日30～32g分3～4次服。因为是颗粒剂型，所以常用果汁等饮料于餐前或餐时冲服。副反应常引起胃肠道不适如恶心、腹胀、便秘。可与普罗布考联合应用以增加疗效，减少剂量，减轻副反应。
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4.普罗布考(probucol)化学名称4，4＇〔异丙叉硫代〕双(2，6-二-七-丁基苯酚)普罗布考主要降低血清胆固醇，对甘油三酯作用不大。临床长期治疗研究表明，普罗布考降低血清胆固醇20%～25%，相当于高剂量烟酸，但降低幅度不如树脂类药，而比后者容易耐受，该药降低LDL-C、VLDL-C，但也降低HDL-C，平均降低HDL-C约10%～20%。一组临床研究报导，杂合子家族性高胆固醇血症患者用普罗布考治疗后，不仅见血清胆固醇含量明显下降，而且皮肤和跟腱黄瘤明显消退，其消退程度与HDL-C降低程度成正比，HDL-C降低越多，黄瘤消退也越多。表明普罗布考有预防和逆转动脉粥样硬化作用。目前认为普罗布考降胆固醇的机理，在于增加LDL的分解率和增加胆汁酸的排泄，抑制胆固醇的生物合成。改变HDL的结构和代谢功能，促进胆固醇的逆运转，另外，丙丁酚是一种抗氧化剂，能预防LDL的诱变。
本药适用于Ⅱa和Ⅱb型高脂蛋白血症，副反应见腹泻或粪便松散、胃肠道刺激症，心电图见Q-T间期延长。剂量每日2次，每次500mg。严重心肌损害者慎用。
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5.烟酸 烟酸属于B族维生素，大剂量时有降血脂作用。主要降低血清甘油三酯、胆固醇、VLDL和LDL。烟酸有强烈的抗脂解作用，使血浆中游离脂肪酸减少，因而减少了合成甘油三酯的原料，VLDL合成减少。另外烟酸能激活脂蛋白脂酶活力使VLDL分解代谢增快，也降低了LDL的产生。烟酸增加胆固醇的氧化，增加粪便中中性固醇的排泄，阻碍游离胆固醇的酯化作用而减少脂蛋白的合成。服药后HDL-C浓度增加，ApoAI和HDL2浓度增加。烟酸还有降低循环中纤维蛋白原水平和红细胞沉降率，降低血粘度的作用。一项对冠心病患者的长期治疗观察报导，烟酸每日服用3g，可使总胆固醇降低10%，甘油三酯降低约26%，死亡率虽不低于对照组，但是能降低存活者的心肌梗塞复发率。烟酸能治疗除I型外的各型高脂蛋白血症。特别对Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型有效。
作为降血脂药，烟酸用量较大，每日达3～6g，所以副反应也较多。主要的副反应是脸部潮红、皮肤血管扩张，消化道反应有恶心、呕吐，消化不良，损伤肝脏，引起溃疡病等。烟酸还能降低糖耐量，恶化糖尿病，增加血尿酸，加重痛风性关节炎等。一般从小剂量开始逐渐增加，以避免皮肤反应。开始时100mg每日3次，饭后服用，每3～7日逐渐增加剂量。第1个月内每日不超过2.5g，第2个月不超过5g，第3个月不超过7.5g。有溃疡病、痛风和肝功能不全者禁用。
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烟酸和树脂类药联合应用可使LDL-C水平降至正常值以下，树脂结合质子的性质，可以减轻胃肠道不适症状。
6.潘特生(pantosin)化学名称D-双(N-泛酸基-β氨基)二硫化物 潘特生是辅酶A分子的组成部分。临床研究证实该药有明显降低血清胆固醇、促进动脉壁积存的胆固醇酯消散的作用。服药后血清ApoAI、ApoAⅡ含量增高，平均降低血清TC5%～15%，TG18%～31%，增高HDL-C10%～24%。药理作用为加速脂肪酸在肝和动脉壁中的β-氧化过程，抑制脂肪过氧化物产生，增加动脉壁内脂肪代谢酶的活力，预防胆固醇在动脉壁内沉积。本药适用于各类高脂蛋白血症和糖尿病合并的高脂血症，因为无明显副反应，可长期服用。另外，对一些肝肾功能欠佳，不宜应用其它降脂药的患者适用。常用剂量200mg，每日3次。
7.阿西莫司(acipimox) 化学名称5-甲基-吡嗪-羧酸4氧化物。是一种烟酸类衍生物，具有强烈、持久的抗脂解作用和激活脂蛋白脂酶活力作用。对Ⅳ型患者有显著的降甘油三酯效力，对血清胆固醇无明显影响，升高HDLC约14%～20%，但对Ⅱb型患者血清LDL-C和TC有明显降低的作用。该药适用于Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高脂蛋白血症和糖尿病高脂血症。副反应在治疗初期可引起皮肤血管扩张、潮热感、搔痒、偶有胃肠道不适。溃疡病和过敏者忌用，常用剂量每日3次，每次250mg，饭后服用。, 百拇医药
20世纪早期已经开始了对胆固醇与动脉粥样硬化(AS)关系的研究。至今已积累了庞大的血脂与AS、CHD关系的研究资料。已十分明确高脂蛋白血症特别是血清总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)的增高，高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)的降低是CHD发病的主要危险因素，也是CHD患者冠状动脉事件增加的危险因素。高脂血症或高脂蛋白血症的研究始终紧密联系着CHD的研究。90年代开始，国际上大规模的研究着重于降低血清TC水平和达到消斑块和提高CHD患者生存率的研究。
因此，了解高脂蛋白血症和防治高脂蛋白血症目的在于有效控制AS和CHD。
【血浆脂质和脂蛋白的组成】
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(一)血脂的组成 血浆中有许多脂溶性物质，如胆固醇、甘油酯、磷脂、游离脂肪酸、脂溶性维生素以及固醇类激素，总称脂质和类脂质。与冠心病有关系的，主要是胆固醇、甘油三酯、磷脂和游离脂肪酸。
(二)脂蛋白的组成和来源 脂质不溶于水，血清中游离脂肪酸与血清白蛋白结合，甘油三酯、游离胆固醇、胆固醇酯和磷脂则与不同的载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)结合成为(亲水的)脂蛋白。脂蛋白是一组颗粒大小、分子量、密度、蛋白质和脂质含量不均一的大分子复合物。以其分子大小、密度的不同，用超速离心方法一般可将脂蛋白分为四种：高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒(CM)。根据颗粒所带电荷的不同，用醋酸纤维素薄膜电泳，可将其相应地分为α、β、前β移动和原点四条区带。四种脂蛋白的物理性质和化学组成各不相同(表14-21)。
CM来源于食物脂肪，颗粒最大，密度最低，含外源性甘油三酯达95%。颗粒大能使光发生散射，故可使血清外观显混浊，放置4℃冰箱过夜能上浮成奶油样盖。VLDL主要由肝脏合成，含内源性甘油三酯
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表14-21 人血浆脂蛋白的物理和化学特性
脂蛋白
电泳
密 度
Sf值*
分子大小(mm)
化学组成%
蛋白质
胆固醇
甘油三酯
磷脂
乳糜微粒(CM)
原点
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<0.96
>400
80～500
1
4
95
5
极低密度脂蛋白(VLDL)
前-β
0.96～1.006
20～400
25～80
10
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15
60
15
低密度脂蛋白(LDL)
β
1.006～1.063
0～20
20～25
20
50
5
25
高密度脂蛋白(HDL)
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α
1.063～1.21
0
6.5～9.5
45
25
5
25
*Sf值系指在温度26℃的NaCl溶液中密度为1.063超速离心24小时的漂浮系数，单位是10-13cm/sec/dyne/g
60%，血清中VLDL含量增高时，外观显混浊，但不上浮成盖。LDL主要由VLDL代谢演变产生，含内源性胆固醇50%，其含量增高时，血清外观仍清亮。HDL有多种来源，肝脏、小肠壁合成之外，CM、VLDL分子在代谢过程中其表面物质形成新生HDL颗粒。HDL颗粒最小，密度最高，主要含蛋白质(约占45%)，其次为胆固醇和磷脂(各占25%)。
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以上四种脂蛋白亦非均一颗粒，采用适当方法，如超速离心、电泳等技术，还可再将各种脂蛋白细分成很多种亚组分。例如，LDL有7种以上的亚组分，HDL可分为HDL2a、HDL2b、HDL3和HDLc等。HDLc是含有ApoE的HDL，是由于进食高胆固醇引起的。不含ApoE的HDL称典型HDL。这两种HDL的区别在于它们的颗粒大小(HDLc颗粒直径约为11～15nm，典型HDL约为8～11nm)和胆固醇酯含量不同。HDLc胆固醇酯含量比典型HDL多约30%。
健康人血清中含有一定浓度的上述各种脂蛋白，在某些生理和病理情况下，其含量、组成和性质可发生改变。某些疾病时还可以有异常脂蛋白出现。
脂蛋白代谢
脂蛋白代谢是一个复杂的动态过程，在多种因子的参与下相互作用，密切关联完成重要生理功能，保持机体脂质代谢平衡。直接参与脂质代谢的因素，包括细胞膜脂蛋白受体载脂蛋白，脂代谢关键酶，脂质转运蛋白等。
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(一)参与脂蛋白代谢的各因素及其功能
1.载脂蛋白 根据Alaupovic推荐的ABC系统命名法：主要的载脂蛋白有A、B、C、D、E、F......等几十种，A又分AI、AⅡ、AⅢ、AⅣ等亚组，B又分B48和B100，C又分CI、CⅡ、CⅢ亚组。各种脂蛋白所含载脂蛋白种类和含量不同(表14-22)。载脂蛋白的生理功能除维持脂蛋白结构外，还有运输脂质、调节酶活力和被细胞受体识别的功能。目前研究得比较清楚的几种载脂蛋白的功能如下：
表14-22 各种脂蛋白中的载脂蛋白及其相对含量
Apo
CM
VLDL
LDL
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HDL2
2HDL3
AI
7.4
微
-
67
70
55
AⅡ
4.2
微
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-
22
10
25
B
22.5
36.9
98
微
-
-
CI
15
3.3
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微
1～3
CⅡ
15
6.7
微
1～3
10
10
CⅢ
36
39.9
微
1～3
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D
-
-
-
*
10
10
E
微
13.0
微
*
微
微
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总
100
100
100
100
100
100
*：含量未定。
ApoAl 卵磷脂酰基转移酶(LCAT)激活剂，作为细胞游离胆固醇的接受器
ApoAⅡLCAT抑制剂，调节肝性脂酶(HTGL)
ApoB 运输脂质，为ApoB、E受体识别
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Ap oCILCAT激活剂
ApoCⅡ脂蛋白脂酶(LPL)激活剂
ApoCⅢLPL抑制剂，抑制ApoE受体识别ApoE和抑制ApoCⅡ激活LPL
ApoE 被ApoB、E受体和肝脏E受体识别
2.细胞脂蛋白受体
(1)LDL受体或ApoB、E受体：1985年美国Goldstein和Brown博士因发现细胞表面存在LDL受体而获得了诺贝尔奖金。目前对LDL受体的特性和功能有 了比较清楚的认识。这种受体存在于哺乳动物和人体 几乎所有的细胞表面上，对脂蛋白分子中的ApoB和ApoE有特异性识别和高亲和性结合的能力，故目前称它为ApoB、E受体。这种受体是一种酸性糖蛋白(图14-21、22)，分子量约16万，有839个氨基酸残基组成，基因在第19对染色体的短臂上，在细胞粗面内质网中合成，经高尔基体加工成熟后，转移到细胞表面。70%的受体成族聚集在仅占整个细胞表面积约2%的节段上，电子显微镜下观察呈被覆陷凹状存在。整个受体可分五个功能结构域，各具有不同的功能。第一结构域在NH2端，位于细胞外侧，具有识别ApoB100和ApoE的功能。细胞受体数目受细胞内胆固醇含量的反馈调节，最高时可达4万个，但一般为1万个左右。通过受体介导富含ApoB和ApoE的脂蛋白(主要是LDL和HDL)进入细胞内，在细胞内进行代谢，其代谢产物 -游离胆固醇，在细胞内起三种调节代谢的作用。第一，当细胞内胆固醇含量增高时，3-羟甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶活力受到抑制，细胞自身合成胆固醇减少；第二，细胞合成受体的数量受细胞内胆固醇含量的调节；第三，调节脂肪酰胆固醇酰基转移酶(ACAT)的正逆向反应，正向反应催化细胞自身利用油酸合成胆固醇酯贮存，逆向反应催化胆固醇酯水解形成游离胆固醇，供细胞利用。通过以上三种调节机理，保证了细胞有足够的胆固醇利用，而又不会出现过多的堆积，以致造成泡沫细胞的形成。ApoB、E受体基因的突变或受体代谢途径中其他分子水平上的某种缺陷，是造成各种遗传性或家族性高胆固醇血症的原始病因。
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(2)ApoE受体或乳糜微粒残粒受体：ApoE受体是近年来发现仅存在于肝细胞表面膜上的一种特异性受体，能识别含ApoE丰富的脂蛋白，包括CM残粒、VLDL残粒(β-VLDL)和HDL。这种受体数量不似ApoB、E受体那样受细胞内胆固醇含量的调节。ApoE是一种由遗传所决定的具有多态性的蛋白质，有三种主要异构体(E2、E3和E4)，受三种等位基因控制。ApoE2和E2的区别仅在分子结构的第158位氨基酸残基的不同，E2是半胱氨酸，E3是精氨酸，这种氨基酸的替代，导致ApoE与受体结合能力的明显不同，E2与受体的结合能力只有E3的1%左右。ApoE2纯合子加上某种富含TG脂蛋白的代谢异常可形成Ⅲ型高脂蛋白血症。ApoE2不能被ApoE受体识别，大量脂蛋白中间代谢产物β-VLDL不能进一步代谢而堆积在血浆中。ApoB、E受体对ApoE的亲和力大于ApoB，但含有ApoE的CM和VLDL几乎不能与ApoB、E受体结合，可能是因为其中的ApoCⅢ抑制了ApoE与ApoB、E受体的结合之故。
apoE受体尚未能分离和纯化，最近的研究认为apoE受体可能与LDL相关蛋白(LDLreceptor-related protein，LRP)有关。
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(3)β-VLDL受体和乙酰LDL受体：巨噬细胞表面上存在这两种受体。β-VLDL受体介导高脂肪饮食时生成的β-VLDL的代谢。乙酰LDL受体介导化学修饰的LDL清除，如乙酰LDL。乙酰LDL非正常人体的代谢物，而是在某种情况下，如体内脂质过氧化作用产生的丙二醛作用于LDL，化学修饰的LDL还可由体内产生的氧自由基氧化LDL形成。巨噬细胞的这种受体也不受细胞内胆固醇含量的调节，容易演变成泡沫细胞。
(4)清道夫受体：正常人至少有两种机制清除血浆中的LDL，一种是经LDL受体途径，每日约清除30%的LDL，另有15%的LDL是不依赖受体途径的。这种非受体途径清除LDL发生在巨噬细胞和网状内皮系统的组织细胞，被总称为清道夫受体途径。
(5)HDL和乙酰HDL受体：各种细胞(包括成纤维细胞和肝细胞、动脉平滑肌细胞等)质膜上存在着HDL受体。乙酰HDL受体是识别受丙二醛修饰后的HDL的受体。这些受体对体内胆固醇的逆向转运起重要作用。
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3.脂蛋白代谢中主要的酶
(1)脂蛋白脂酶(LPL)：该酶由几乎所有的实质性组织(如肾、骨骼肌、心肌和脂肪组织等)细胞合成和分泌，定位在全身毛细血管内皮细胞表面的LPL受体上。肝素引起这种结合的酶释放入血，故称为肝素后脂酶现象。LPL催化乳糜微粒和VLDL中的甘油三酯水解，使这些大颗粒逐渐转变为分子量较小的残粒，ApoCⅡ是其激活剂，当ApoCⅡ缺乏或缺陷时，该酶活力大为减低。
(2)肝脏甘油三酯脂酶(HL)：该酶存在于肝脏和肾上腺血管床内皮细胞中，由肝素释放入血。目前认为其有两种功能，其一，是继续LPL的工作，进一步催化水解VLDL残粒中的甘油三酯，使其中甘油三酯水解掉80～90%，其二，水解HDL颗粒中磷脂分子上的脂肪酸甘油键，在HDL亚组分子间的相互转换和代谢上起重要作用。
(3)卵磷脂胆固醇酰基移换酶(LCAT)：该酶由肝脏合成并分泌入血，吸附在HDL分子上，与ApoD和胆固醇酯转移蛋白一起组成胆固醇酯转移复合物，存在于循环中。复合物中ApoAI是LCAT的辅因子，或看作游离胆固醇的接受器，胆固醇酯转移蛋白能将酶反应产物胆固醇酯很快地转移到其它脂蛋白，如LDL和VLDL中，最后被具有脂蛋白受体活力的细胞吸收。LCAT最优先的底物是新生HDL，新生HDL主要含有磷脂和少量未酯化的胆固醇，LCAT使新生HDL转变为成熟的HDL，最后被HDL受体吸收。
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4.脂质转运蛋白 脂质转运蛋白(lipidtranferprotein，LTP)或称胆固醇酯转运蛋白(cholesterolester transfor protein，CETP)有促进血浆各种脂蛋白中胆固醇酯(CE)和TG交换和转运的功能。CETP在脂代谢中起重要作用，特别是调节CE的代谢。非肝组织细胞表面的多余胆固醇被一种HDL亚颗粒(含有apoAI和LCAT，不含有apoAⅡ)接受，并酯化生成CE，然后由CETP将富含CE的HDL中的CE转移到VLDL，CM和IDL颗粒中，同时这些颗粒中的TG转移到HDL颗粒。在正常情况下CM残粒和少量VLDL残粒被肝脏E或B、E受体吸收，大多数VLDL颗粒继续代谢转变为LDL，LDL最终被肝脏B、E受体清除，从而完成了胆固醇的逆运转过程即胆固醇从细胞转运到肝脏的过程。CETP与动脉粥样硬化之间的复杂关系尚在研究之中。
(二)各种脂蛋白代谢(图14-23)
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1.乳糜微粒 小肠粘膜吸收部分水解了的食物甘油三酯、磷脂、脂肪酸和胆固醇以后，肠壁细胞将这些脂质再酯化，合成自身的甘油三酯和胆固醇酯，肠壁细胞能合成ApoB-48和ApoA，在高尔基体内脂质和载脂蛋白组装成乳糜微粒分泌入肠淋巴液，原始的乳糜微粒不含有ApoC，由ApoB和ApoA和极性胆固醇、磷脂组成单分子层外壳，包住非极性的脂质核心，在淋巴流中原始CM接受来自HDL的ApoE和ApoC后成熟，由胸导管进入血流。血流中CM经过毛细血管时，与附着在管壁上的LPL接触，ApoCⅡ起催化剂作用，致使CM中的TG和磷脂迅速分解为游离脂肪酸、甘油和溶血卵磷脂，这些脂解产物被组织吸收，进一步氧化代谢成为能量的来源，其中一部分作为建造细胞的材料。在代谢过程中，CM上的ApoC和ApoA又转移到HDL分子中去，脱离下来的外表层物质，主要成分是磷脂和载脂蛋白，用电子显微镜观察，发现他们就是HDL的前身，称为新生HDL。CM在血管内代谢的结果，TG含量减少，胆固醇酯含量相对增高，主要含有载脂蛋白B和E，颗粒比CM缩小，在电泳场中迁移在β位置，但超离心时与VLDL有相同的漂浮率，故称为β-VLDL。当TG水解得更多一些时，颗粒更小，漂浮在VLDL和LDL之间，称为中间密度脂蛋白(IDL)。β-VLDL和IDL主要被肝脏ApoB、E受体和ApoE受体吸收。CM在循环中很快得到清除，半寿期小于1小时。
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2.VLDL和LDL代谢 正常人血浆中80%的VLDL由肝脏合成，20%由小肠合成。肝脏能合成ApoB-100、C和E，脂质原料来源于吸收的CM残粒，碳水化物和糖类物质在肝脏中的转化和脂肪组织动员出来的游离脂肪酸和甘油。VLDL由肝脏和小肠分泌进入血流之后的代谢情况与乳糜微粒相似。先接受HDL中的胆固醇酯和ApoC，激活LPL进行分解代谢，表面物质形成新生HDL颗粒，TG水解释放游离脂肪酸和甘油，供组织利用，颗粒逐渐缩小，ApoC和ApoE又转移到HDL颗粒上去。Apo B-100保留在颗粒中，最后形成了LDL颗粒。与CM代谢形成CM残粒不同的是，VLDL代谢中的残粒，仅一小部分被肝脏受体摄取，其大部分继续分解代谢和失去除Apo B-100之外的几乎所有载脂蛋白而变成LDL颗粒。所以说，LDL系VLDL降解而来，一分子VLDL生成一分子IDL，变成一分子LDL。
3.HDL的代谢 HDL的代谢包含了胆固醇的逆运转过程。血浆中的HDL有几种来源，小肠、肝脏和巨噬细胞可以合成和分泌新生HDL，这是一种含磷脂和少量胆固醇的颗粒呈扁盘状称为新生HDL(前βHDL)颗粒，另外，VLDL和CM在分解代谢过程中产生的一些外表层物质也是新生HDL颗粒超离心称HDL3亚组分。这些途径来源的HDL，都能在LCAT的作用下，吸收外周组织细胞表面的游离胆固醇，将其脂化，转移进入颗粒核心，保持颗粒表层游离胆固醇的浓度梯度，继续吸取细胞胆固醇。随着颗粒胆固醇酯含量的增多，扁盘状的新生HDL，逐渐膨大成为圆球状成熟的HDL，超离心时称HDL2亚组分。HDL2是HL的作用底物，作用结果HDL2又转变为HDL3。另外，HDL2和HDL3还可以通过CETP的作用，供给或获得其它脂蛋白胆固醇酯，最后通过肝脏的脂蛋白受体吸收，转变成胆汁酸排出体外，完成了胆固醇的逆运转和HDL代谢循环。
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【临床表现】
高脂蛋白血症分为原发性(或遗传性)和继发性两大类。原发性高脂蛋白血症原因尚不清楚，按照WHO分型方法(Beaumont et al，1970年改良原先的Fredrickson et al，1967年分型法)可将原发性高脂蛋白血症分为六种表型，继发性高脂蛋白血症也有相似的六种表型。WHO分类法主要根据测定禁食血清TC、TG水平和电泳分析血清主要脂蛋白的相对含量。它不包括病因，也没有列入血清HDL-C含量，而HDL-C对CHD影响较大。另外，这种表型分类法会受饮食和药物治疗的影响而改变。
随着分子生物学技术的发展，已经清楚许多原发性高脂蛋白血症存在基因缺陷的基础。因此，已经提议根据病因系统分类，WHO分类法虽然存在不足之处，但仍旧是目前一致公认通用的方法。以下分述各型高脂蛋白血症的实验室特点，发病机制和临床表现。参见表14-26。表14-26各型高脂蛋白血症的病因和分子病理学基础
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一般名称(血浆中过量存在的脂蛋白
WHO表型
分子缺陷
原发疾病或诱发因素
载脂蛋白或脂蛋白
酶
细胞受体
高乳糜徽粒血症
I
ApoCⅡ缺乏或缺陷
LPL缺乏或缺陷,LPL活力受抑制
-
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未控制的胰岛素依赖型糖尿病
异常球蛋白血症
系统性红斑狼疮
高胆固醇血症
家族性高胆固醇血症(LDL)
Ⅱa
ApoB缺陷？
-
ApoB、E受体缺乏或缺陷
肾病综合征
甲低伴肥胖
家族性混合性高脂血症(LDL + VLDL
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Ⅱa、Ⅱb、Ⅳ
ApoB产生过多
-
同上
多基因性高胆固醇血症(LDL + VLDL
Ⅱa、Ⅱb、Ⅳ
LDL-TG产生过多LDL清除障碍
apoB100基因突变致使LDL与受体结合不良
对食物饱和脂肪酸及胆固醇异常过敏而影响LDL的清除某些药物影响
异常β-脂蛋白血症,阔β-脂蛋白血症(β-VLDL)
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ApoE基因突变ApoE2纯合子
HTGL缺乏或缺陷?
肝脏ApoE受体缺乏或缺陷
甲低系统性红斑狼疮
高前β-脂蛋白血症，家族性高甘油三酯(VLDL)
Ⅳ
VLDL合成过多，VLDL清除缺陷VLDL-TG生产过多
LPL活力降低
-
肾功能衰竭、肾病综合征甲低伴肥胖糖尿病严重胰岛素缺乏饮洒总热量过多饮酒过量肝病
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高乳糜微粒血症，伴高前β-脂蛋白血症(CM+VLDL)
Ⅴ
肝脏合成VLDL-TG和LDL增多
LPL活力受抑制
-
未控制的糖尿病异常球蛋白血症系统性红斑狼疮
VLDL清除缺陷ApoCⅢ异常增高apoCⅡ缺陷
LPL缺陷
酒精中毒用雌激素或糖皮质激素
I型I型高脂蛋白血症特点，禁食血清出现乳糜微粒，4℃冰箱过夜血清外观见乳糜盖，下层清或微混，血清TG含量显著增加可高达1758mmol/L，TC正常或轻度增高，TC/TG比率<0.1，电泳有深染的乳糜微粒带。已发现有三种基因的异常，(1)家族性LPL缺陷，LPL缺陷导致血浆中CM和VLDL不能进行分解代谢而滞留于循环之中。常在婴儿和儿童期被发现，受累者反复发作上腹痛，是由于血浆TG浓度过高诱发急性胰腺炎所致。臀、背、膝、肘部皮肤出现发疹性黄瘤，肝、脾肿大，脂性视网膜。I型高脂蛋白血症对冠状动脉疾病(CAD)并无危险性；(2)家族性apoC-Ⅱ缺陷，apoC-Ⅱ是LPL激活剂，apoC-Ⅱ缺陷常诱发I、Ⅴ型高脂蛋白血症，临床表现与LPL缺乏相似，然而确诊稍晚大多至成年期发现；(3)家族性LPL抑制，这种患者肝素后脂解活力降力但脂肪组织LPL活力不受影响，提示受累者血浆中存在一种不能透析的，热稳定LPL抑制剂。
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继发性I型高脂蛋白血症很少见，未控制的严重胰岛素依赖型糖尿病，异常球蛋白血症和系统性红斑狼疮可诱发。
Ⅱa型Ⅱa型高胆固醇血症可由基因不正常或继发性引起。家族性高胆固醇血症(FH)的起因研究得最为详尽，据报道至少有45种不同的LDL受体基因的突变影响其正常功能，为常染色体显性遗传病。LDL受体基因位于第19对染色体不同的突变引起四种类型的LDL代谢紊乱：①细胞无受体合成，属等位基因突变最常见的；②受体合成后从内质网转移到高尔基体受阻；③受体合成后到达细胞膜但不能与正常LDL颗粒结合；④受体到达细胞膜并与LDL分子结合，但不能在细胞外膜陷窝内成簇和内陷。另外编码apoB-100的基因突变，例如apoB-100的第3500氨基酸由谷氨酰胺替代了精氨酸，将造成LDL分子与LDL受体的结合不良。
纯合子FH患者不多见，约100万人中见一例，有严重临床症状，血TC可高达16～31mmol/L(600～1200mg/dl)，出生时即可发现皮肤黄瘤，Ⅱa型皮肤黄瘤大多分布在臀、膝、肘和手部呈扁平或结节状，黄瘤可围绕在眼部皮肤，手、足背腱黄瘤，跟腱黄瘤，早发角膜弓，一般在20岁以前CHD症状已很明显。杂合子患者发病率1/500人，是人类最常见的一种单基因遗传性疾病。血浆TC通常在7.24～12.93mmol/L(280～500mg/dl)，在出生后30～60岁期间可能并无临床症状，约有1/3患者到40岁左右发生腱黄瘤，男性患者中约有65%到60岁出现CHD症状。Ⅱa型高脂蛋白血症可继发于柯兴综合征、甲状腺功能过低、神经性厌食、急性间歇性卟啉症、应用糖皮质激素、肾病综合征、原发性肝细胞癌和糖尿病等。
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Ⅱb型 Ⅱb型高脂蛋白血症多见于家族性联合性高脂蛋白血症(Familial combined hyperlipidaemia)，呈常染色体显性遗传，是否属于一种单基因缺陷家系尚不清楚，不是一种单一的表型，在同一家庭中有Ⅱa、Ⅱb和Ⅳ型，出现频率相同，即使在个人表型也是可变的，说明基因因素可受其它环境因素如食物等的相互作用，表现过度产生VLDL和LDL。受累者有早发CHD危险，在心肌梗塞患者中约占10%，早发角膜弓，皮肤黄瘤也通常出现患者常伴肥胖、高尿酸血症，糖耐量异常。禁食血清常呈混浊不清，血清TC一般在7～14mmol/L(270～550mg/dl)，TG常增高。单凭测定血脂含量不容易下诊断，必需结合家属史，和临床体征或其他特殊检查。继发性原因同Ⅱa型。
Ⅲ型 Ⅲ型高脂蛋白血症相对不常见，发病率约0.01%，为常染色体隐性遗传，对CHD有高危险性。Ⅲ型高脂蛋白血症有中度增高的TC和TG水平，血清TC一般在8～16mmol/L(300～600mg/dl)，TG6～12mmol/L(500～1000mg/dl)，TC/TG比率>1(W/W)。血清外观混浊，4℃过夜血清上层，见少量CM层。Ⅲ型的分子缺陷在于apoE基因缺陷，apoE基因位于第19对染色体，apoE2基因纯合子患者遇有引起高脂血症的其他一些因素如糖尿病，甲状腺功能过低，肥胖或家族性联合高脂蛋白血症时诱发Ⅲ型高脂蛋白血症。Ⅲ型临床症状与Ⅱa、Ⅱb型相似，出现早发角膜弓，皮肤出现发疹性和结节状黄瘤，早发CAD，50%的Ⅲ型患者出现特征性的手掌皮肤皱折处脂肪条，周围血管和脑血管粥样硬化更常见，男性成年期前和女性绝经期前症状不明显。Ⅲ型高脂蛋白血症可继发于单克隆γ-球蛋白病。原发性淀粉样变，系统性红斑狼疮、甲状腺功能过低。
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Ⅳ型 家族性Ⅳ型高脂蛋白血症较少见，呈常染色体显性遗传青春期前不易发现，其基因缺陷尚不清楚，已证明受累家庭成员有VLDL分泌增多，清除缓慢的特点，严重者常有其他情况存在如糖尿病，过量饮酒或高碳水化合物，肥胖或甲状腺功能过低，妇女口服避孕药等。Ⅳ型在我国是最常见的一种高脂蛋白血症，多数患者可能为继发性或原发性。血清TG一般在6～12mmol/L(500～1000mg/dl)，TC正常或中度升高。单纯高TG血症可能不是CAD的独立危险因素。
Ⅴ型 Ⅴ型高脂蛋白血症集Ⅳ型和I型特征，禁食血清呈白色混浊，4℃过夜血清上层见乳糜样盖下层混浊，含有大量VLDL，临床表现类似家族性LPL缺乏。血清TG高达17～58mmol/L(1500～5000mg/dl)TC4～10mmol/L(16～400mg/dl)，V型偶继发于糖尿病、酒精中毒，口服避孕药、糖原贮积症和肾病综合征。
【实验检查】
, 百拇医药 实验研究证明天然LDL并无致动脉粥样硬化作用。然而，当各种原因引起血浆LDL水平增高时，LDL进入内皮下的数量增多，特别是当有损伤动脉内膜的因素存在时(例如，高血压、抽烟、糖尿病、应激等等)，LDL很容易通过内膜损伤处进入动脉壁，近年来的研究发现动脉壁细胞(包括内皮细胞平滑肌细胞，巨噬细胞及纤维母细胞)有氧化LDL的作用，LDL分子发生脂质过氧化作用生成氧化型LDL(OX-LDL)。另外，LDL在血浆中可能受到各种因素的非酶修饰作用或受到某些化学因子的修饰作用产生如丙二醛LDL等修饰了的LDL，这些OX-LDL或化学修饰的LDL分子构型发生了变化，与LDL受体作用失去了亲和性，而容易被巨噬细胞清道夫受体摄取，这一过程并无调节机制，过度负载将导致细胞破坏，变成充满胆固醇和胆固醇酯的泡沫细胞。此外，OX-LDL是一种化学诱变剂，对循环中的单核细胞、巨噬细胞有化学趋向性，能吸引更多的单核细胞进入内皮变成巨噬细胞，并抑制存在于内皮下的巨噬细胞迁移出内皮，OX-LDL有细胞毒作用，能使内皮失去完整性，或影响血管壁的收缩功能，促使内皮细胞和血小板分泌和释放生长因子，刺激平滑肌细胞增生。因此，失去了天然性质的LDL分子，具有致动脉粥样硬化性质。
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在多种疾病时(例如脂代谢失常和糖尿病等)血浆中LDL的化学结构和组分发生变化，出现LDL亚组比例改变，例如出现小而致密含胆固醇酯丰富的LDL颗粒(LDL3亚组)增多，这种LDL组分比颗粒较大，胆固醇酯含量较少的组分(LDL1和LDL2)对LDL受体的亲和性小有更大的致动脉粥样硬化性质。
摄入过量饱和脂肪和胆固醇食物时，细胞LDL受体合成受抑制，LDL受体数目减少，致使血浆中VLDL，IDL清除减慢，β-VLDL含量增高，促进巨噬细胞更多地摄取这些含胆固醇较丰富的颗粒，不受控制而变成泡沫细胞，一部分β-VLDL变成LDL，使血浆LDL水平增高。
高饱和脂肪高胆固醇饮食也可使典型的HDL水平降低影响胆固醇代谢，流行病学研究也已证明血清HDL水平与CHD呈负相关。
近年来受到重视和进行了广泛研究的脂蛋白(a)〔LP(a)〕，被认为是一种具有很强致动脉粥样硬化性质的脂蛋白。LP(a)的分子结构类似LDL，由1分子LDL和≥1分子apo(a)组成，apo(a)通过二硫键与LDL分子中的apoB100连结。apo(a)含有38个像Krigle的考贝，其中37个类似纤溶酶元分子结构中的Kringle4由于两者结构的相近，致使apo(a)与纤溶酶原激活剂(t-PA)有同等的亲和力竞争与纤维蛋白，纤维蛋白原，内皮细胞，血小板和巨噬细胞膜上的结合位点结合，但apo(a)没有t-PA水解蛋白激活纤溶酶原的作用，因此没有促纤维蛋白溶解的作用。据估计LP(a)30mg/dl能使t-PA与细胞受体的结合降低20%。因此，血浆中LP(a)含量增高将导致血管内皮细胞和末梢血细胞(主要是单核细胞)表面的纤溶活性降低，t-PA和链激酶介导的栓溶作用受抑制，增加血栓形成的危险性。事实证明LP(a)大量聚积在有粥样硬化的冠脉血管，沉积在粥样斑块中并与纤维蛋白结合，因而有增加CAD的危险性。LP(a)增加动脉粥样硬化危险性的机制是复杂的，其生理作用尚不清楚。
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血清LP(a)水平个体差异很大，血浓度范围从0到>200mg/dl，存在人种差异，中国人可能比欧洲人低。APO(a)基因型调节血浆LP(a)水平，不受环境因素的影响，高胆固醇饮食不增高LP(a)水平。目前只有应用新霉素，烟酸，考来烯胺或HMGCOA还原酶抑制剂能够降低血浆LP(a)水平。也有报道，LP(a)水平随年龄增长而增加，饮酒者其水平低于不饮酒者。一般以30～40mg/dl血浓度视为冠心病危险性的阈值。流行病学调查表明，LP(a)>30mg/dl冠心病发病率比LP(a)水平<30mg/dl者高3倍LP(a)≥49.7mg/dl增加中风危险性4.6倍。所以可将LP(a)含量作为动脉粥样硬化的单项预报因子或确定是否存在CAD的多项预报因子之一。
在某些高脂蛋白血症，或糖尿病，甲状腺功能不全等引起的脂代谢异常的情况下，循环中CM、VLOL的代谢残粒含量增多，这些残粒胆固醇含量相对高，颗粒小，容易进入血管壁，颗粒含有apoB、apoE也容易被纤维母细胞、内皮细胞和巨噬细胞受体吸收，产生胆固醇酯堆积，因此具有致动脉粥样硬化性质。
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【诊断说明】
(一)血脂和脂蛋白水平危险性界限 血脂或脂蛋白水平经常超过正常界限应考虑为高脂血症或高脂蛋白血症。血脂水平受多种因素的影响，例如性别、年龄、家族史或遗传、生活方式特别是饮食习惯、疾病等，因而不适合确立一个规定的正常值范围。欧、美国家从血脂或脂蛋白水平达到某一种程度时对CHD的发生和发展有危险性考虑，确定了高血脂和高脂蛋白血症的危险性界限，便于临床采取相应的预防和治疗措施。
美国国家胆固醇教育规划于1988年发表的第一个ATP(成人治疗计划，ATPI)，概括地提出了一整套治疗成人高胆固醇血症的临床措施，经过5年的实践对新出现的问题进行了修正和补充，于1993年发布了ATPⅡ。ATPⅡ再次确认血TC增高特别是LDL-C增高可增加CHD危险，反之，降低血TC和LDL-C可减少CHD危险性；HDL-C低下是CHD的危险因素。根据患者的CHD危险状态，给予不同的处理。ATPⅡ的某些具体内容对我们有参考价值。例如，非LDL-C的其他CHD危险因素如表14-23；对血清TC和HDL-C水平进行了初步分级(表1424)。
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目前对于血清TG水平与CHD的因果关系尚未阐明。回顾以往的很多前瞻性研究，常常将血浆TG与HDL-C，LDL-C，TC水平和其它已知的CHD危险因表14-23非LDL-C的其他CHD危险因素放在一起考虑，结果经多变量统计分析，血清TG水平就显得不是一种独立的CHD危险因素。单独降低TG水平来预防CHD的临床试验尚未进行。然而，血清TG与HDL-C含量呈显著负相关，从代谢角度考虑TG在调节HDL代谢中起重要作用，所以，一致认为TG水平过高或HDL-C水平过低，不论血清TC水平如何，通常应该采取非药物或药物治疗。
正向危险因素
年龄(岁)
男：≥45
女：≥55或早发绝经而无雌激素替代治疗
早发CHD的家族史：(父亲和其他男性直系亲属55岁以前，母亲和其他女性直系亲属65岁以前确诊为心肌梗塞或猝死者)
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吸烟
高血压(血压经常≥140/90mmHg，或服用抗高血压药
者)(20/12kPa)
HDL-C水平低(<35mg/dl，即<0.9mmol/L)
糖尿病
负向危险因素
HDL-C水平升高(≥60mg/dl，即1.6mmol/L)
表14-24 总胆固醇和HDL-C水平的初步分级
血总胆固醇水平
初步分级
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<200mg/dl(5.2mmol/L)
理想的血胆固醇水平
200～239mg/dl(5.2～6.2mmol/L)
临界高胆固醇水平
≥240mg/dl(6.2mmol/L)HDL-C水平
高胆固醇水平
<35mg/dl(0.9mmol/L)
低HDL-C水平
ATPⅡ和欧洲标准也认为血清TG>5.65mmol/L(500mg/dl)应视为高TG血症，TG2.28～5.65(250～500mg/dl)为临界水平。LDL-C水平分级如表14-25。
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表14-25 LDL-C水平分级
LDL-C<130mg/dl(3.4mmol/L)
理想水平
LDL-C130～159mg/dl(3.4～4.1mmol/L)
临界高危
LDL-C ≥160mg/dl(4.1mmol/L)
高危水平
我国目前尚未建立统一的高脂血症防治标准，但基本上采用以上标准，制定适合本国和东方世界人群的高脂血症和高脂蛋白血症标准和临床措施已在进行之中。
(二)影响血脂和脂蛋白水平的因素 影响血脂水平的因素很多，包括性别、年龄、遗传、体重、吸烟、饮酒、饮食结构、生活方式、多种疾病、药物、生理、精神状态等等，血脂水平还随季节的转变而变动。
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血脂水平在出生时较低，以后随着年龄的增长而增高，成年后，血清TC、TG、LDLC仍随年龄而增高，且总是男性高于女性，直至50～55岁之后女性增高超过男性，老年期开始血脂水平下降，两性水平接近。血清HDL-C水平在儿童期较高，男、女性差别不大，少年期略下降，成年后上升缓慢并趋平稳，在此期间女性水平高于男性，直至60岁以后两性水平接近。
不同国家和地区血脂水平随年龄变化的曲线类型基本相同，但增高的程度则不相同。欧美国家人群的血清TC、LDL-C水平增长较高，HDL-C水平较低，但欧、美国家婴儿与中国和日本婴儿脐带血血脂水平十分接近，这说明血脂水平与人种关系并不大，而与出生后的饮食结构，生活习惯不同关系较大。曾有流行病学的资料证明日本在美国檀香山的移民因长年来适应了当地居民的饮食结构和生活习惯，因而他们的血脂平均水平与当地居民相仿。
食物胆固醇和饱和脂肪摄入过多会使LDL受体数目减少，血TC和LDL-C增高，过多热量的摄入会引起超体重，常常伴有高TG血症和低HDL-C血症。许多患者单独减轻体重可使血清TG水平正常化，结合有规律的身体锻炼可使HDL-C水平提高10-20%。
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吸烟可降低HDL-C水平，而且是一种CHD的强危险因子，戒烟可提高HDL-C并降低CHD危险性。
血脂水平因进食和代谢的特点出现昼夜变化，一般以禁食12小时以上晨间取静脉血为标准。因此，高脂血症的诊断必需考虑以上各种可能的影响因素，在间隔一定时期内多次测定才能反映个体的真正血脂基础水平。
【治疗说明】
(一)治疗高脂蛋白血症的必要性 已有众多的资料证明了高胆固醇血症与CHD危险性的关系，而且所得结果颇为一致，有代表性的结果如图14-24所示。该资料来自MRFI试验(Multiple Risk Factor Inter-vention Trial)。MRFI试验开始于1973年11月，参加者为35～57岁的美国男性，共361662例，随访6年，干预项目包括血清TC、血压和抽烟习惯。图14-24表明经过年龄效正后的血清TC水平与CHD死亡率呈正相关性的曲线形态，说明6年中CHD致死的危险性随着血清TC浓度的增高而逐步升高，若用危险度表示，设TC200mg/dl危险度为1.0，则TC150mg/dl时为0.7，250mg/dl时危险度加倍，300mg/dl时再加倍上升。与此同时，也有众多的资料证明降低血清TC和LDL水平可以减少CHD危险性。后者具有说服力的试验是多项规模较大的临床CHDI级和Ⅱ级预防试验。在这些试验中采用控制饮食或加用药物治疗达到预防或消退动脉粥样硬化目的，所得结果是肯定和相当一致的。有代表性的临床试验如(1)洛杉矶退伍军人研究：试验开始于1959年，参加者来自洛杉矶退伍军人管理医院，年龄≥65岁的男性共846名，作随机、双盲试验。对照组给予典型北美饮食，试验组食物中胆固醇量减少一半，动物性脂肪的2/3代之以多不饱和程度较高的植物油，持续8年之后，试验组血清TC降低13%，急性动脉粥样硬化事件包括CHD死亡比对照组降低31%，特别对年龄较轻和原有高胆固醇血症者最为有利；(2)1973年美国开展的LRC-CPPT试验(Lipid Research clinics Coronary Primary PreventionTrial，LRC-CPPT)，采用随机、双盲对照方法观察了3806例男性原发性高胆固醇血症患者，年龄35～39岁，血清TC≥265mg/dl，LDL-C≥190mg/dl，给予低胆固醇饮食和其中有一半患者给予考来烯胺治疗，随访7～10年(平均7.4年)，治疗达到第一个终点时血清TC每降低1%，CHD危险性约降低2%，治疗期间血清TC和LDL-C分别比对照组降低8.5%和12.6%，致死和非致死性心肌梗塞降低19%，明确的CHD患者死亡率降低了24%。此外，Law等回顾了10个最大的研究包括MRFIT和Ho1ml回顾了19个随机临床试验用食物或加药物进行干预，得到类似结论，证明冠状动脉危险性的降低与血清TC的降低成比例，血清TC每降低1%，CHD危险性的降低2%。但这些试验的不足之处在于没有包括许多女性在内，另外没有看出总死亡率的降低。
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最近报道的北欧辛伐他丁生存研究(ScandinavianSinlvastatin Svrvival Study ，SSSS，4S试验)是最具有影响力的研究。4S试验对4，444位罹患冠心病或心绞痛的病人合并轻、中度血胆固醇升高(5.5～8.0mmol/L，212～309mg/dl)，年龄35～70岁，包括男、女性，随机分为安慰剂组2，223例，辛伐他丁组2，221例进行长期辛伐他丁20～40mg/d治疗，直到两组死亡数达到440例为至。试验进行了五年多，得到最终结果：治疗组血清TC降低30%，LDL-C降低38%，HDL-C升高8%，总死亡危险降低30%，CHD死亡危险降低42%，无发作存活升高26%。这是第一个应用降胆固醇药物作长期治疗，可以确切地显示提高生存率的临床试验。
近年来，国际上已完成了多项规模较大的CHD二级预防或AS消退试验。采用以饮食控制为基础加降血脂药物治疗，结合冠状动脉造影定量(quantitativecoronary anziography，QCA)技术评估结果，证明降低血清TC、LDL-C或升高HDL-C可以有效控制AS的进展和稳定脂斑，改善动脉壁功能，结果减少了严重冠状动脉事件的发生，确立了AS的发生、发展及消退AS的新概念。
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(二)高脂蛋白血症的饮食治疗 研究证明饮食结构不适当在高脂蛋白血症的发病中起很重要作用，因此，对各种类型的高脂蛋白血症，首要的办法是调整饮食结构，控制饮食。考虑许多药物存在潜在的副反应和治疗费用问题以及治疗的收益即利弊关系，ATPⅡ提议CHDI级预防应以调整饮食，锻炼身体为主要形式，对年轻的成年男性和绝经前妇女不主张多用药物治疗，根据CHD的危险状态决定给予不同患者不同的处理。具体措施原则见表1427。
饮食治疗的总目标是降低已升高的血脂水平，维持营养上的合理需求，以维持体重在标准水平为准。饮食治疗的主要内容是逐步减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入，并通过减少过多的总热卡和增加需氧的体力活动(或体育锻炼)减轻体重。因此推荐日常的饮食中脂肪成分不超过总热量的30%(甚至20%)，饱和脂肪摄入量必须低于总热量的10%(甚至6%～8%)，多不饱和脂肪酸为总热量的10%，但不超过10%，胆固醇摄入量限制在每天250～300mg(一些病人每天只进150～200mg)，增加食物纤维素成分(每天达到35～60g)，食物蛋白质、维生素和无机物应在要求范围内。对特种类
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表14-27 根根LDLC水平决定治疗措施
病人分类
LDLC原有水平
LDL-C治疗目标
饮食治疗
无CHD，危险因素数<2个
≥160mg/d1(4.1mmol/l)
<160mg/dl(4.1mmol/L)
无CHD，危险因素数≥2个
≥130mg/dl(3.4mmol/L)
<130mg/dl(3.4mmol/L)
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有CHD
≥100mg/dl(2.6mmol/L)
≤100mg/dl(2.6mmol/L)
药物治疗
无CHD，危险因素<2个
≥190mg/dl(4.9mmol/L)
<160mg/dl(4.1mmol/L)
无CHD，危险因素≥2个
≥160mg/d1(4.1mmol/L)
<130mg/dl(3.4mmol/L)
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有CHD
≥130mg/d1(3.4mmol/L)
≤100mg/dl(2.6mmo1/L)
型的高脂蛋白血症饮食治疗原则如下：
I型：强调低脂饮食。由于脂蛋白脂肪酶的缺陷，食物中长链脂肪酸(饱和的或不饱和的)吸收后不能被代谢，而聚集于血浆中，故食物脂肪应限制在每日25～35g左右，另一方面由于短、中链脂肪酸可直接经门静脉吸收入肝，不需经过乳糜微粒的中间转运阶段，这种食物如牛奶、奶油等，对患者有一定效果。对I型目前没有根本办法，坚持饮食治疗可避免急腹症，一般应没有太大危害。
Ⅱ型应限制食物中的胆固醇(每日<300mg，)虽然食物中的胆固醇增加时通过负反馈作用可使肝脏内胆固醇合成受到抑制，但这种调节是不完全的，所以食物胆固醇对血清胆固醇水平仍有影响，饱和脂肪可升高血胆固醇，所以应少食动物性脂肪、全脂奶、奶油、黄油、奶酪、动物内脏、饱和植物油如棕榈油和椰子油等。少食蛋黄、动物内脏和动物脂肪。动物性食物中特别提倡食鱼和某些贝类，鱼油中ω-3肪肪酸含量很高，它们具有抑制VLDL-TG合成的独特功能，摄入量足够时还能降低升高的甘油三酯含量，格林兰爱斯基摩人以鱼猎为主，他们不患冠心病，很少糖尿病，即是有力的证据。Ⅱb型患者同时有胆固醇和甘油三酯的升高，所以应该低糖、低脂饮食。哺乳动物容易使过量的糖类转化为脂肪，尤其是单糖，如葡萄糖、果糖和蔗糖，其中特别是蔗糖比等量的碳水化合物更易使甘油三酯增高，另外要限制短、中链脂肪酸的摄入，因为它们的代谢中间产物是肝脏合成胆固醇和甘油三酯的原料。限制酒精的摄入，因为酒精能刺激脂肪组织的脂解作用，降低脂蛋白脂酶活力。具体的方案是限制糖类食物的摄取每日在125g左右，食用复杂碳水化合物如谷类、豆类、蔬菜、水果，少食乳制品，增加鱼类等蛋白食品以保证足够的热量。Ⅲ、Ⅳ型原则相似，首先应限制总热量，肥胖者必须降低体重，因为肥胖者，大量脂肪细胞摄取葡萄糖，需要增加胰岛素，后者刺激肝脏合成和分泌甘油三酯，特别在进食时，因而造成内源性高甘油三酯血症，患者对碳水化合物敏感，故应减少食物中碳水化合物的比例，限制甜食，避免饮酒，对胆固醇的摄入只需一般限制。Ⅴ型，原则上基本同上，首先要限制总热量、降低过高的体重，限制食物中脂肪和碳水化合物含量，增高蛋白质，强调降低食物中的蔗糖。
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(三)药物治疗 当进行饮食治疗后，各项血液脂质和脂蛋白浓度仍处于中度危险或高度危险以上者，需要进行药物治疗。现有的降脂药物种类、药效、作用机理及选用原则如表1428。
1.纤维酸(fibric acid)或安妥明衍生物 安妥明是使用较早的降血脂药，对血清高浓度的TG和VLDL有明显的降低作用。但从长期治疗试验和冠心病一级预防试验结果看出，安妥明并无预防冠心病和降低心肌梗塞死亡率的作用，且副反应较大，故目前已从临床治疗中淘汰，代之以一系列的安妥明衍生物，例如gemfibrozil(诺衡、吉非罗齐)，fenofibrate(非诺贝特)和bezafibrate(必降脂)等，这些药物有比安妥明更为有效的降脂作用和更小的副反应，已为临床广泛使用。
(1)非诺贝特(fenofibrate)，化学名称2-〔4(4氯苯甲酰基)苯氧基〕-2甲基丙酸异丙酯。是70年代以来广泛应用和有效的降脂药之一。其降血脂特点是降低血清TG有强效，降TC效力虽不如前者，但强于安妥明，且对部分高TC血症患者作用很明显。服药后平均降低血清TG40%～56%，TC降低22%～23%，降低Ⅱa型患者LDL-C38%，Ⅱb、Ⅳ型患者的VLDL-C65%，平均升高HDL-C15%。非诺贝特作用是多方面的，一般认为由于抑制VLDL合成和促进VLDL的降解，增加LDL分解代谢。副反应常见的有中上腹不适，少数病例出现暂时性的肝功SGPT轻、中度增高和尿素氮增高，停药后即能恢复。未见严重副反应。停药后血脂有回升现象。常用量每日300mg，分3次饭后服。
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(2)吉非罗齐(gemfibrozil，lopid，诺衡)，化学名称5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酸。吉非罗齐在分子结构上与安妥明类似，但在药效和治疗专一性上有差异。对各型高脂血症有效，一般能降低血清VLDL和LDL分别为30%～50%和10%～20%，升高HDL-C15%～25%，亦能升高ApoAI和ApoAⅡ水平。
表14-28 各类降脂药物的使用和作用机理、副反应
药物和剂量
烟酸类1～3g，3次/日阿西莫
非诺贝特0.1g，2～3次/日
吉非罗齐(诺衡)0.3g，2～3 次/日
苯扎贝特0.2g，2～3次/日
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树脂类考来烯胺16～32g/日考来替泊20～40g/日
HMGCoA 还原酶抑制剂洛伐他汀10～40mg,每晚一次普伐他汀10～40mg,每晚一次辛伐他汀5～40mg,每晚一次
普罗布考500mg,2次/日
潘特生200mg,3次/日
作用:
CM
+/-
+/-
+/-
+/-
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VLDL
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IDL
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LDL
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HDL
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CHD危险
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↓高LDL和
适应证
高LDL高VLDL低HDL
高VLDL,LDL低HDL
高LDL
高LDL
纯合子型家族性高胆固醇血症
高VLDL和LDL
主要作用机理
抗脂解作用,抑制VLDL合成,降低HDL清除
提高LPL活力,促进VLDL分解,提高HDL合成
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在肠道与胆酸结合,阻断胆酸的肝肠循环,增高Apo B、E受体活力,促进LDL清除
竞争性抑制胆固醇生物合成的早期,增高Apo B、E受体活力,促进LDL的清除
增加LDL分解和胆汁酸排泄,降低胆固醇合成,促进胆固醇逆运转抗LDL分子氧化
加速脂肪酸的β氧化,增加动脉壁内脂肪代谢酶活力,预防胆固醇沉积
主要副反应
脸红等皮肤反应,胃肠道不适,痛风,高血糖
影响肝、肾功能，增加胆石症、胃肠道不适、肌炎
大便秘结、腹胀、恶心
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肝脏转氨酶升高,肌病,血清CPK增高
延长QT时间,降低HDL,稀便
无明显副反应
1988年赫尔辛基心脏研究完成了为期5年的吉非罗齐对冠心病一级预防试验，结果与对照组比较，用药组血清TC、LDL-C、非HDL-C及TG含量分别降低8、8、12及35%，HDL-C增加10%，冠心病发病率降低了34.0%，冠心病死亡率降低了26%，说明该药确有调整机体脂代谢和预防冠心病的作用。其降脂机理主要是降低VLDL的合成，增加脂蛋白脂酶活力，促进VLDL的分解代谢而降低甘油三酯，它促进Apo AI和ApoAⅡ的合成使HDL含量增加。对肝脏的甘油三酯脂酶有抑制作用。该药起效快，作用强，服药4周后即见效且稳定，但停药后有回升现象。副反应有引起胃肠道不适，肝功能SGPT升高，少数人出现皮疹等，停药后症状即能消失。常用量900mg，分3次服。
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(3)必苯扎贝特脂(bezafibrate)，化学名称2〔4-〔2-(4-氯苯甲酰胺基)-乙基〕苯氧基〕-2-甲基-丙酸。苯扎贝特的药理作用主要是降低血清VLDL和增高HDL浓度。每日600mg，分3次服用。2个月后平均降低TG46%，VLDL-TG43%，LDL-TG27%，TC13%(主要是降低VLDL-C)。该药降低VLDL的作用与血脂类型无关，而对TC和LDLC的效应则取决于最初高脂血症的类型。如Ⅱa型TC可降低18%～23%，TG降低20%～35%，而对Ⅱb型的TG下降幅度高达36%～64%，TC下降18%，Ⅲ型患者VLDL-TG可降低58%，Ⅳ型TG降低68%而TC仅轻度降低，Ⅴ型TG降低80%，TC降低50%。HDL-C的升高平均为30%，特别是HDL低水平者，HDLC可增加达70%。用药后LDL-C/HDL-C降低24%，有益于抗动脉粥样硬化。本药作用机理在于显著增强脂蛋白酯酶和肝脏甘油三酯脂酶活力，促进富含甘油三酯的脂蛋白迅速水解。用药后周围组织细胞内LDL分解代谢加强，LDL经受体途径的代谢增加65%，由于代谢过程中脂质和脂蛋白的再平衡，结果HDL含量增高。
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苯扎贝特有抑制血小板凝集和使纤溶活性正常化及降低血粘度的作用，改善糖尿病高脂血症的糖耐量。故特别适用于糖尿病合并高脂血症，以及其它各型高脂蛋白血症。本药耐受性良好，副反应主要为胃肠道不适、SGPT增高，偶见过敏，停药后即恢复正常。
2.HMG-CoA还原酶抑制剂HMG-CoA还原酶抑制剂是70年代以来发展起来的一系列降胆固醇新药。目前，广泛临床使用的有洛伐他丁(美降脂，Lovas-tatin)，辛伐他丁(舒降之，Simvastatin)和普伐他丁(普拉固，Pravastatin)较新的品种有Fluvastatin和Atorvastatin等。这类被称为Statin类药物有共同的降胆固醇作用机制，由于这类化合物的分子结构中的部分侧链β、δ-二羟基戊酸与HMG-COA还原酶(胆固醇合成过程中限速酶)的天然底物HMG-COA结构十分相似，这部分结构能与酶活性部位结合，成为酶的竞争性抑制剂，从而抑制了体内胆固醇的生物合成。细胞内胆固醇含量的减少又可刺激细胞表面LDL受体合成的增加，从而促进LDL、VLDL和VLDL残粒通过受体途径代谢，降低血清LDL含量。纯合子家族性高胆固醇血症患者因LDL受体基因缺陷，不能合成有功能的LDL受体，故药物对这种病人无效。
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Statin类药物口服后有类似的体内过程。吸收都很迅速，对肝脏有高度选择性，首关效应在肝脏发挥，只有约5%的活性化合物达到体循环。因为人体胆固醇主要在肝脏合成，所以药物降胆固醇作用十分显著，对其他脏器的不良反应较少。
(1)洛伐他汀：本化合物是从一种霉菌中分离得到的。以无活性的内酯形式存在，口服吸收后很快水解成有活性的开环羟酸形式，所以洛伐他丁是亲脂性化合物对肝脏有高度选择性。临床研究资料表明，该药能有效降低杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症患者的血清胆固醇含量，疗效与剂量有关，20mg每日2次可降低LDL-C约25%～30%，40mg每日2次则可降低35%～40%。但对纯合子患者的血清胆固醇仅能降低7%～12%，另外对Ⅲ型患者的β-VLDL有降低作用。降低Ⅱ型糖尿病患者和肾病综合征患者的VLDL和LDLC含量。服药4～6周即达最高疗效，以后维持稳定。如与胆汁酸螯合剂联合应用，可使LDL-C降低达50%～60%。因为两药联用既抑制了LDL的合成又增加了LDL的清除，疗效增加，用药剂量可比单用时减少。
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常用量一般从20mg，每晚一次开始，视疗效情况可作增减。
洛伐他丁一般耐受良好，最常见的不良反应为胃肠道不适，肌痛、肌无力头痛和皮疹，发生率约在1%左右。很少出现失眠，睡眠障碍。实验室指标异常主要有肝脏转氨酶(ALT，AST)和磷酸肌酸激酶(CPK)轻、中度升高，绝大多数不伴有相应临床症状，可以自行恢复或者药物减量和暂停用药得到恢复，转氨酶超过正常值3倍，CPK超过正常值10倍者较少见。Statin类药物应避免与免疫抑制剂(如环孢霉素)，吉非贝齐等纤维酸类药物，烟酸类药物和红霉素同用。因为与以上药合用将增加肌病的发生率，严重者可能发生横纹肌溶解和急性肾功能衰竭。
(2)辛伐他丁：辛伐他丁是从洛伐他丁衍生出来的一种半合成化合物，与洛伐他丁相似以无活性的内酯形式存在，口服吸收后很快水解成有活性的开环羟酸形式，体内过程也相似。在mg剂量基础上作比较，辛伐他丁降脂效果两倍于洛伐他丁和普伐他丁，长期用药的安全性和耐受性试验无统计学差别，有与洛伐他丁类似的不良反应，常用量一般可从5mg-10mg每晚一次作为起始剂量。
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(3)普伐他丁：普伐他丁与洛伐他丁和辛伐他丁不同，它直接以开放酸的活性形式存在，萘烷环的6位上有羟基存在，因而具有独特的亲水性，对肝脏有很强的亲和力，而穿透外周组织细胞膜的能力很小，不通过血脑屏障，对中枢神经系统没有潜在性不良反应。
普伐他丁口服吸收迅速，药物首关效应在肝脏，是药物作用的主要场所，循环中药物的50%与血浆蛋白结合，从肝、肾两条途径排泄故若有肝或肾脏的功能不全，两条排泄途径有代偿性功能，减少了不良反应的产生。
据报道普伐他丁剂量10～40mg/d，平均降低血清TC15%～25%，LDL-C23%～34%，TG9%～24%，升高HDL-C8%～21%。临床所见不良反应与洛伐他丁相似，与胆汁酸螯合剂合用可增加降胆固醇疗效，但必须注意两种药物的用药时间应间隔4小时，以避产生药物吸附作用。
3.树脂类降脂药 这类降脂药有考来烯胺(cholestyramine)和考来替泊(colestipol)。它们同是不为肠胃道吸收的高分子阴离子交换树脂。在胃肠道内以其氯离子与胆汁酸交换形成多价螯合物排出体外，干扰胆汁酸的肝肠循环。胆汁酸是胆固醇的最终代谢产物，胆汁酸排泄的增加，促使胆固醇更快地转变成胆汁酸，致使细胞内胆固醇含量降低，促进LDL受体合成的增加，加速LDL代谢而降低血中胆固醇浓度。树脂类降脂药主要适用于LDL增高类型的高脂蛋白血症即Ⅱa和Ⅱb型，用药后平均胆固醇降低20%～30%，治疗期间可能引起原有VLDL含量增高患者的血清甘油三酯水平更高，必要时需加用主要降低VLDL的药物。这类药疗效与剂量有关，常从20g开始增加到每日30～32g分3～4次服。因为是颗粒剂型，所以常用果汁等饮料于餐前或餐时冲服。副反应常引起胃肠道不适如恶心、腹胀、便秘。可与普罗布考联合应用以增加疗效，减少剂量，减轻副反应。
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4.普罗布考(probucol)化学名称4，4＇〔异丙叉硫代〕双(2，6-二-七-丁基苯酚)普罗布考主要降低血清胆固醇，对甘油三酯作用不大。临床长期治疗研究表明，普罗布考降低血清胆固醇20%～25%，相当于高剂量烟酸，但降低幅度不如树脂类药，而比后者容易耐受，该药降低LDL-C、VLDL-C，但也降低HDL-C，平均降低HDL-C约10%～20%。一组临床研究报导，杂合子家族性高胆固醇血症患者用普罗布考治疗后，不仅见血清胆固醇含量明显下降，而且皮肤和跟腱黄瘤明显消退，其消退程度与HDL-C降低程度成正比，HDL-C降低越多，黄瘤消退也越多。表明普罗布考有预防和逆转动脉粥样硬化作用。目前认为普罗布考降胆固醇的机理，在于增加LDL的分解率和增加胆汁酸的排泄，抑制胆固醇的生物合成。改变HDL的结构和代谢功能，促进胆固醇的逆运转，另外，丙丁酚是一种抗氧化剂，能预防LDL的诱变。
本药适用于Ⅱa和Ⅱb型高脂蛋白血症，副反应见腹泻或粪便松散、胃肠道刺激症，心电图见Q-T间期延长。剂量每日2次，每次500mg。严重心肌损害者慎用。
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5.烟酸 烟酸属于B族维生素，大剂量时有降血脂作用。主要降低血清甘油三酯、胆固醇、VLDL和LDL。烟酸有强烈的抗脂解作用，使血浆中游离脂肪酸减少，因而减少了合成甘油三酯的原料，VLDL合成减少。另外烟酸能激活脂蛋白脂酶活力使VLDL分解代谢增快，也降低了LDL的产生。烟酸增加胆固醇的氧化，增加粪便中中性固醇的排泄，阻碍游离胆固醇的酯化作用而减少脂蛋白的合成。服药后HDL-C浓度增加，ApoAI和HDL2浓度增加。烟酸还有降低循环中纤维蛋白原水平和红细胞沉降率，降低血粘度的作用。一项对冠心病患者的长期治疗观察报导，烟酸每日服用3g，可使总胆固醇降低10%，甘油三酯降低约26%，死亡率虽不低于对照组，但是能降低存活者的心肌梗塞复发率。烟酸能治疗除I型外的各型高脂蛋白血症。特别对Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型有效。
作为降血脂药，烟酸用量较大，每日达3～6g，所以副反应也较多。主要的副反应是脸部潮红、皮肤血管扩张，消化道反应有恶心、呕吐，消化不良，损伤肝脏，引起溃疡病等。烟酸还能降低糖耐量，恶化糖尿病，增加血尿酸，加重痛风性关节炎等。一般从小剂量开始逐渐增加，以避免皮肤反应。开始时100mg每日3次，饭后服用，每3～7日逐渐增加剂量。第1个月内每日不超过2.5g，第2个月不超过5g，第3个月不超过7.5g。有溃疡病、痛风和肝功能不全者禁用。
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烟酸和树脂类药联合应用可使LDL-C水平降至正常值以下，树脂结合质子的性质，可以减轻胃肠道不适症状。
6.潘特生(pantosin)化学名称D-双(N-泛酸基-β氨基)二硫化物 潘特生是辅酶A分子的组成部分。临床研究证实该药有明显降低血清胆固醇、促进动脉壁积存的胆固醇酯消散的作用。服药后血清ApoAI、ApoAⅡ含量增高，平均降低血清TC5%～15%，TG18%～31%，增高HDL-C10%～24%。药理作用为加速脂肪酸在肝和动脉壁中的β-氧化过程，抑制脂肪过氧化物产生，增加动脉壁内脂肪代谢酶的活力，预防胆固醇在动脉壁内沉积。本药适用于各类高脂蛋白血症和糖尿病合并的高脂血症，因为无明显副反应，可长期服用。另外，对一些肝肾功能欠佳，不宜应用其它降脂药的患者适用。常用剂量200mg，每日3次。
7.阿西莫司(acipimox) 化学名称5-甲基-吡嗪-羧酸4氧化物。是一种烟酸类衍生物，具有强烈、持久的抗脂解作用和激活脂蛋白脂酶活力作用。对Ⅳ型患者有显著的降甘油三酯效力，对血清胆固醇无明显影响，升高HDLC约14%～20%，但对Ⅱb型患者血清LDL-C和TC有明显降低的作用。该药适用于Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高脂蛋白血症和糖尿病高脂血症。副反应在治疗初期可引起皮肤血管扩张、潮热感、搔痒、偶有胃肠道不适。溃疡病和过敏者忌用，常用剂量每日3次，每次250mg，饭后服用。, 百拇医药