多发性内分泌腺瘤
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根据其不同的基本病变(见下述)，临床上可分为三型。
【三型 MEN的共同特点】
1.MEN是一种外显率较高的常染色体显性遗传性疾病，有明显的家族遗传倾向，但在不同家族成员中的表达可大不相同，即其基本病变可完全呈现，或不完全呈现。三型MEN综合征之间也可有不同的重叠，这种重叠一般无家族遗传倾向，可能是一种新的类型。
2.MEN综合征的各个基本病变发病具有独立性，与其他组合病变发病无关。如MENⅡ甲状旁腺增生的出现并不受到甲状腺髓状癌分泌的降钙素影响。但一种病变的临床表现受到另一种病变的调节则可见于某些病例。
3.通过高危家族的普查可早期发现MEN的某些病变从而免除癌症转移(甲状腺髓样癌)或胃泌素、儿茶酚胺、甲状旁腺等过度分泌引起并发症。
4.MEN各个病变能分泌多种激素或生物活性物质(肽类、胺类或酶等)，故可表现为复杂的临床症群。
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【三型MEN基本病变与临床特征】
三型MEN基本病变与临床特征可总结成下表15-33。
表15-33 三型MEN的临床特征与基本病变
内分泌或/非内分泌病变
MENI
MENⅡ(或Ⅱa)
MENⅢ(或Ⅱb)
甲旁亢(甲旁腺增生或多发腺瘤)
见于90%～95%病例高钙血症和肾结石很常见
见于20%～30%病例10%有明显高钙血症或肾结石
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罕见
胰岛细胞功能亢进(增生、腺瘤或类癌)：胃泌素或胰岛素分泌亢进
见于30%～35%病列
-
-
垂体瘤(非功能性或功能性，多为分泌PRL，罕为分泌GH)
见于20%～30%病例
多发性体表脂肪瘤
见于20%病例
-
-
甲状腺瘤，肾上腺皮质瘤，类癌
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罕见
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-
甲状腺C细胞增生(伴/不伴降钙素高分泌)、髓样瘤
-
见于100%病例
见于100%病例
嗜铬细胞瘤
-
见于20%以上病例
见于20%以上病例
多发性粘膜神经瘤，类马凡体态
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-
-
系特征性病变
遗传性
常染色体显性
常染色体显性
常染色体显性，但常"散发性"
染色体连锁
染色体-11
染色体-10
-
【发病机制】
1.多腺体起源上的同一性 Baylin(1976)提出"神经嵴细胞发育异变说"即认为多数MEN病变组织起源于胚胎期神经嵴。在胚胎发育早期，属外胚层的神经脊细胞向内胚层的前肠及其衍生组织延伸，并长入其中形成甲状腺C细胞，胰岛及垂体前叶以及肾上髓质的嗜铬细胞等内分泌细胞。除此胚胎学资料外，下述研究也支持此一学说，如甲状腺髓样癌与嗜铬细胞瘤的G6PD同功酶研究表明两者具有相同的G6PD同功酶，说明两者起源于单一细胞的克隆株；起源于神经嵴的MEN细胞生化上均具有AUPD(胺前体摄取及脱羧)作用，能分泌胺类及多肽类激素；嗜铬细胞瘤细胞培养液中加入神经细胞生长因子可使其长出类似神经细胞轴突的细长突起，并可测到其动作电位，提示其起源为神经嵴干细胞。
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2.遗传 MEN为常染色体显性遗传性癌肿综合征，有明显的家族发病倾向。近年来的研究认为，不同类型的MEN有不同的基因缺陷。MEN-I的基因位于第11对染色体，而MENⅡa的基因则位于第10对染色体。根据Kundson"双击模式"理论("Two HitModel")，MEN(尤以MENⅡb)的发病是受两类发病因子作用的结果。其一是原胚细胞遗传性突变使所有体细胞处于新生物发生的高度易感状态。但促使这种细胞产生肿瘤尚需第二类必要的发病因子，后者可能为内在或外环境的各种刺激所形成的获得性基因异常，才能导致MEN(特别是MENⅡb)的发生。有染色体连锁关系的MENI与MENⅡa是遗传倾向很强的单基因严重缺陷疾病。而通常散发性的MENⅡb则常需上述第二类获得性基因异常影响到与原胚细胞遗传性突变部位相关的基因位点，从而引起染色体稳定性破坏或重组。根据此一假说，散发性(即非显性遗传性)肿瘤也需受此两类发病因子的作用而形成，但仅是某一种体细胞的受累。此一学说可以解释遗传性肿瘤的一些重要特征：
(1)作为胚细胞突变的后果，所有体细胞对新生物的形成的易感性增高，如受到第二类致体细胞突变因子的作用就可同时或先后多发地或多中心发病，如MEN各种基本病变。
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(2)遗传性肿瘤发病年龄比散在性肿瘤要早。因为遗传发病倾向的肿瘤易感者已具有遗传性突变基因，仅需另一类促体细胞突变因子即可发病。而散在性肿瘤的发病，则需这两种并不常见的致发病因子机遇性的重合作用于同一组织细胞，显然这种方式发病的肿瘤见于较大年龄患者。但此一假说不能充分解释何以MEN有各种基本病变的特定组合，亦即哪些因素导致了这些组织细胞易于产生新生物。上述"神经嵴细胞发育异变说"补充了Kundson的假说。
3.近20多年来的研究指明了肿瘤形成时累及的基因是肿瘤抑制基因。抑制基因的脱落、移位等可使癌基因失去正常状况时所受到的制约。癌基因与细胞的生长转化有关，亦即激活的癌基因可导致细胞恶变，家族性的MEN，其突变的基因有遗传倾向，散发性MEN则表示群体基因的突变也可致病。
【临床表现】
(一)MEN-I(Wermer综合征)此型发病率极低，约为0.02～0.2‰，自然发病年龄为30～50岁，无明显性别差别。外显率很高，第一代血亲的罹病率(包括普查确定者)为50%，故患者之同代和下一代15岁至65岁家族成员应每隔1～2年作一次普查。其基本病变包括甲状旁腺机能亢进，胰岛细胞肿瘤和垂体前叶病变。后两者可为内分泌性或非内分泌性。此外，亦可包含支气管和十二指肠类癌，皮下和内脏脂肪瘤。目前认为肾上腺病变(腺瘤或增生)、甲状腺病虽见于MEN-I，但绝大多数此类病变与上述基本病变无遗传上的关联，故不属于MEN-I。Eberle(1981)统计文献报告的122例，其中97%有甲旁亢，82%有胰岛肿瘤，54%有垂体肿瘤。122例中仅1/3病例在文章发表之时具备三类基本病变。但Majewski(1979)复习文献尸检资料，指出凡是MEN-I病人可能最终会出现三类病变的联合存在。国内报导两例病人各为甲旁亢(腺瘤)伴原发性醛固酮增多症(腺瘤)以及泌乳素瘤伴皮质醇增多症(肾上腺腺瘤)，但均无肯定家族史。现将MEN-I的各种病变简述如下：
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1.甲状旁腺机能亢进 在MEN综合征中发病率很高，也是某些MEN-I家族成员唯一出现的病变和20%～30%MEN-I最先出现的病变。80%病例有多个甲旁腺体受累，可为增生、结节或腺瘤。其临床表现与体征与散发的原发性甲旁亢相同者外，常伴有消化性溃疡(胃泌素瘤所致)。诊断与原发性甲旁亢相同。如仅有甲旁亢尚无胰岛或垂体病变者，则需与家族性高血钙性低尿钙鉴别，后者发病年龄常不足10岁，PTH不增高，尿钙排出减少，并伴高镁血症。一旦诊断确实，必须尽早手术切除，以免高血钙诱致遗传发病倾向的胰岛细胞肿瘤发病。对甲旁腺增生者可作甲旁腺全切除术与自体甲旁腺移植于前臂肌肉中，术后长期随访甲状旁腺功能。
2.胰岛细胞肿瘤 多数为分泌性，少数为非分泌性。前者发病率依次为胃泌素瘤(67%)、胰岛素瘤(29%)，胃泌素瘤合并胰岛素瘤(9%)，以及胰高血糖素瘤(4%)。胃泌素瘤与胰岛素瘤，甚至某些增生的胰岛细胞尚可分泌胰高血糖素或胰多肽(P.P)。故MEN-I病人血清P.P.增高者甚多见。P.P.增高者虽无特殊临床表现，但常提示隐匿性胰岛细胞肿瘤存在。某些胰岛细胞瘤尚可分泌异源ACTH或降钙素。文献报告20%～25%，甚至高达60%的胃泌素瘤属MENI，故胃泌素瘤患者应检查是否为MEN-I。MEN-I中的胃泌素瘤症状与散发性者同，但文献报告认为凡MEN-I有胃泌素瘤者均伴有甲旁亢，值得注意。虽然MEN-I中多发性胃泌素瘤(位于胰岛细胞或十二指肠壁)发病率高达70%，但其定位诊断迄今尚有一定困难，术前血管造影于CT常无帮助，剖腹探查也有30%～60%病人的肿瘤不能被发现。MEN-I病人即使无溃疡病症状者以及MEN-I患者家族均需作血清胃泌素测定以期早期明确诊断。如基础胃泌素300pg/ml以上即可确诊，75～300pg/ml，则需作钙或胰泌素激发试验。治疗方案取决于病情的轻重缓急，并须明确有无甲状旁腺病变并存。切除甲状旁腺病变后胃泌素常可降低而溃疡病变缓解。保守治疗消化性溃疡无效或出现各种严重并发症者，须作全胃切除。术中如能发现于胰与十二指肠的瘤体则应同时切除。如位于胰脏深部等处不宜探及者可不切除。在胃与甲旁腺病变切除后，剩留胃泌素瘤受到抑制，必要时可予H2受体拮抗剂等治疗。胰岛素瘤甚少见于MEN-I，文献报告仅4%胰岛素瘤为MEN-I。MEN-I之胰岛素瘤70%～80%为多发性，5%～15%为恶性。亦有β细胞为弥漫性增生者；非MEN-I的胰岛素瘤仅10%为多发性，恶性者亦甚少。临床表现与诊断同于散发性胰岛素瘤。MEN-I之垂体功能减低可引起低血糖，虽非常见但需与本病鉴别。定位有赖于血管造影与CT。由于多发性者以弥漫性β细胞增生甚常见，故即使影像检查仅见于胰尾或体部之单一瘤体，仍宜首选远端部分胰切除术。术后如仍有低血糖则可试用二氮嗪。胰高血糖素瘤迄今甚少见于MENI。但由于胃泌素瘤和胰岛细胞瘤组织中常含有胰高糖素免疫反应性细胞，故MEN-I病人不少有高胰高糖素血症者。
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3.垂体腺瘤 MEN-I的垂体腺瘤发病率文献报告为50%～60%，但实际发病数可能更高。临床表现决定于其大小与分泌功能。其中泌乳素瘤甚多见，约占60%～70%，生长激素瘤为20%～27%，ACTH瘤则罕见。1/4垂体肿瘤患者垂体功能减低，其原因为垂体受非分泌性肿瘤所压或同时因高泌乳素血症引起之促性腺激素分泌不足症。有些MEN-I的肢端肥大症并非腺瘤而是嗜铬细胞瘤增生，后者可能为胰岛细胞肿瘤或类癌分泌GHRH而致GH分泌增高。
4.类癌瘤 约5%～9%MEN-I可有类癌瘤，可为良性或恶性。常见部位为气管、十二指肠、胸腺。除分泌血清素外，尚可分泌降钙素和ACTH，后者可能是某些MEN-I之柯性综合征的原因。
5.非内分泌性肿瘤 许多MEN-I可有脂肪瘤，常为皮下多发性，偶见于胸膜和后腹膜。也偶可见胃肠道息肉和肾腺瘤。
(二)MEN-Ⅱ(Sipple综合征)此综合征基本组成为甲状腺髓样瘤，嗜铬细胞瘤和甲状旁腺机能亢进。1961年Sipple首选肯定了甲状腺髓样瘤和嗜铬细胞瘤发病学上的共存关系。次年即由Cushman证实此征有明显的家族史。甲状腺髓样瘤几乎见于所有MEN-Ⅱ，可以说是MEN-Ⅱ的标志。而嗜铬细胞瘤发生率为50%，甲状旁腺瘤或增生则可达40%～80%。MEN-Ⅱ之甲状腺C细胞和肾上腺髓质形成肿瘤之前先有增生。一般甲状腺髓样癌早于嗜铬细胞瘤被发现，但实际上后者之生化表现可以甚早出现。MEN-Ⅱ的各种组成病变分别叙述如下：
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1.甲状腺髓样癌(MTC)此癌约占甲状腺新生物之1/10，其中80%～90%系散在性，10%～20%则为家族性，后者可为MEN-Ⅱ或MEN-Ⅲ。病理上C细胞灶性增生继续发展可引起弥漫性乃至结节性增生，如果后者穿透滤泡基膜则可诊断为甲状腺髓样癌。生化上C细胞增生一旦过渡到癌细胞，后者即可分泌组织胺酶。C细胞的增生系多中心，因而癌的形成也呈多中心，此在降钙素免疫组化染色后可清楚显示。直径小于0.7cm的癌肿可无临床表现。MTC的临床症状与癌细胞分泌的多种激素和其他生物活性物质及癌肿有无转移灶或产生压迫有关。甲状腺功能一般正常。降钙素增加直接引起的唯一临床表现是分泌性腹泻，可见于30%患者。血清素和前列腺素虽也可引起腹泻，但大多数MTC患者伴有腹泻者其血清前列腺素含量以及尿5-HIAA排出均正常。由于许多病人病程冗长和其他症状常不明显，故其由于异源ACTH所引起的柯兴氏病表现不易与垂体和肾上腺皮质病变所引起的皮质醇增多症区别。血浆降钙素增高对应MTC诊断虽并不绝对特异，但高危之MEN-Ⅱ家族如有血浆降钙素增高，则通常由于MTC所致。降钙素的增高程度与肿瘤大小有关，如肿瘤小而不可扪及者其基础降钙素水平可正常或稍增高，但激发试验可使之增高。联合激发试验的方法如下：钙(基质)2mg/kg静注持续50～60秒，接着立即在5～10秒内静注五肽胃泌素0.5μg/kg。静注上述两种药物后2～3分钟以及注射药物前各抽血测降钙素。其诊断标准如下：①如降钙素基础值正常，即<200pg/ml，激发后可升至>300pg/ml者；或②基础降钙素在300～600pg/ml，激发后增值5倍者，方可诊断。此试验无假阳性，假阴性者也极个别。而且激发后之降钙素绝对值与病变范围与否有关。血浆组胺酶的升高通常见于MIC伴有转移者。同位素扫描可见肿瘤为冷结节。MTC癌组织易钙化，颈部X线片可见甲状腺部位以及转移的淋巴结内有致密、不规则团块状钙化灶，边缘为毛刺状，晚期则更为明显。其他类型的甲状腺肿瘤的钙化灶则呈沙粒状，密度低。MTC可早期转移，直径仅几毫米的原发灶即可转移至颈部或其他区域淋巴结，而直径大于1.5cm者则更容易转移至纵隔淋巴结、软组织、肺、肝、气管、肾上腺、食管和胃。MTC患者常死于广泛播散。此病的恶性程度差别很大，有的病程很短可在确诊数月后死亡，反之如病灶局限者可生存数十年。对高危家族以及原因不明的甲状腺结节患者测定降钙素对于早期诊断MTC有重要价值。早期切除病灶对预后影响至关重要。如病灶局限于甲状腺，系癌前期病变或小灶癌，则甲状腺全切除可以治愈，由于MTC病程早期即可有颈淋巴结转移，故如在切除之甲状腺断面肉眼可见癌灶时应同时作颈中央区淋巴结清除，如后者亦有转移者则需作两侧颈淋巴结清除。手术效果可籍降钙素测定判定。多数病人如激发试验阴性者常指示病变已治愈。文献报告63%术前已有临床症状的患者术后仍有持久的降钙素升高，但其中不少病人经长期随访并无局部病变复发征象。故对于这类病人须密切随访，如无局部复发可不必再次手术。值得注意的是术前必须严格除外嗜铬细胞瘤的存在，如证实后者并存则必须先于甲状腺手术切除肾上腺。放射治疗与化疗对MTC无效。文献曾报告放射性碘或柔红霉素可有姑息性疗效。
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2.嗜铬细胞瘤 近半数MEN-Ⅱ病人有此瘤，且多为老年病人。故MEN-Ⅱ病人随着年龄的增加，此瘤发病率增加。此组患者有60%～70%病变为双侧性，主要位于肾上腺而分泌肾上腺素，位于肾外侧者则十分罕见。尿肾上腺素与去甲肾上腺素之比常>0.15。临床表现主要为阵发性高血压伴间歇期正常血压，45%发作期病人可有肾上腺分泌和排泄增多，但除阵发性血压上升外，可无典型的发作症群，10%有阵发性儿茶酚胺分泌增多病人不仅可无症状，而且尿VMA不增高。药理试验不论阻滞或激发试验对此组患者的诊断价值不大。MEN-Ⅱ中之隐匿性嗜铬细胞瘤患者虽无或几无症状，但其危害性不容忽视。此类患者在受到强烈应激，特别是麻醉或手术时可诱发危象。高危家族成员需要定期检查有无相关症状、体征与血尿儿茶酚胺及其代谢产物测定，以及CT检查，以及早期明确诊断。由于一侧罹病者，其对侧几乎都有髓质增生或肿瘤，故治疗必须作双侧肾上腺切除。
3.甲状旁腺机能亢进 MEN-Ⅱ中有40%～80%病人可有甲状旁腺增生。其中半数以上血钙正常，血清PTH多为正常("亚临床甲旁亢")，仅个别可有血钙间歇升高。有人认为甲状腺髓样癌过度分泌降钙素可引起MEN-Ⅱ病人之甲状旁腺增生。但某些有甲状旁腺增生的MEN-Ⅱ病人虽有甲状腺髓样癌家族史，可不伴有甲状腺髓样癌或C细胞增生；而且散发性或MEN-Ⅲ的甲状腺髓样癌患者并无甲旁腺机能可见表现。近有人认为嗜铬细胞瘤过度分泌儿茶酚胺可刺激甲状旁腺，但机理不明。鉴于血钙与PTH的定期测定尚不足以早期发现部分隐潜病变，故有人主张在甲状腺髓样癌病人手术时探查甲状旁腺，如有肿大之甲状旁腺发现者即予切除之。如查见四个甲状旁腺肿大者则需作次全切除术。外观不能决定有无增生等病变者可作冰冻切片。除上述基本病变外，尚可伴发柯兴氏综合征。许曼音等(1989)报告一例嗜铬细胞瘤伴肾上腺皮质球状带腺瘤，后者无典型的原醛症状。
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(三)MEN-Ⅲ(多发性粘膜神经瘤综合征) 十分罕见，国内正式报告仅4例，均为男性，年龄为15～27岁。包括以下三种主要病变：
1.多发性神经瘤 粘膜或粘膜下无包膜的粗厚神经纤维缠绕成团而形成，见于95%MEN-Ⅲ病人，早在病人婴儿期即可出现此种神经瘤，故又是MEN-Ⅲ的首发症状。好发部位主要为舌之表明与唇之粘膜下，形成表明不平的粗厚的"隆唇"，亦多见于颊部、凿龈、鼻、咽等部位之粘膜，以及角膜和胃肠道粘膜，偶见于胰、阑尾和胆囊。其临床表现取决于存在部位，消化道病变可引起肠动力改变而出现腹泻或便秘。患儿可因咽部神经肌肉发育不良而引起吮乳与下咽困难。与神经瘤同时出现的尚有：巨结肠(可引起便秘)与类马凡体态(Marfaniod Habitus)，后者见于绝大多数MEN-Ⅲ，其外表特征为坐高与下半身长度比例减少，指(趾)细长，关节松弛(旋转、伸展度大)，指指间距超过身高，胸廓凹陷或呈鸡胸，脊柱后突或侧突。
2.甲状腺髓样癌 见于75%病例，常在青少年时期发病。文献报告最早可出现于15个月的婴儿，且比MEN-Ⅲ之甲状腺髓样癌发展更快，有在3岁即有转移者。文献报告，一组MEN-Ⅲ之甲状腺髓样癌有76%患者初次时已有区域性淋巴结转移发现。显然其预后则较之MEN-Ⅲ者要差。故对阳性家族史即使未有明显的多发性神经瘤发现者作早期筛查十分重要。
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3.嗜铬细胞瘤，约见于1/3病例。
MEN-Ⅲ虽亦为常染色体显性遗传病。但约有1/2病人无家族史而可能为新发生突变的个体，其子女即有罹病危险。本综合征的诊断在于上述神经瘤或特殊外表体态的发现，X线检查可见结肠袋与粘膜皱襞异常，结肠憩室与巨结肠以及食道节段性扩张，食道返流，胃扩张，胃排出延迟和小肠节段性扩张等。嗜铬细胞瘤与甲状腺髓样癌的诊断同MEN-Ⅱ。治疗：神经瘤本身无癌变，面部病变的处理主要是整形与美容手术。胃肠道病变的手术治疗需视功能损害情况而定。嗜铬细胞瘤与甲状腺髓样癌的处理同MEN-Ⅱ。
(四)McCune-Albright综合征
1.主要表现为三联征：
多发性骨纤维异常增生(由于甲状旁腺增生所致)、皮肤牛奶咖啡样色素斑沉着以及性早熟，后者可能是下丘脑病变引起。
2.可合并在Cushing综合征(可因垂体ACTH分泌上升或肾上腺腺瘤所致)，巨人症或肢端肥大症、垂体泌乳素瘤、嗜铬细胞瘤、结节性毒性甲状腺肿。
3.本病多为散发，但也为家族性。, http://www.100md.com
【三型 MEN的共同特点】
1.MEN是一种外显率较高的常染色体显性遗传性疾病，有明显的家族遗传倾向，但在不同家族成员中的表达可大不相同，即其基本病变可完全呈现，或不完全呈现。三型MEN综合征之间也可有不同的重叠，这种重叠一般无家族遗传倾向，可能是一种新的类型。
2.MEN综合征的各个基本病变发病具有独立性，与其他组合病变发病无关。如MENⅡ甲状旁腺增生的出现并不受到甲状腺髓状癌分泌的降钙素影响。但一种病变的临床表现受到另一种病变的调节则可见于某些病例。
3.通过高危家族的普查可早期发现MEN的某些病变从而免除癌症转移(甲状腺髓样癌)或胃泌素、儿茶酚胺、甲状旁腺等过度分泌引起并发症。
4.MEN各个病变能分泌多种激素或生物活性物质(肽类、胺类或酶等)，故可表现为复杂的临床症群。
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【三型MEN基本病变与临床特征】
三型MEN基本病变与临床特征可总结成下表15-33。
表15-33 三型MEN的临床特征与基本病变
内分泌或/非内分泌病变
MENI
MENⅡ(或Ⅱa)
MENⅢ(或Ⅱb)
甲旁亢(甲旁腺增生或多发腺瘤)
见于90%～95%病例高钙血症和肾结石很常见
见于20%～30%病例10%有明显高钙血症或肾结石
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罕见
胰岛细胞功能亢进(增生、腺瘤或类癌)：胃泌素或胰岛素分泌亢进
见于30%～35%病列
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垂体瘤(非功能性或功能性，多为分泌PRL，罕为分泌GH)
见于20%～30%病例
多发性体表脂肪瘤
见于20%病例
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甲状腺瘤，肾上腺皮质瘤，类癌
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罕见
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甲状腺C细胞增生(伴/不伴降钙素高分泌)、髓样瘤
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见于100%病例
见于100%病例
嗜铬细胞瘤
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见于20%以上病例
见于20%以上病例
多发性粘膜神经瘤，类马凡体态
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系特征性病变
遗传性
常染色体显性
常染色体显性
常染色体显性，但常"散发性"
染色体连锁
染色体-11
染色体-10
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【发病机制】
1.多腺体起源上的同一性 Baylin(1976)提出"神经嵴细胞发育异变说"即认为多数MEN病变组织起源于胚胎期神经嵴。在胚胎发育早期，属外胚层的神经脊细胞向内胚层的前肠及其衍生组织延伸，并长入其中形成甲状腺C细胞，胰岛及垂体前叶以及肾上髓质的嗜铬细胞等内分泌细胞。除此胚胎学资料外，下述研究也支持此一学说，如甲状腺髓样癌与嗜铬细胞瘤的G6PD同功酶研究表明两者具有相同的G6PD同功酶，说明两者起源于单一细胞的克隆株；起源于神经嵴的MEN细胞生化上均具有AUPD(胺前体摄取及脱羧)作用，能分泌胺类及多肽类激素；嗜铬细胞瘤细胞培养液中加入神经细胞生长因子可使其长出类似神经细胞轴突的细长突起，并可测到其动作电位，提示其起源为神经嵴干细胞。
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2.遗传 MEN为常染色体显性遗传性癌肿综合征，有明显的家族发病倾向。近年来的研究认为，不同类型的MEN有不同的基因缺陷。MEN-I的基因位于第11对染色体，而MENⅡa的基因则位于第10对染色体。根据Kundson"双击模式"理论("Two HitModel")，MEN(尤以MENⅡb)的发病是受两类发病因子作用的结果。其一是原胚细胞遗传性突变使所有体细胞处于新生物发生的高度易感状态。但促使这种细胞产生肿瘤尚需第二类必要的发病因子，后者可能为内在或外环境的各种刺激所形成的获得性基因异常，才能导致MEN(特别是MENⅡb)的发生。有染色体连锁关系的MENI与MENⅡa是遗传倾向很强的单基因严重缺陷疾病。而通常散发性的MENⅡb则常需上述第二类获得性基因异常影响到与原胚细胞遗传性突变部位相关的基因位点，从而引起染色体稳定性破坏或重组。根据此一假说，散发性(即非显性遗传性)肿瘤也需受此两类发病因子的作用而形成，但仅是某一种体细胞的受累。此一学说可以解释遗传性肿瘤的一些重要特征：
(1)作为胚细胞突变的后果，所有体细胞对新生物的形成的易感性增高，如受到第二类致体细胞突变因子的作用就可同时或先后多发地或多中心发病，如MEN各种基本病变。
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(2)遗传性肿瘤发病年龄比散在性肿瘤要早。因为遗传发病倾向的肿瘤易感者已具有遗传性突变基因，仅需另一类促体细胞突变因子即可发病。而散在性肿瘤的发病，则需这两种并不常见的致发病因子机遇性的重合作用于同一组织细胞，显然这种方式发病的肿瘤见于较大年龄患者。但此一假说不能充分解释何以MEN有各种基本病变的特定组合，亦即哪些因素导致了这些组织细胞易于产生新生物。上述"神经嵴细胞发育异变说"补充了Kundson的假说。
3.近20多年来的研究指明了肿瘤形成时累及的基因是肿瘤抑制基因。抑制基因的脱落、移位等可使癌基因失去正常状况时所受到的制约。癌基因与细胞的生长转化有关，亦即激活的癌基因可导致细胞恶变，家族性的MEN，其突变的基因有遗传倾向，散发性MEN则表示群体基因的突变也可致病。
【临床表现】
(一)MEN-I(Wermer综合征)此型发病率极低，约为0.02～0.2‰，自然发病年龄为30～50岁，无明显性别差别。外显率很高，第一代血亲的罹病率(包括普查确定者)为50%，故患者之同代和下一代15岁至65岁家族成员应每隔1～2年作一次普查。其基本病变包括甲状旁腺机能亢进，胰岛细胞肿瘤和垂体前叶病变。后两者可为内分泌性或非内分泌性。此外，亦可包含支气管和十二指肠类癌，皮下和内脏脂肪瘤。目前认为肾上腺病变(腺瘤或增生)、甲状腺病虽见于MEN-I，但绝大多数此类病变与上述基本病变无遗传上的关联，故不属于MEN-I。Eberle(1981)统计文献报告的122例，其中97%有甲旁亢，82%有胰岛肿瘤，54%有垂体肿瘤。122例中仅1/3病例在文章发表之时具备三类基本病变。但Majewski(1979)复习文献尸检资料，指出凡是MEN-I病人可能最终会出现三类病变的联合存在。国内报导两例病人各为甲旁亢(腺瘤)伴原发性醛固酮增多症(腺瘤)以及泌乳素瘤伴皮质醇增多症(肾上腺腺瘤)，但均无肯定家族史。现将MEN-I的各种病变简述如下：
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1.甲状旁腺机能亢进 在MEN综合征中发病率很高，也是某些MEN-I家族成员唯一出现的病变和20%～30%MEN-I最先出现的病变。80%病例有多个甲旁腺体受累，可为增生、结节或腺瘤。其临床表现与体征与散发的原发性甲旁亢相同者外，常伴有消化性溃疡(胃泌素瘤所致)。诊断与原发性甲旁亢相同。如仅有甲旁亢尚无胰岛或垂体病变者，则需与家族性高血钙性低尿钙鉴别，后者发病年龄常不足10岁，PTH不增高，尿钙排出减少，并伴高镁血症。一旦诊断确实，必须尽早手术切除，以免高血钙诱致遗传发病倾向的胰岛细胞肿瘤发病。对甲旁腺增生者可作甲旁腺全切除术与自体甲旁腺移植于前臂肌肉中，术后长期随访甲状旁腺功能。
2.胰岛细胞肿瘤 多数为分泌性，少数为非分泌性。前者发病率依次为胃泌素瘤(67%)、胰岛素瘤(29%)，胃泌素瘤合并胰岛素瘤(9%)，以及胰高血糖素瘤(4%)。胃泌素瘤与胰岛素瘤，甚至某些增生的胰岛细胞尚可分泌胰高血糖素或胰多肽(P.P)。故MEN-I病人血清P.P.增高者甚多见。P.P.增高者虽无特殊临床表现，但常提示隐匿性胰岛细胞肿瘤存在。某些胰岛细胞瘤尚可分泌异源ACTH或降钙素。文献报告20%～25%，甚至高达60%的胃泌素瘤属MENI，故胃泌素瘤患者应检查是否为MEN-I。MEN-I中的胃泌素瘤症状与散发性者同，但文献报告认为凡MEN-I有胃泌素瘤者均伴有甲旁亢，值得注意。虽然MEN-I中多发性胃泌素瘤(位于胰岛细胞或十二指肠壁)发病率高达70%，但其定位诊断迄今尚有一定困难，术前血管造影于CT常无帮助，剖腹探查也有30%～60%病人的肿瘤不能被发现。MEN-I病人即使无溃疡病症状者以及MEN-I患者家族均需作血清胃泌素测定以期早期明确诊断。如基础胃泌素300pg/ml以上即可确诊，75～300pg/ml，则需作钙或胰泌素激发试验。治疗方案取决于病情的轻重缓急，并须明确有无甲状旁腺病变并存。切除甲状旁腺病变后胃泌素常可降低而溃疡病变缓解。保守治疗消化性溃疡无效或出现各种严重并发症者，须作全胃切除。术中如能发现于胰与十二指肠的瘤体则应同时切除。如位于胰脏深部等处不宜探及者可不切除。在胃与甲旁腺病变切除后，剩留胃泌素瘤受到抑制，必要时可予H2受体拮抗剂等治疗。胰岛素瘤甚少见于MEN-I，文献报告仅4%胰岛素瘤为MEN-I。MEN-I之胰岛素瘤70%～80%为多发性，5%～15%为恶性。亦有β细胞为弥漫性增生者；非MEN-I的胰岛素瘤仅10%为多发性，恶性者亦甚少。临床表现与诊断同于散发性胰岛素瘤。MEN-I之垂体功能减低可引起低血糖，虽非常见但需与本病鉴别。定位有赖于血管造影与CT。由于多发性者以弥漫性β细胞增生甚常见，故即使影像检查仅见于胰尾或体部之单一瘤体，仍宜首选远端部分胰切除术。术后如仍有低血糖则可试用二氮嗪。胰高血糖素瘤迄今甚少见于MENI。但由于胃泌素瘤和胰岛细胞瘤组织中常含有胰高糖素免疫反应性细胞，故MEN-I病人不少有高胰高糖素血症者。
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3.垂体腺瘤 MEN-I的垂体腺瘤发病率文献报告为50%～60%，但实际发病数可能更高。临床表现决定于其大小与分泌功能。其中泌乳素瘤甚多见，约占60%～70%，生长激素瘤为20%～27%，ACTH瘤则罕见。1/4垂体肿瘤患者垂体功能减低，其原因为垂体受非分泌性肿瘤所压或同时因高泌乳素血症引起之促性腺激素分泌不足症。有些MEN-I的肢端肥大症并非腺瘤而是嗜铬细胞瘤增生，后者可能为胰岛细胞肿瘤或类癌分泌GHRH而致GH分泌增高。
4.类癌瘤 约5%～9%MEN-I可有类癌瘤，可为良性或恶性。常见部位为气管、十二指肠、胸腺。除分泌血清素外，尚可分泌降钙素和ACTH，后者可能是某些MEN-I之柯性综合征的原因。
5.非内分泌性肿瘤 许多MEN-I可有脂肪瘤，常为皮下多发性，偶见于胸膜和后腹膜。也偶可见胃肠道息肉和肾腺瘤。
(二)MEN-Ⅱ(Sipple综合征)此综合征基本组成为甲状腺髓样瘤，嗜铬细胞瘤和甲状旁腺机能亢进。1961年Sipple首选肯定了甲状腺髓样瘤和嗜铬细胞瘤发病学上的共存关系。次年即由Cushman证实此征有明显的家族史。甲状腺髓样瘤几乎见于所有MEN-Ⅱ，可以说是MEN-Ⅱ的标志。而嗜铬细胞瘤发生率为50%，甲状旁腺瘤或增生则可达40%～80%。MEN-Ⅱ之甲状腺C细胞和肾上腺髓质形成肿瘤之前先有增生。一般甲状腺髓样癌早于嗜铬细胞瘤被发现，但实际上后者之生化表现可以甚早出现。MEN-Ⅱ的各种组成病变分别叙述如下：
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1.甲状腺髓样癌(MTC)此癌约占甲状腺新生物之1/10，其中80%～90%系散在性，10%～20%则为家族性，后者可为MEN-Ⅱ或MEN-Ⅲ。病理上C细胞灶性增生继续发展可引起弥漫性乃至结节性增生，如果后者穿透滤泡基膜则可诊断为甲状腺髓样癌。生化上C细胞增生一旦过渡到癌细胞，后者即可分泌组织胺酶。C细胞的增生系多中心，因而癌的形成也呈多中心，此在降钙素免疫组化染色后可清楚显示。直径小于0.7cm的癌肿可无临床表现。MTC的临床症状与癌细胞分泌的多种激素和其他生物活性物质及癌肿有无转移灶或产生压迫有关。甲状腺功能一般正常。降钙素增加直接引起的唯一临床表现是分泌性腹泻，可见于30%患者。血清素和前列腺素虽也可引起腹泻，但大多数MTC患者伴有腹泻者其血清前列腺素含量以及尿5-HIAA排出均正常。由于许多病人病程冗长和其他症状常不明显，故其由于异源ACTH所引起的柯兴氏病表现不易与垂体和肾上腺皮质病变所引起的皮质醇增多症区别。血浆降钙素增高对应MTC诊断虽并不绝对特异，但高危之MEN-Ⅱ家族如有血浆降钙素增高，则通常由于MTC所致。降钙素的增高程度与肿瘤大小有关，如肿瘤小而不可扪及者其基础降钙素水平可正常或稍增高，但激发试验可使之增高。联合激发试验的方法如下：钙(基质)2mg/kg静注持续50～60秒，接着立即在5～10秒内静注五肽胃泌素0.5μg/kg。静注上述两种药物后2～3分钟以及注射药物前各抽血测降钙素。其诊断标准如下：①如降钙素基础值正常，即<200pg/ml，激发后可升至>300pg/ml者；或②基础降钙素在300～600pg/ml，激发后增值5倍者，方可诊断。此试验无假阳性，假阴性者也极个别。而且激发后之降钙素绝对值与病变范围与否有关。血浆组胺酶的升高通常见于MIC伴有转移者。同位素扫描可见肿瘤为冷结节。MTC癌组织易钙化，颈部X线片可见甲状腺部位以及转移的淋巴结内有致密、不规则团块状钙化灶，边缘为毛刺状，晚期则更为明显。其他类型的甲状腺肿瘤的钙化灶则呈沙粒状，密度低。MTC可早期转移，直径仅几毫米的原发灶即可转移至颈部或其他区域淋巴结，而直径大于1.5cm者则更容易转移至纵隔淋巴结、软组织、肺、肝、气管、肾上腺、食管和胃。MTC患者常死于广泛播散。此病的恶性程度差别很大，有的病程很短可在确诊数月后死亡，反之如病灶局限者可生存数十年。对高危家族以及原因不明的甲状腺结节患者测定降钙素对于早期诊断MTC有重要价值。早期切除病灶对预后影响至关重要。如病灶局限于甲状腺，系癌前期病变或小灶癌，则甲状腺全切除可以治愈，由于MTC病程早期即可有颈淋巴结转移，故如在切除之甲状腺断面肉眼可见癌灶时应同时作颈中央区淋巴结清除，如后者亦有转移者则需作两侧颈淋巴结清除。手术效果可籍降钙素测定判定。多数病人如激发试验阴性者常指示病变已治愈。文献报告63%术前已有临床症状的患者术后仍有持久的降钙素升高，但其中不少病人经长期随访并无局部病变复发征象。故对于这类病人须密切随访，如无局部复发可不必再次手术。值得注意的是术前必须严格除外嗜铬细胞瘤的存在，如证实后者并存则必须先于甲状腺手术切除肾上腺。放射治疗与化疗对MTC无效。文献曾报告放射性碘或柔红霉素可有姑息性疗效。
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2.嗜铬细胞瘤 近半数MEN-Ⅱ病人有此瘤，且多为老年病人。故MEN-Ⅱ病人随着年龄的增加，此瘤发病率增加。此组患者有60%～70%病变为双侧性，主要位于肾上腺而分泌肾上腺素，位于肾外侧者则十分罕见。尿肾上腺素与去甲肾上腺素之比常>0.15。临床表现主要为阵发性高血压伴间歇期正常血压，45%发作期病人可有肾上腺分泌和排泄增多，但除阵发性血压上升外，可无典型的发作症群，10%有阵发性儿茶酚胺分泌增多病人不仅可无症状，而且尿VMA不增高。药理试验不论阻滞或激发试验对此组患者的诊断价值不大。MEN-Ⅱ中之隐匿性嗜铬细胞瘤患者虽无或几无症状，但其危害性不容忽视。此类患者在受到强烈应激，特别是麻醉或手术时可诱发危象。高危家族成员需要定期检查有无相关症状、体征与血尿儿茶酚胺及其代谢产物测定，以及CT检查，以及早期明确诊断。由于一侧罹病者，其对侧几乎都有髓质增生或肿瘤，故治疗必须作双侧肾上腺切除。
3.甲状旁腺机能亢进 MEN-Ⅱ中有40%～80%病人可有甲状旁腺增生。其中半数以上血钙正常，血清PTH多为正常("亚临床甲旁亢")，仅个别可有血钙间歇升高。有人认为甲状腺髓样癌过度分泌降钙素可引起MEN-Ⅱ病人之甲状旁腺增生。但某些有甲状旁腺增生的MEN-Ⅱ病人虽有甲状腺髓样癌家族史，可不伴有甲状腺髓样癌或C细胞增生；而且散发性或MEN-Ⅲ的甲状腺髓样癌患者并无甲旁腺机能可见表现。近有人认为嗜铬细胞瘤过度分泌儿茶酚胺可刺激甲状旁腺，但机理不明。鉴于血钙与PTH的定期测定尚不足以早期发现部分隐潜病变，故有人主张在甲状腺髓样癌病人手术时探查甲状旁腺，如有肿大之甲状旁腺发现者即予切除之。如查见四个甲状旁腺肿大者则需作次全切除术。外观不能决定有无增生等病变者可作冰冻切片。除上述基本病变外，尚可伴发柯兴氏综合征。许曼音等(1989)报告一例嗜铬细胞瘤伴肾上腺皮质球状带腺瘤，后者无典型的原醛症状。
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(三)MEN-Ⅲ(多发性粘膜神经瘤综合征) 十分罕见，国内正式报告仅4例，均为男性，年龄为15～27岁。包括以下三种主要病变：
1.多发性神经瘤 粘膜或粘膜下无包膜的粗厚神经纤维缠绕成团而形成，见于95%MEN-Ⅲ病人，早在病人婴儿期即可出现此种神经瘤，故又是MEN-Ⅲ的首发症状。好发部位主要为舌之表明与唇之粘膜下，形成表明不平的粗厚的"隆唇"，亦多见于颊部、凿龈、鼻、咽等部位之粘膜，以及角膜和胃肠道粘膜，偶见于胰、阑尾和胆囊。其临床表现取决于存在部位，消化道病变可引起肠动力改变而出现腹泻或便秘。患儿可因咽部神经肌肉发育不良而引起吮乳与下咽困难。与神经瘤同时出现的尚有：巨结肠(可引起便秘)与类马凡体态(Marfaniod Habitus)，后者见于绝大多数MEN-Ⅲ，其外表特征为坐高与下半身长度比例减少，指(趾)细长，关节松弛(旋转、伸展度大)，指指间距超过身高，胸廓凹陷或呈鸡胸，脊柱后突或侧突。
2.甲状腺髓样癌 见于75%病例，常在青少年时期发病。文献报告最早可出现于15个月的婴儿，且比MEN-Ⅲ之甲状腺髓样癌发展更快，有在3岁即有转移者。文献报告，一组MEN-Ⅲ之甲状腺髓样癌有76%患者初次时已有区域性淋巴结转移发现。显然其预后则较之MEN-Ⅲ者要差。故对阳性家族史即使未有明显的多发性神经瘤发现者作早期筛查十分重要。
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3.嗜铬细胞瘤，约见于1/3病例。
MEN-Ⅲ虽亦为常染色体显性遗传病。但约有1/2病人无家族史而可能为新发生突变的个体，其子女即有罹病危险。本综合征的诊断在于上述神经瘤或特殊外表体态的发现，X线检查可见结肠袋与粘膜皱襞异常，结肠憩室与巨结肠以及食道节段性扩张，食道返流，胃扩张，胃排出延迟和小肠节段性扩张等。嗜铬细胞瘤与甲状腺髓样癌的诊断同MEN-Ⅱ。治疗：神经瘤本身无癌变，面部病变的处理主要是整形与美容手术。胃肠道病变的手术治疗需视功能损害情况而定。嗜铬细胞瘤与甲状腺髓样癌的处理同MEN-Ⅱ。
(四)McCune-Albright综合征
1.主要表现为三联征：
多发性骨纤维异常增生(由于甲状旁腺增生所致)、皮肤牛奶咖啡样色素斑沉着以及性早熟，后者可能是下丘脑病变引起。
2.可合并在Cushing综合征(可因垂体ACTH分泌上升或肾上腺腺瘤所致)，巨人症或肢端肥大症、垂体泌乳素瘤、嗜铬细胞瘤、结节性毒性甲状腺肿。
3.本病多为散发，但也为家族性。, http://www.100md.com