神经母细胞瘤
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【概述】
神经母细胞瘤(neuroblastoma)在小儿恶性肿瘤中，据很多作者报道，仅次于白血病及中枢神经系统肿瘤而居第三位。略多见于男孩，诊断时的平均年龄是2岁，75%病例诊断时年龄小于5岁，偶见于大儿童或成人。有家族性的报道，包括发生于孪生兄弟间，但一般是散发的，常在瘤组织的细胞中缺乏染色体1。
本瘤是交感神经节的肿瘤，它们是从发育中的脊髓外层迁移过来的神经母细胞或原始神经嵴细胞所衍化的。恶性未分化的神经母细胞及良性已分化的神经节细胞可能是"成熟"连续过程的不同表现。神经节神经母细胞瘤在细胞分化程度上是介于二者之间。
原位神经母细胞瘤 围产期小儿尸体解剖，200例中有一例有原位神经母细胞结节或神经母细胞瘤。17～20周胎儿肾上腺中几乎都有这些结节，至20周后自行消退。这些病变可能是真性肿瘤或仅是胚胎性神经母细胞的集聚以后成熟。3个月以上婴儿的尸解就没有这些病变，说明这些结节中只有很小一部分发育为临床神经母细胞瘤。
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1956～1980年北京儿童医院经病理证实的恶性肿瘤975例中，神经母细胞瘤共110例(11.3%)，1岁以内24例(21.8%)，5岁以内82例(74.6%)。
神经母细胞瘤来源于未分化的交感神经节细胞，故凡有胚胎性交感神经节细胞的部位，都可有原发瘤。原发瘤位于腹部者约75%，来源于肾上腺或交感神经节；原发瘤位于胸部者主要是后纵隔，约15%。其他可在颈、盆腔，各占4%，约2%病例肿瘤已广泛转移，但找不到原发瘤。上述110例神经母细胞瘤的分布是腹膜后71例(64.6%)，后纵隔6例，颈部2例，盆腔2例，颌下1例，腰背部1例，颅内1例，26例(23.6%)未找到原发瘤。
【临床表现】
由于神经母细胞瘤生长迅速、早期转移以及产生儿茶酚胺等原因，故其临床表现是多样化的。
1.一般症状 神经母细胞瘤患儿初诊时常有贫血、疲乏、兴奋、体重不增或下降，或不定型发热。
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2.肿瘤压迫或侵入周围器官的症状 因肿瘤原发部位不同，其症状也各异。发生于腹部者引起腹痛，腹膨满，呕吐，便秘等消化道症状。也有以腹部巨大肿块为首要表现而无全身症状者，肿瘤位于上腹季肋部一侧，固定，呈坚硬大结节状，多已超越中线。
胸部肿瘤多发生于后纵隔，压迫气管引起咳嗽、呼吸困难；压迫上腔静脉引起面、颈肿胀，与发生于颈部者相同，亦可因颈交感神经麻痹出现颈交感神经麻痹综合征。
如肿瘤经椎间孔侵入椎管内，呈亚铃形；位于硬脊膜外压迫脊髓，则有感觉异常、疼痛、下肢麻痹及排尿、排便障碍。
颈部肿瘤如压迫呼吸道，可引起呼吸困难、咳嗽、喘鸣；如压迫血管、淋巴管，则引起上肢浮肿，与发生于纵隔者相同。
婴儿盆腔肿块，可引致排尿、排便障碍，输尿管受压可致肾、输尿管积水。
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3.转移瘤症状 神经母细胞瘤常转移至颅骨。如转移至眼眶则引起眼眶内出血及眼球突出。如骨髓腔被肿瘤细胞广泛浸润，则有贫血，血小板减少。浸润骨质也可引起骨痛，关节痛与病理性骨折。原发于肾上腺的神经母细胞瘤如转移到肝，当原发瘤微小而转移瘤巨大时，须与原发性肝肿瘤相鉴别。
转移到皮肤形成皮肤结节，左腹膜后肿瘤常有左锁骨上淋巴结转移。
4.儿茶酚胺所致症状 一小部分病例可有高血压、多汗、心悸、脉频及腹泻等症状。
【实验室检查】
1.血像：末梢血像可示贫血，如极度贫血，应疑有髓腔转移。骨髓穿刺可见瘤细胞集结成团，但如瘤细胞少而分散，则不易辨认。2.儿茶酚胺代谢检查：约90%神经母细胞瘤患儿尿中儿茶酚胺代谢产物增高，最常见的是香草杏仁酸(vanillylmandelic acid-VMA)增高，少数病例同香草酸(homovanillic acid-HVA)增高，或两者均增高。
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最后诊断仍依赖切除标本或活体组织检查。
【病理变化】
神经母细胞瘤的大体形态呈结节状，可有假包膜，常见出血、坏死及钙化灶。多数肿瘤含有低分化的原始神经母细胞，有些肿瘤有不同程度混合的富有细胞浆的细胞，细胞浆突起，有中心纤维的菊形团及成熟的神经节细胞。电子显微镜检查可见含有纵形排列微小管的外围齿状突起，其特点是有电子致密核心(electron dense cores)的有包膜的小圆颗粒，即是细胞浆内积聚的儿茶酚胺。
此瘤高度恶性，常于短期内即突破包膜，侵入周围组织及器官。如肿瘤来自肾上腺，而肾未被浸润时，则肾被推下移；如来自交感神经链，则将肾推向外侧。当肿瘤破裂时，则沿腹膜后大血管迅速生长，超越中线，并包绕大血管。如肿瘤位于脊柱旁沟，则常沿神经根蔓延，从椎间孔侵入椎管，形成哑铃形肿块。此瘤可沿淋巴管转移到局部淋巴结及远处淋巴结，或沿血行转移。新生儿及婴儿常见肝及皮肤转移，幼儿常见肝、骨髓及骨转移，特别是颅骨、眼眶、脊柱及长骨；肺转移少见，颅内侵犯硬膜可致颅压升高，侵入眼窝时可致突眼。有时转移瘤巨大，而原发瘤很小，甚至找不到。
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肿瘤的分期(Evans的分期)
Ⅰ期：肿瘤限于原发组织或器官。
Ⅱ期：肿瘤扩散至原发组织或器官附近，但不超越中线，有同侧区域淋巴结转移。
Ⅲ期：肿瘤超越中线，有双侧淋巴结转移。
Ⅳ期：远处转移到骨骼、软组织或淋巴结。
特殊Ⅳ期：此型的特点是患儿年龄多在生后6月以内，虽已有远处转移，但有很高的自消率，预后较好，两年无瘤存活率达80%以上。病期属于Ⅰ期或Ⅱ期，但有后述部位如肝、皮肤或骨髓(X线检查全身骨骼，未能证实骨转移)中之一处或一处以上病变者。
由于神经母细胞瘤发展迅速，早期转移，故2岁以上小儿就诊时约70%病例肿瘤已扩散，而小于2岁小儿也有40%～50%病例伴有转移瘤。但另一方面，此瘤也是恶性肿瘤中最常见有消退趋向的肿瘤。Everson及Cole(1966)收集大组恶性肿瘤自然消退病例中，17%是神经母细胞瘤，他们收集自愈的29例中，21例患儿的年龄小于6个月，同组年龄都在2岁以内。上述北京儿童医院110例中有1例14个月女婴因半年来逐渐出现下肢软瘫入院。检查左后腰部隆起，第11肋骨有破坏，经切取活体标本检查为神经母细胞瘤。因肿块边界不清，未行手术切除。出院后软瘫逐渐恢复，肿块消失，现已上学。
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肿瘤自然消退的原因尚不清楚。有的作者认为"神经生长因子"可能与神经母细胞有关。该生长素存在于胎儿中，并促使神经母细胞生长。在试验中如将该生长素给予小动物，可引起神经母细胞过度生长，颇似神经母细胞瘤。另一因素为对肿瘤细胞产生机体免疫，肿瘤被淋巴细胞及浆细胞浸润，可能是机体免疫系统抗肿瘤的作用。
近期研究指出，瘤细胞DNA含量与正常细胞DNA指数相比正常，及肿瘤N-myc扩增者预后不良。
【鉴别诊断】
以腹部肿块为主要症状的，须与其他腹膜后肿瘤相鉴别，如肾母细胞瘤、畸胎瘤，必须作静脉肾盂造影以助诊断与鉴别(参阅本章下文肾母细胞瘤部分)。以发热、腹痛、右上腹肿块就诊的，须与肝脓肿、肝癌鉴别。以发热、胃痛、全身症状为主诉者，则须与风湿热、急性白血病、骨髓炎相鉴别。只要想到神经母细胞瘤的可能性，经X线检查、尿的儿茶酚胺检查，特别是VMA定性(必要时做定量)检查以及骨髓穿刺检查等，90%病例可以不经组织切片而做出明确诊断，这样就可避免单纯诊断性剖腹探查术。
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尿VMA定性检查是用单次尿做为筛选，若切除原发瘤而无转移时，则尿VMA转为阴性，如已恢复正常的代谢产物VMA又复增高，则表示肿瘤有转移或复发。
【治疗说明】
近年来虽然用手术、放疗、化疗的综合措施，但总的治愈率提高不多。
1.手术：术前须矫正贫血及代谢紊乱，约5%病儿并发高血压，亦须控制。经腹腔入路，完整切除肿瘤仍然是最好的治疗。Ⅰ、Ⅱ期病变可能完整切除。Ⅲ期病变不易切除，可做放疗、化疗，2～3月后再次手术。手术时须做肝脏活检，以确定有无镜下转移，如有区域淋巴结转移，也应一并切除。如肿瘤来自肾上腺，则常须切除同侧肾脏。
2.放射治疗 肿瘤已完整切除的，不做放疗。肿瘤未完全切除或有淋巴结浸润，应做术后放疗。对已扩散的肿瘤，局部照射可缓解症状。
, http://www.100md.com 3.化疗：对神经母细胞瘤的有效药物是长春新碱、环磷酰胺、阿霉素、氮烯咪胺(DTIC)、顺铂和鬼臼噻吩甙(VM26)。用环磷酰胺及阿霉素可使50%病人有缓解；顺铂加VM26效果也不错。Ⅰ期病儿术后不做放疗、化疗。化疗药一般用12～18月。Ⅳ期由于广泛扩散，主要用化疗，而特殊Ⅳ期由于预后良好，除有巨大肿块须手术切除外，可行观察，放疗无益，化疗只用于有骨转移者。
【预后说明】
成功的神经母细胞瘤的治疗决定于诊断时患儿的年龄及临床分期。患儿年龄越大，肿瘤越扩散，则预后越差。如肿瘤能完整切除，则单纯手术切除能获良好结果。如局部有少量肿瘤残存，局部放疗可有效。Ⅲ、Ⅳ期患儿都接受化疗。一岁以下婴儿对化疗耐受差，但对化疗的有效反应较大孩子好。在婴儿用尿VMA检查做为普查的筛选，可得早期诊断。Ⅰ、Ⅱ期及特殊Ⅳ期的2年无瘤存活率为80%～90%，而Ⅲ及Ⅳ期的2年无瘤存活率为20%～40%，因此，在特殊Ⅳ期应观察有无自消趋势。
又肿瘤的原发部位，横膈上如颈、胸部者较少扩散，故预后较好，而肾上腺外者亦较肾上腺内者好。, 百拇医药
神经母细胞瘤(neuroblastoma)在小儿恶性肿瘤中，据很多作者报道，仅次于白血病及中枢神经系统肿瘤而居第三位。略多见于男孩，诊断时的平均年龄是2岁，75%病例诊断时年龄小于5岁，偶见于大儿童或成人。有家族性的报道，包括发生于孪生兄弟间，但一般是散发的，常在瘤组织的细胞中缺乏染色体1。
本瘤是交感神经节的肿瘤，它们是从发育中的脊髓外层迁移过来的神经母细胞或原始神经嵴细胞所衍化的。恶性未分化的神经母细胞及良性已分化的神经节细胞可能是"成熟"连续过程的不同表现。神经节神经母细胞瘤在细胞分化程度上是介于二者之间。
原位神经母细胞瘤 围产期小儿尸体解剖，200例中有一例有原位神经母细胞结节或神经母细胞瘤。17～20周胎儿肾上腺中几乎都有这些结节，至20周后自行消退。这些病变可能是真性肿瘤或仅是胚胎性神经母细胞的集聚以后成熟。3个月以上婴儿的尸解就没有这些病变，说明这些结节中只有很小一部分发育为临床神经母细胞瘤。
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1956～1980年北京儿童医院经病理证实的恶性肿瘤975例中，神经母细胞瘤共110例(11.3%)，1岁以内24例(21.8%)，5岁以内82例(74.6%)。
神经母细胞瘤来源于未分化的交感神经节细胞，故凡有胚胎性交感神经节细胞的部位，都可有原发瘤。原发瘤位于腹部者约75%，来源于肾上腺或交感神经节；原发瘤位于胸部者主要是后纵隔，约15%。其他可在颈、盆腔，各占4%，约2%病例肿瘤已广泛转移，但找不到原发瘤。上述110例神经母细胞瘤的分布是腹膜后71例(64.6%)，后纵隔6例，颈部2例，盆腔2例，颌下1例，腰背部1例，颅内1例，26例(23.6%)未找到原发瘤。
【临床表现】
由于神经母细胞瘤生长迅速、早期转移以及产生儿茶酚胺等原因，故其临床表现是多样化的。
1.一般症状 神经母细胞瘤患儿初诊时常有贫血、疲乏、兴奋、体重不增或下降，或不定型发热。
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2.肿瘤压迫或侵入周围器官的症状 因肿瘤原发部位不同，其症状也各异。发生于腹部者引起腹痛，腹膨满，呕吐，便秘等消化道症状。也有以腹部巨大肿块为首要表现而无全身症状者，肿瘤位于上腹季肋部一侧，固定，呈坚硬大结节状，多已超越中线。
胸部肿瘤多发生于后纵隔，压迫气管引起咳嗽、呼吸困难；压迫上腔静脉引起面、颈肿胀，与发生于颈部者相同，亦可因颈交感神经麻痹出现颈交感神经麻痹综合征。
如肿瘤经椎间孔侵入椎管内，呈亚铃形；位于硬脊膜外压迫脊髓，则有感觉异常、疼痛、下肢麻痹及排尿、排便障碍。
颈部肿瘤如压迫呼吸道，可引起呼吸困难、咳嗽、喘鸣；如压迫血管、淋巴管，则引起上肢浮肿，与发生于纵隔者相同。
婴儿盆腔肿块，可引致排尿、排便障碍，输尿管受压可致肾、输尿管积水。
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3.转移瘤症状 神经母细胞瘤常转移至颅骨。如转移至眼眶则引起眼眶内出血及眼球突出。如骨髓腔被肿瘤细胞广泛浸润，则有贫血，血小板减少。浸润骨质也可引起骨痛，关节痛与病理性骨折。原发于肾上腺的神经母细胞瘤如转移到肝，当原发瘤微小而转移瘤巨大时，须与原发性肝肿瘤相鉴别。
转移到皮肤形成皮肤结节，左腹膜后肿瘤常有左锁骨上淋巴结转移。
4.儿茶酚胺所致症状 一小部分病例可有高血压、多汗、心悸、脉频及腹泻等症状。
【实验室检查】
1.血像：末梢血像可示贫血，如极度贫血，应疑有髓腔转移。骨髓穿刺可见瘤细胞集结成团，但如瘤细胞少而分散，则不易辨认。2.儿茶酚胺代谢检查：约90%神经母细胞瘤患儿尿中儿茶酚胺代谢产物增高，最常见的是香草杏仁酸(vanillylmandelic acid-VMA)增高，少数病例同香草酸(homovanillic acid-HVA)增高，或两者均增高。
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最后诊断仍依赖切除标本或活体组织检查。
【病理变化】
神经母细胞瘤的大体形态呈结节状，可有假包膜，常见出血、坏死及钙化灶。多数肿瘤含有低分化的原始神经母细胞，有些肿瘤有不同程度混合的富有细胞浆的细胞，细胞浆突起，有中心纤维的菊形团及成熟的神经节细胞。电子显微镜检查可见含有纵形排列微小管的外围齿状突起，其特点是有电子致密核心(electron dense cores)的有包膜的小圆颗粒，即是细胞浆内积聚的儿茶酚胺。
此瘤高度恶性，常于短期内即突破包膜，侵入周围组织及器官。如肿瘤来自肾上腺，而肾未被浸润时，则肾被推下移；如来自交感神经链，则将肾推向外侧。当肿瘤破裂时，则沿腹膜后大血管迅速生长，超越中线，并包绕大血管。如肿瘤位于脊柱旁沟，则常沿神经根蔓延，从椎间孔侵入椎管，形成哑铃形肿块。此瘤可沿淋巴管转移到局部淋巴结及远处淋巴结，或沿血行转移。新生儿及婴儿常见肝及皮肤转移，幼儿常见肝、骨髓及骨转移，特别是颅骨、眼眶、脊柱及长骨；肺转移少见，颅内侵犯硬膜可致颅压升高，侵入眼窝时可致突眼。有时转移瘤巨大，而原发瘤很小，甚至找不到。
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肿瘤的分期(Evans的分期)
Ⅰ期：肿瘤限于原发组织或器官。
Ⅱ期：肿瘤扩散至原发组织或器官附近，但不超越中线，有同侧区域淋巴结转移。
Ⅲ期：肿瘤超越中线，有双侧淋巴结转移。
Ⅳ期：远处转移到骨骼、软组织或淋巴结。
特殊Ⅳ期：此型的特点是患儿年龄多在生后6月以内，虽已有远处转移，但有很高的自消率，预后较好，两年无瘤存活率达80%以上。病期属于Ⅰ期或Ⅱ期，但有后述部位如肝、皮肤或骨髓(X线检查全身骨骼，未能证实骨转移)中之一处或一处以上病变者。
由于神经母细胞瘤发展迅速，早期转移，故2岁以上小儿就诊时约70%病例肿瘤已扩散，而小于2岁小儿也有40%～50%病例伴有转移瘤。但另一方面，此瘤也是恶性肿瘤中最常见有消退趋向的肿瘤。Everson及Cole(1966)收集大组恶性肿瘤自然消退病例中，17%是神经母细胞瘤，他们收集自愈的29例中，21例患儿的年龄小于6个月，同组年龄都在2岁以内。上述北京儿童医院110例中有1例14个月女婴因半年来逐渐出现下肢软瘫入院。检查左后腰部隆起，第11肋骨有破坏，经切取活体标本检查为神经母细胞瘤。因肿块边界不清，未行手术切除。出院后软瘫逐渐恢复，肿块消失，现已上学。
, http://www.100md.com
肿瘤自然消退的原因尚不清楚。有的作者认为"神经生长因子"可能与神经母细胞有关。该生长素存在于胎儿中，并促使神经母细胞生长。在试验中如将该生长素给予小动物，可引起神经母细胞过度生长，颇似神经母细胞瘤。另一因素为对肿瘤细胞产生机体免疫，肿瘤被淋巴细胞及浆细胞浸润，可能是机体免疫系统抗肿瘤的作用。
近期研究指出，瘤细胞DNA含量与正常细胞DNA指数相比正常，及肿瘤N-myc扩增者预后不良。
【鉴别诊断】
以腹部肿块为主要症状的，须与其他腹膜后肿瘤相鉴别，如肾母细胞瘤、畸胎瘤，必须作静脉肾盂造影以助诊断与鉴别(参阅本章下文肾母细胞瘤部分)。以发热、腹痛、右上腹肿块就诊的，须与肝脓肿、肝癌鉴别。以发热、胃痛、全身症状为主诉者，则须与风湿热、急性白血病、骨髓炎相鉴别。只要想到神经母细胞瘤的可能性，经X线检查、尿的儿茶酚胺检查，特别是VMA定性(必要时做定量)检查以及骨髓穿刺检查等，90%病例可以不经组织切片而做出明确诊断，这样就可避免单纯诊断性剖腹探查术。
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尿VMA定性检查是用单次尿做为筛选，若切除原发瘤而无转移时，则尿VMA转为阴性，如已恢复正常的代谢产物VMA又复增高，则表示肿瘤有转移或复发。
【治疗说明】
近年来虽然用手术、放疗、化疗的综合措施，但总的治愈率提高不多。
1.手术：术前须矫正贫血及代谢紊乱，约5%病儿并发高血压，亦须控制。经腹腔入路，完整切除肿瘤仍然是最好的治疗。Ⅰ、Ⅱ期病变可能完整切除。Ⅲ期病变不易切除，可做放疗、化疗，2～3月后再次手术。手术时须做肝脏活检，以确定有无镜下转移，如有区域淋巴结转移，也应一并切除。如肿瘤来自肾上腺，则常须切除同侧肾脏。
2.放射治疗 肿瘤已完整切除的，不做放疗。肿瘤未完全切除或有淋巴结浸润，应做术后放疗。对已扩散的肿瘤，局部照射可缓解症状。
, http://www.100md.com 3.化疗：对神经母细胞瘤的有效药物是长春新碱、环磷酰胺、阿霉素、氮烯咪胺(DTIC)、顺铂和鬼臼噻吩甙(VM26)。用环磷酰胺及阿霉素可使50%病人有缓解；顺铂加VM26效果也不错。Ⅰ期病儿术后不做放疗、化疗。化疗药一般用12～18月。Ⅳ期由于广泛扩散，主要用化疗，而特殊Ⅳ期由于预后良好，除有巨大肿块须手术切除外，可行观察，放疗无益，化疗只用于有骨转移者。
【预后说明】
成功的神经母细胞瘤的治疗决定于诊断时患儿的年龄及临床分期。患儿年龄越大，肿瘤越扩散，则预后越差。如肿瘤能完整切除，则单纯手术切除能获良好结果。如局部有少量肿瘤残存，局部放疗可有效。Ⅲ、Ⅳ期患儿都接受化疗。一岁以下婴儿对化疗耐受差，但对化疗的有效反应较大孩子好。在婴儿用尿VMA检查做为普查的筛选，可得早期诊断。Ⅰ、Ⅱ期及特殊Ⅳ期的2年无瘤存活率为80%～90%，而Ⅲ及Ⅳ期的2年无瘤存活率为20%～40%，因此，在特殊Ⅳ期应观察有无自消趋势。
又肿瘤的原发部位，横膈上如颈、胸部者较少扩散，故预后较好，而肾上腺外者亦较肾上腺内者好。, 百拇医药