淋巴瘤
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【概述】
淋巴瘤(lymphoma)是原发于淋巴结或淋巴组织的恶性肿瘤，有淋巴细胞和(或)组织细胞的大量增生，恶性程度不一。临床上以无痛性、进行性淋巴结肿大最为典型。发热、肝脾肿大也常见，晚期有恶病质、贫血等表现。根据病理组织学的不同，淋巴瘤可分为霍奇金病(Hodgkin's disease)简称霍奇病及非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)简称非霍淋两大类。
发病率〕
淋巴瘤在我国并不少见。我国淋巴瘤的死亡率为1.5/10万，占所有恶性肿瘤死亡位数的第11～13位。本病发病率在我国大小城市高于农村。据近5年统计，经标化后淋巴瘤的发病率男性为1.39/10万，女性为0.84/10万，明显低于欧美各国及日本。据国内大系列的病例报道，发病年龄最小3个月，最大82岁。以20～40岁为多见，约占50%左右。霍奇金病有两个发病年龄高峰，分别在15～34岁和50岁后；但第一个高峰在我国和日本不明显，可能与结节硬化型少发有关。非霍淋也有两个发病年龄高峰，分别在10和40岁以后。
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在本病的两大类型中，据全国淋巴瘤病理协作组近万例统计，霍奇金病仅占所有淋巴瘤的8%～11%，与国外霍奇金病占1/4有显然不同。
胃肠道淋巴瘤以胃为多见，小肠次之。而小肠淋巴瘤以末段回肠为多见，可能与该处具有丰富的淋巴组织有关。可见于从婴儿起的各种年龄。
【病因】
淋巴瘤的病因和发病机理迄今尚未阐明。病毒病因学说颇受重视。动物实验证实，疱疹型病毒可导致鸡、小鼠、猫、兔等动物的淋巴组织恶变，猴子也有可能。1964年Epstein等首先从非洲儿童伯基特(Burkitt)淋巴瘤组织传代培养中分离得Epstein-Barr(EB)病毒。这类DNA疱疹型病毒可引起人类B淋巴细胞恶变而致伯基特淋巴瘤，80%以上的血清EB病毒抗体滴定度明显增高，而同地区非伯基特淋巴瘤病人血清中增高者仅14%。抗体滴定度增高者，日后发生伯基特淋巴瘤机会明显增多。伯基特淋巴瘤又有明显的地方性流行发病的规律。在伯基特肿瘤细胞核中已可提取出该病毒DNA。几此种种可以说明EB病毒可能是伯基特淋巴瘤的病因。
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1950～1970年之间，美国纽约州Albany学校中的霍奇病发病率较高，学生中亲戚、邻居、朋友中发病也较多；部分病人血清中有高价抗EB病毒抗体，因而霍奇病也被认为是一种可能和感染有关疾病。Stewart把霍奇病患者组织连续培养4个月，在电镜下也找到疱疹病毒颗粒。在20%的里-斯氏细胞中也可发现EB病毒。但是认为霍奇病是直接由病毒感染引起的一种肿瘤性疾病，迄今尚缺乏流行病学、血清学和组织学的有力佐证。
1980年和1982年美国Gallo和日本昭赖夫等分别从T细胞淋巴瘤和白血病细胞分离出一种独特的C型逆转录RNA病毒，与70年代日本发现的成人T细胞白血病(ATL)是同一类病毒，命名为HTLV-I病毒。成人T细胞白血病有明显的家族集中趋势，呈季节性、地区性流行(见"白血病"中"病因")。另一种病毒--HTLV-Ⅱ近被认为与T细胞皮肤淋巴瘤--蕈样肉芽肿的发病有关。上述资料证明病毒在人类T细胞淋巴瘤和成人T细胞白血病中的病因学依据。
免疫功能低下与淋巴瘤的易感性有关。遗传性免疫缺陷者如毛细血管扩张性共济失调、WiscottAldrich综合征、遗传性丙种球蛋白缺乏症等患者的淋巴瘤发病率显著增加。肾移植并长期接受免疫抑制剂的患者有易发淋巴瘤的现象。自身免疫性疾病如干燥综合征、系统性红斑狼疮等也有并发淋巴瘤者。
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上述现象提示了淋巴瘤发生的可能机理：由于持续或反复的自身抗原刺激，或异体器官移植的存在，或免疫缺陷患者的反复感染，免疫细胞发生增殖反应。遗传性或获得性免疫障碍，导致T抑制细胞的缺失或功能障碍。淋巴细胞对抗原刺激的增殖反应、缺少自身调节控制，最终出现无限增殖，导致淋巴瘤发生。
【临床表现】
由于病变部位及范围的不同，淋巴瘤的临床表现变化多端。原发病变可见于淋巴结，也可见于淋巴结以外的组织器官，如扁桃体、鼻咽部、胃肠道、脾脏、骨骼及皮肤等处，结外病变尤多发生于非何淋。疾病传播方式有从原发部位向邻近淋巴结依次传播者如霍奇金病，也有越过邻近而向远处淋巴结传布者，常见于非霍淋。非霍淋还可以多中心发源，所以疾病早期常已全身播散。淋巴瘤可以仅有单组浅表淋巴结肿大而不伴有全身症状，也可无浅表淋巴结肿大而有全身广泛浸润，并伴有相应的症状和体征。霍奇金病常以浅表淋巴结肿大为首见症状，原发在淋巴结以外组织器官者仅9%，而非霍淋原发在淋巴结以外者较多见，转化为白血病的也不少(表2024)。
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表20-24 霍奇金病与非霍奇金淋巴瘤临床表现的差别
临床表现
霍奇金病
非霍奇金淋巴瘤
发热
较多见(20%～40%)
较少见(约10%)
病变范围
多呈局限性，基本上属相邻部位的淋巴结病变
很少呈局限性
淋巴结分布
向心性，多沿相邻区发展，滑车上淋巴结累及者罕见
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离心性，一般不沿相邻区发展，较易波及滑车上淋巴结
淋巴、口咽环病变
罕见，<1%
明显较多见，15%～ 33%
纵隔病变
50%患者有之
<20%(除淋巴母细胞型外)
腹腔和腹膜后淋巴结
较少累及(除老年人或伴明显症状者外)
常见，尤其是肠系膜和主动脉旁组淋巴结
肝脏侵犯
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除脾侵犯或有明显全身症状者外较少见
较多见，尤在结节性非霍淋
骨髓侵犯
少见(2%～10%)
多见
结外病变
少见(首发者< 10%)
多见(往往原发或首发)
(一)淋巴结肿大 淋巴结肿大为本病特征。浅表淋巴结的无痛性、进行性肿大常是首发症状，尤以颈部淋巴结为多见，其次为腋下。首发于腹股沟或滑车上的较少。霍奇金病首发于颈淋巴结者占60%～70%，左多于右。锁骨上淋巴结肿大提示病灶已有播散，右侧自纵隔或两肺而来，左侧常自腹膜后而来。肿大的淋巴结可以活动，有软骨样感觉；随病程发展，周围出现大小不一新的淋巴结肿大，并可融合成团块状。如果淋巴结增大迅速，甚至侵犯神经，可引起疼痛。少数患者仅有深部而无浅表淋巴结肿大。非霍淋以淋巴结肿大起病者占56%，半数好发于颈部，但更易累及口咽环、肠系膜和腹股沟。纵隔淋巴结肿大多见于霍奇金病，尤以年青患者(结节硬化型者常有双侧肿大)，也见于弥漫型淋巴母细胞性非霍淋；预后均相对较差。深部淋巴结肿大可引起压迫症状，如纵隔淋巴结肿大引起咳嗽、胸闷、气促、肺不张、颈交感神经麻痹综合征、上腔静脉压迫征；肝门淋巴结肿大，压迫总胆管引起黄疸和肝肿大；腹膜后淋巴结肿大，可引起背痛及下肢、会阴部或阴囊水肿，偶尔压迫输尿管，引起肾盂积水。累及深部淋巴结时，临床上常以发热为主要表现。
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(二)全身症状 发热、消瘦(体重减轻10%以上)、盗汗等为主要全身症状，其次有食欲减退、易疲劳、瘙痒等。全身症状和发病年龄、肿瘤范围、机体免疫力等有关。老年患者、免疫功能差或多灶性起病者全身症状显著。无全身症状者，其存活率较有症状者大3倍。
1.发热 热型多不规则，可呈持续高热，也可间歇低热，少数有周期热(Pel-Ebstein fever)，后者约见于1/6霍奇金病患者。早期发热者霍奇金病约占30%～50%，但非霍淋一般在病变较广泛时才发热。热退时大汗淋漓可为本病特征。
2.皮肤瘙痒 这是霍奇金病较特异的表现。局灶性瘙痒发生于病变部淋巴引流的区域，全身瘙痒大多发生于纵隔或腹部有病变的病例。
3.酒精疼痛 约17%～20%霍奇金病患者，在饮酒后20分钟，病变局部发生疼痛。其症状可早于其他症状及X线表现，具有一定的诊断意义。当病变缓解后，酒精疼痛即行消失，复发时又重现。酒精疼痛的机理不明。
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(三)结外病变的【临床表现】
1.胃肠道 据国外1246例淋巴瘤的病例分析指出，淋巴结外淋巴组织发生淋巴瘤病变最多见于胃肠道，在非霍淋占13%～25%，霍奇金病仅2%。临床表现有食欲减退、腹痛、腹泻、腹块、肠梗阻和出血等。侵及部位以小肠为多，其中半数以上为回肠，其次为胃，结肠很少受累。原发性小肠肿瘤以非霍淋最多见，可以吸收不良综合征或脂肪泻为主要临床表现，病变多发生于空肠。胃肠道病变一般通过肠系膜淋巴管，由腹膜后淋巴结播散而来。
2.肝脾 肝实质受侵可引起肿大、肝区疼痛及压痛。肝内弥漫浸润或肿大淋巴结压迫总胆管时，可发生黄疸。霍奇金病累及肝脏者约15%有黄疸。活组织检查约25%～50%的非霍淋有肝累及，尤多见于滤泡或弥漫性小裂细胞非霍淋。脾脏浸润大多由腹部淋巴结病灶经淋巴管扩散而来。霍奇金病早期脾肿大不常见，但随着病程进展而增多，一般在10%左右。霍奇金病脾肿大者经病理检查，仅32%有病变，可见脾受累程度与临床所见并不一致。脾肿大约见于30%～40%早期成人非霍淋。霍奇金病肝病变系从脾脏通过门静脉播散而来，因此肝有病变者，脾脏均已累及，患者预后较差。
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3.呼吸道 初次就诊，非霍淋很少有肺实质侵犯，但尸解中约50%患者有肺部病变，多从纵隔或肺门淋巴结转移而来。在非霍淋中，约25%在病程中发生胸腔积液，除肿瘤浸润外也可能因纵隔累及，淋巴阻塞所致。
4.骨骼 临床表现有局部骨骼疼痛、按压痛、病理性骨折、骨肿瘤及继发性神经压迫症状。霍奇金病有骨质累及者占10%～35%，非霍淋更多，以胸椎、腰椎最常受累，股骨、肋骨、骨盆及头颅骨次之，多从远处血行播散或自附近软组织肿瘤浸润所致。X线显示象牙质脊椎(ivory vertebra)或溶骨变化。约4%弥漫性大细胞或组织细胞型非霍淋，偶可原发于骨骼组织；患者年龄较轻，多在长骨，主要是溶骨性变化。该项原发病灶对放射线敏感，临床有一定意义。
5.皮肤 特异性皮肤损害多见T细胞成人白血病/淋巴瘤综合征或蕈样肉芽肿，表现多样化，包括肿块、皮下结节、浸润性斑块、溃疡、丘疹、斑疹等，常先见于头颈部，非特异性损害常见的有皮肤瘙痒症及痒疹。瘙痒症在霍奇金病较为多见(占85%)，可先于其他皮疹而出现。此外，带状疱疹也好发于霍奇金病，占5%～16%。鱼鳞癣、剥脱性红皮病和严重汗闭也偶可见到。淋巴瘤有皮肤累及者，常提示病变已进入晚期并有血行播散。但少数原发皮肤的霍奇金病和蕈样肉芽肿，则可以长期存活。
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6.扁桃体和口、鼻、咽部 淋巴瘤侵犯口、鼻、咽部者，96%为弥漫性原淋巴细胞及组织细胞型非霍淋，发生部位最多在软腭、扁桃体，其次为鼻腔及鼻窦，鼻咽部和舌根较少。临床有吞咽困难、鼻塞、鼻衄及颔下淋巴结肿大。
7.肾696例恶性淋巴瘤尸检中有肾浸润者占33.5%，也有报道高达60%的；以非霍淋为多，霍奇金病仅13%。病变常为双侧性，多数为结节型浸润。有肾脏浸润者，仅23%有临床表现，10%有肾肿大、高血压及尿素氮潴留，其他尚见肾盂肾炎、肾盂积水、肾梗塞、淀粉样变等。由肾病变而导致死亡者很少(仅占0.5%)。近年来淋巴瘤合并肾病综合征已屡有报道。肾活检未发现肿瘤浸润，但显示膜性肾病，是一种免疫复合物在肾内沉淀所致的病变。淋巴瘤缓解时肾病综合征也随之好转。
8.神经系统 中枢神经系统累及而引起的症状者约见于10%的非霍淋，尤其是弥漫性原淋巴细胞、小无裂及大细胞型淋巴瘤。腹膜后淋巴瘤可通过神经旁淋巴管或椎间孔侵犯脊椎及脊髓，产生脊髓压迫征，引起截瘫和尿潴留等，在霍奇金病发生率约为3%～7.5%。截瘫也可因肿瘤侵犯硬膜外而引起。肿瘤侵犯马尾时，可引起下肢抽痛、骶尾部麻木酸痛及行走困难等。大脑浸润是进展性弥漫性大细胞型非霍淋的常见并发症，最多侵犯脑膜，脑实质累及者少见。斑块状肿瘤浸润，可导致颅神经病变、眼肌麻痹及复视。非霍淋中脊髓累及较少见。
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9.其他 淋巴瘤尚可浸润胰腺，发生吸收不良综合征。纵隔淋巴瘤转移至心包，可引起局部肿瘤。浸润乳腺、甲状腺、泪腺、膀胱、睾丸和卵巢等而引起相应症状者很罕见。
根据病变范围，将淋巴瘤划分病期，有助于治疗方法选择及预后判断。1966年Rye会议对霍奇金病提出了临床分期法，1971年文献推荐Ann Arbor分期法，主要适用于霍奇金病，非霍淋也可参照应用，现介绍如下：
I期 病变仅限于一个淋巴结区(I)；或淋巴结以外的单一器官(IE)。
Ⅱ期 病变累及横膈同一侧两个或更多的淋巴结区(Ⅱ)；或病变局限侵犯淋巴结以外器官及横膈同侧一个以上的淋巴结区(ⅡE)。
Ⅲ期 横膈上下都已有淋巴结病变(Ⅲ)；或同时伴有脾累及(ⅢS)；或淋巴结以外某一器官受累，加上横膈两侧淋巴结受累(ⅢE)；或脾及结外器官都受累(ⅢSE)。
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Ⅳ期 病变已弥漫侵犯一个或更多的结外器官，如肺、肝、骨髓、胸膜、胃肠道、骨骼、皮肤、肾脏等，淋巴结可有或可无累及(Ⅳ)。
所有各期又可按患者有全身症状(主要指发热、盗汗以及半年内体重减轻10%或更多)，分为A或B。A表示无全身症状。
虽然临床分期与病理分期结果可不一致，其相符率仅55%～65%，尤其对ⅢA患者，但正确的临床分期与治疗方案拟订及预后均密切相关，所以每个病例均需按诊断程序，辅以选择性诊断措施，有计划地进行。
【实验检查】
(一)血象 淋巴瘤的血象变化多为非特异性，各种类型及各病例之间的差异很大。
1.霍奇金病血象变化发生较早，常有轻或中度贫血，10%属小细胞、低色素性贫血，偶为伴有抗人球蛋白试验阳性的溶血性贫血。白细胞多数正常，少数轻度或明显增多，伴中性粒细胞增多。约1/5病例有嗜酸粒细胞增多，晚期淋巴细胞减少。
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2.非霍淋患者就诊时白细胞数多正常，伴有相对或绝对性淋巴细胞增多，形态正常。疾病进展期可见淋巴细胞减少及细胞免疫反应降低。自身免疫性溶血性贫血或血小板减少均很罕见。约20%弥漫性原淋巴细胞型淋巴瘤患者晚期可转化至白血病期，此时血象酷似急性淋巴细胞白血病。极个别患者化疗后也可发生髓性白血病。
3.当骨髓被肿瘤细胞广泛浸润或发生脾机能亢进时，可有全血细胞减少症。
(二)骨髓象 大多为非特异性，对诊断意义不大。淋巴瘤累及骨髓者很少经骨髓液涂片细胞形态学检查而发现，如作骨髓活检，则阳性率可提高9%～22%。在霍奇金病骨髓象中，如能找到里-斯氏细胞，对诊断有帮助。里-斯氏细胞可分为两大类：一类称为诊断性里-斯氏细胞，另一类是里-斯氏细胞的变种，后者又可分为三型：①腔隙型里-斯氏细胞，常在结节硬化型中出现；②多倍性里-斯氏细胞，常见于淋巴细胞耗竭型；③多形性里-斯氏细胞，也多见于淋巴细胞耗竭型。诊断性里-斯氏细胞的大小不一，20～60μ，形态极不规则，胞质嗜双色性：核外形不规则，如相互联结呈镜影状最为典型；核染质呈网状，粗细不均，核仁可大达核的1/3。当非霍淋转化至白血病期，骨髓象呈现典型白血病象。
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(三)其他化验 疾病活动期血沉增速，血清乳酸脱氢酶活力增加。基础代谢率常轻度或中度增高。当血清碱性磷酸酶及血钙增高时，提示有骨骼累及。血清铜的浓度较敏感地反映霍奇金病病变的活动性：缓解后血清铜可降至正常，但复发时又回升。血浆白蛋白合成减少而分解正常，故大部病人有低白蛋白血症。霍奇金病蛋白电泳α2球蛋白明显增加。由于结合球蛋白和血浆铜蓝蛋白增多，结合珠蛋白浓度也可作为淋巴瘤活动性的指标。原免疫细胞或弥漫性原淋巴细胞型淋巴瘤常见有多克隆球蛋白增多症。霍奇金病早期约10%的病人有IgG和IgA轻度增加，IgM则常降低，晚期有2.9%病人显示血γ球蛋白过低症。补体C3增高。结核菌素皮试、淋巴转化及花结形成试验，均可提示细胞免疫功能低下。少数(5%)弥漫性小淋巴细胞型非霍淋，可在蛋白电泳中出现单克隆免疫球蛋白(以IgM为多见)。
染色体变化以伯基特淋巴瘤研究较多，计有三种变化，都与8号染色体q24带易位有关：t(8；14)(q24.13；32.33)见于80%患者，其它有t(2；8)(pl l.2；q24.1)和t(8；22)(q24.1；qll.21)。滤泡性淋巴瘤，不论何种类型都显示t(14；18)(q32.3；q21.3)。弥漫性小淋巴细胞型12号三体(+12)。原免疫细胞型有t(8；14)(q24.13；q32.33)。综观上述变化，最常见是由8号染色体移位至染色体14，所谓"14q+"异常。这种由染色体8癌基因的易位有重要意义。
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【病理说明】
淋巴瘤的典型淋巴结病理学特征有三：①正常滤泡性结构为大量异常的淋巴细胞或组织细胞破坏；②被膜周围组织同样有上述大量细胞浸润；③粘膜及被膜下窦也被破坏。
(一)霍奇金病 本病是一种独特的淋巴瘤类型，其瘤细胞成分复杂，多呈肉芽肿改变。在多形性炎症浸润性背景中找到里-斯(Reed-Sternberg，R-S)细胞为特征。其它成分均为反应性改变，包括多形性炎性细胞(如淋巴、浆、嗜酸粒、中性粒和组织细胞)浸润、毛 细血管增生和不同程度的纤维化。至于里-斯氏细胞来源颇有分岐，目前较多学者认为淋巴细胞为主型可能来自B淋巴细胞，而其它型可能来自T细胞。1965年Rye会议根据病理组织学形态和机体免疫状态，将之分为4型(表20-21)，迄今仍被病理学家和临床医师采用，因其方法简便，有实用价值。这种分类方法既能反映里-斯氏细胞与非肿瘤细胞的性质和数量，又能反映其生物行为。
表20-21 霍奇金病的组织学分类(1965年Rye会议)
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类 型
里-斯细胞
病理组织学特点
临床特点
1.淋巴细胞为主型
极少见，为淋巴细胞和组织细胞性变异型
结节性浸润，主要为中小淋巴细胞，也有以组织细胞为主
诊断时病变常局限，预后相对较好
2.结节硬化型
明显可见，呈腔隙型
交织的胶原纤维索将浸润细胞分隔成明显的结节
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年轻时发病，诊断时I或Ⅱ期，预后相对好
3.混合细胞型
大量存在，较典型
纤维化伴局限坏死，浸润细胞明显多形性，伴血管增生和纤维化，淋巴结结构通常完全破坏
有播散倾向，预后相对较差
4.淋巴细胞耗竭型
数量不等，多形性
主要为组织细胞浸润，弥漫性纤维化
多为老年，诊断时病变已Ⅲ期或Ⅳ及坏死期，预后最差
上述各型中欧美各国多见结节硬化型，而在我国和日本，则以混合细胞型多见，结节硬化型次之，而淋巴细胞为主和耗竭型均很少见。
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Lukes认为里-斯氏细胞的出现反映了患者的异常免疫状态。各类型之间可以相互转化，但75%患者病理类型经长期随访而持久不变，其中以结节硬化型和淋巴细胞耗竭型最少变化。淋巴细胞为主型被认为是疾病早期，大多数(61.5%)向其它类型转化，通常朝着更恶化的类型发展。各种分型也可有不同的临床表现、播散方式、治疗反应和预后等(参阅表20-21)。近年来随着治疗方法的改进，临床分期的预后较病理类型更为重要；例如I和Ⅱ期混合细胞型，如经恰当处理，其存活期也可有明显延长。
(二)非霍奇金淋巴瘤1966年Rappaport根据病理组织学特点及增生的细胞成分和分化程度，提出非霍淋的分类法，并在1976年作了适当补充。Rappaport将非霍淋分为结节型(又称滤泡型)和弥漫型两大类，此外再按肿瘤细胞类型分为：①淋巴细胞分化良好型；②淋巴细胞分化不良型；③混合(淋巴-组织)细胞型；④组织细胞型。上述分类法得到各国学者认可，一直沿用至今。结节型在美国多见，但在日本及我国均罕见；在我国大系列报道中以弥漫型为绝对多见而结节型仅占非霍淋的5%左右。Rappaport分类法虽能与临床相结合，并易于掌握，但不够全面，例如分类中所谓"组织细胞"和"混合细胞"多数可能是转化的淋巴细胞或转化过程不同阶段的细胞同时存在。
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近20年来许多学者按不同方式和理论依据对非霍淋作进一步分类，但均未能取得共识。1982年美国国立癌症研究所参考各家分类，根据肿瘤生物学行为，制订一个供临床使用，又能与其它分类转换的非霍淋的工作分类法(参见表20-22)。我国病理学家在1985年成都会议上根据国内非霍淋特点，参见国际工作分类，拟订我国的非霍淋工作分类(表20-23)，可供病理科及临床工作者参考应用
表20-22 非霍淋工作分类(NCI，1982)
低度恶性
1.小淋巴细胞性(SL)
2.滤泡型小裂细胞为主性(FSC)
3.滤泡型小裂和大细胞混合性(FM)
中度恶性
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4.滤泡型大细胞为主性(FL)
5.弥漫型小裂细胞性(DSC)
6.弥漫型小和大细胞混合性(DM)
7.弥漫型大细胞性(DL)
高度恶性
8.免疫母细胞性(IBL)
9.淋巴母细胞性(LBL)
10.小无裂细胞性(Burkitt)(SNC)
杂 类
综合性
蕈样肉芽肿
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组织细胞性
髓外浆细胞瘤
不能分类
其他
表20-23 非霍淋我国工作分类方案(成都，1985)
低度恶性
中度恶性
高度恶性
1.小淋巴细胞性
2.淋巴浆细胞性
3.裂细胞性(滤泡型)
4.裂细胞性(弥漫型)
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5.裂-无裂细胞性(滤泡型)
6.裂-无裂细胞性(弥漫型)
7.无裂细胞性(滤泡型)
8.无裂细胞性(弥漫型)
9.Burkitt淋巴瘤
10.免疫母细胞性
11.髓外浆细胞瘤(分化好)
12.髓外浆细胞瘤(分化差)
13.蕈样肉芽肿-Sézary综合征
14.透明细胞性
15.多形细胞性
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16.淋巴母细胞性
(1)曲核
(2)非曲核
17.组织细胞性
18.不能分类
【诊断说明】
本病诊断的目的应包括以下两点：一是肯定淋巴瘤的类型，二是决定病变累及的部位及范围：以便制订合理的治疗方案。
按必要的诊断程序，深入仔细操作：①详细记录症状，有无发热及持续时间，盗汗程度，皮肤瘙痒及体重减轻；②全面体格检查，尤应注意各部位的浅表淋巴结，必须检查咽淋巴环，正确检查肝脾大小及有无腹块；③必要的实验室检查包括血象、骨髓细胞形态学及活检、血清碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶、肝肾功能；④正侧位胸X线摄片，如胸片有异常或疑有纵隔淋巴结累及应作全肺断层摄片。选择性诊断方法有胸、腹部CT、骨扫描、下肢淋巴结造影、淋巴结或肝活检、腰穿及脑脊液检查等。
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(一)手术诊断 应及时进行淋巴结活组织检查，以肯定诊断。为了提高活检的阳性率，同时作淋巴结印片，使细胞形态学和病理组织相互结合考虑，更为有利。如疑有纵隔病变，可做前斜角肌淋巴结活检。淋巴结病变早期，组织学变化常不足以提示诊断依据，必要时应选择其它部位淋巴结反复检查。如有皮肤损害者，可作皮肤活检。因为脾常为淋巴瘤膈下唯一被累及的器官，而且有些腹腔淋巴结又非X线造影等方法所能发现，所以曾有人主张诊断性剖腹探查，同时进行脾切除。这样既可肯定诊断又可提供腹腔淋巴结和脾受累程度。但手术有一定危险性，因此诊断性剖腹探查术的适应证，各家尚有争论，尤其对非霍淋患者，还有待更多实践，才能定论。
(二)放射学、放射性核素诊断 当疑有纵隔、肺门淋巴结及肺部淋巴瘤时，可作胸后前位及侧位X线摄片。前上纵隔及肺门淋巴结的明显肿大常提示淋巴瘤，但也要除外结核或真菌感染。对可疑部位则作断层摄片以进一步证实。疑有腹膜后淋巴结肿大者，可作下肢淋巴造影：淋巴瘤表现为淋巴结肿大伴造影剂泡沫样分布或(和)斑点状凝聚，中心充盈缺损以及淋巴管堵塞等征象。淋巴造影的正确率可达90%左右，尤其是主动脉旁淋巴结病变，但第2腰椎以上淋巴结常不能显示。更不能显示肠系膜、肝门、脾门淋巴结及肝脏有无侵犯。肺实质病变、碘过敏史或临床已肯定为Ⅲ或Ⅳ期，尤其膈下已有肿块者，均为淋巴造影的禁忌证。电子计算机断层扫描(CT)也可用以检查腹部淋巴结病变，但不能发现当外型及大小尚正常而已有肿瘤浸润的淋巴结病变。CT扫描能发现下肢淋巴造影所不能发现的淋巴结。CT还能发现脏器病变，如肝、脾病变呈大小不等的密度减低区，肾、膀胱病变为大小不等的肿块，使脏器移位。骨骼疼痛或有明显按压痛部位可作X线摄片。血清碱性磷酸酶及血钙增高，尤其当血象抑制时，更应疑及骨骼部位的累及，特别是胸腰椎、骨盆、长骨近端等处。
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放射性核素肝、脾、骨骼扫描或闪烁造影可发现相应的病变。肝侵犯可表现为弥漫性斑块状浸润，也可见局灶性充盈缺损。85锶骨扫描可较X线更早发现骨骼病变。99m锝注入体内，5%～10%进入骨髓，从而可了解骨髓病变。放射性核素金足部注射，可对腹部淋巴结作闪烁扫描，放射性核素67镓扫描对检测组织细胞型淋巴瘤尤为灵敏，对纵隔病变有高度敏感性(80%～95%)，腹膜后淋巴结为10%～60%。
(三)B超声波检能发现直径>2cm的淋巴结，但无法明确肿大的原因。B超能协助发现肝脾肿大及肝脾中明显的肿瘤结节，但无法证实弥漫性浸润。
(四)细胞形态学诊断 如有全血细胞减少，血清碱性磷酸酶增高或骨骼病变时，可作骨髓涂片及活检检查以寻找里-斯氏细胞或淋巴瘤细胞。但是里-斯氏细胞也可见于各种恶性肿瘤如乳腺癌、肺癌，甚至非恶性疾病如传染性单核细胞增多症等。因此当缺乏霍奇金病组织学证据时，单独找到里-斯氏细胞，并不具有特征性。此外在胸水、腹水中也可寻找瘤细胞，但机会不多。
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(五)鉴别诊断 淋巴瘤伴有浅表淋巴结肿大者，需与淋巴结结核、慢性淋巴细胞白血病、血管性免疫细胞淋巴结病、淋巴结癌肿转移等相鉴别。以发热为主要表现的淋巴瘤，需与结核病、败血症、感染性心内膜炎、布氏杆菌病、风湿热、系统性红斑狼疮等结缔组织疾病以及恶性组织细胞病相鉴别。周期性发热而伴有体重减少者，常应考虑霍奇金病可能。以淋巴结外淋巴组织为原发病灶者，需与相应器官的其它恶性肿瘤相鉴别。
抗惊厥药物如苯妥英等可引起淋巴瘤样的临床表现，包括淋巴结肿大、发热、皮疹、嗜酸粒细胞增多、肝脾肿大等。淋巴结活检显示正常结构消失，单核-巨噬细胞增生，分裂相易见，嗜酸粒细胞浸润等类似淋巴瘤的病理变化，但找不到里-斯氏细胞。停药后临床症状及病理变化均可恢复正常。根据上述各点可与淋巴瘤相鉴别。
【治疗说明】
但很难与其他小肠肿瘤例如小肠腺癌相鉴别，所以所有疑为小肠淋巴瘤的病人均应作剖腹探查，将病段小肠连同系膜区域淋巴结一并切除。如病理证实为淋巴瘤，术后加用放射治疗。当瘤体直径大於5cm，侵及系膜淋巴结或肠道外器官者预后较差。
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近年来对淋巴结受累者采用多种化学药物治疗。
【预后说明】
霍奇金病预后与组织类型及临床分期密切相关。女性较男性进展慢，30岁以上患者较年青人预后差。有全身症状者预后也显著为差。由于分类和治疗方案不断改进，霍奇金病的治疗效果已取得重大进展。总的十年生存率已提高到50%以上，其中绝大多数可能已经治愈，为现代肿瘤治疗中非常可喜的成就。
低度恶性组非霍淋病变相对缓和，但缺乏有效根治方法，所以常呈较慢性过程并伴有多次复发；也有因转化至其它类型，对化疗产生耐药而致死亡。但低度恶性组如发现较早，经合理治疗可取得5～10年甚至更长的存活期。
现代治疗对中及高度恶性组非霍淋已取得较显著疗效，尤其是弥漫性大细胞型及伯基特淋巴瘤，中数存活期即使在较晚期病例也已自几个月延长至2年以上。, 百拇医药
淋巴瘤(lymphoma)是原发于淋巴结或淋巴组织的恶性肿瘤，有淋巴细胞和(或)组织细胞的大量增生，恶性程度不一。临床上以无痛性、进行性淋巴结肿大最为典型。发热、肝脾肿大也常见，晚期有恶病质、贫血等表现。根据病理组织学的不同，淋巴瘤可分为霍奇金病(Hodgkin's disease)简称霍奇病及非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)简称非霍淋两大类。
发病率〕
淋巴瘤在我国并不少见。我国淋巴瘤的死亡率为1.5/10万，占所有恶性肿瘤死亡位数的第11～13位。本病发病率在我国大小城市高于农村。据近5年统计，经标化后淋巴瘤的发病率男性为1.39/10万，女性为0.84/10万，明显低于欧美各国及日本。据国内大系列的病例报道，发病年龄最小3个月，最大82岁。以20～40岁为多见，约占50%左右。霍奇金病有两个发病年龄高峰，分别在15～34岁和50岁后；但第一个高峰在我国和日本不明显，可能与结节硬化型少发有关。非霍淋也有两个发病年龄高峰，分别在10和40岁以后。
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在本病的两大类型中，据全国淋巴瘤病理协作组近万例统计，霍奇金病仅占所有淋巴瘤的8%～11%，与国外霍奇金病占1/4有显然不同。
胃肠道淋巴瘤以胃为多见，小肠次之。而小肠淋巴瘤以末段回肠为多见，可能与该处具有丰富的淋巴组织有关。可见于从婴儿起的各种年龄。
【病因】
淋巴瘤的病因和发病机理迄今尚未阐明。病毒病因学说颇受重视。动物实验证实，疱疹型病毒可导致鸡、小鼠、猫、兔等动物的淋巴组织恶变，猴子也有可能。1964年Epstein等首先从非洲儿童伯基特(Burkitt)淋巴瘤组织传代培养中分离得Epstein-Barr(EB)病毒。这类DNA疱疹型病毒可引起人类B淋巴细胞恶变而致伯基特淋巴瘤，80%以上的血清EB病毒抗体滴定度明显增高，而同地区非伯基特淋巴瘤病人血清中增高者仅14%。抗体滴定度增高者，日后发生伯基特淋巴瘤机会明显增多。伯基特淋巴瘤又有明显的地方性流行发病的规律。在伯基特肿瘤细胞核中已可提取出该病毒DNA。几此种种可以说明EB病毒可能是伯基特淋巴瘤的病因。
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1950～1970年之间，美国纽约州Albany学校中的霍奇病发病率较高，学生中亲戚、邻居、朋友中发病也较多；部分病人血清中有高价抗EB病毒抗体，因而霍奇病也被认为是一种可能和感染有关疾病。Stewart把霍奇病患者组织连续培养4个月，在电镜下也找到疱疹病毒颗粒。在20%的里-斯氏细胞中也可发现EB病毒。但是认为霍奇病是直接由病毒感染引起的一种肿瘤性疾病，迄今尚缺乏流行病学、血清学和组织学的有力佐证。
1980年和1982年美国Gallo和日本昭赖夫等分别从T细胞淋巴瘤和白血病细胞分离出一种独特的C型逆转录RNA病毒，与70年代日本发现的成人T细胞白血病(ATL)是同一类病毒，命名为HTLV-I病毒。成人T细胞白血病有明显的家族集中趋势，呈季节性、地区性流行(见"白血病"中"病因")。另一种病毒--HTLV-Ⅱ近被认为与T细胞皮肤淋巴瘤--蕈样肉芽肿的发病有关。上述资料证明病毒在人类T细胞淋巴瘤和成人T细胞白血病中的病因学依据。
免疫功能低下与淋巴瘤的易感性有关。遗传性免疫缺陷者如毛细血管扩张性共济失调、WiscottAldrich综合征、遗传性丙种球蛋白缺乏症等患者的淋巴瘤发病率显著增加。肾移植并长期接受免疫抑制剂的患者有易发淋巴瘤的现象。自身免疫性疾病如干燥综合征、系统性红斑狼疮等也有并发淋巴瘤者。
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上述现象提示了淋巴瘤发生的可能机理：由于持续或反复的自身抗原刺激，或异体器官移植的存在，或免疫缺陷患者的反复感染，免疫细胞发生增殖反应。遗传性或获得性免疫障碍，导致T抑制细胞的缺失或功能障碍。淋巴细胞对抗原刺激的增殖反应、缺少自身调节控制，最终出现无限增殖，导致淋巴瘤发生。
【临床表现】
由于病变部位及范围的不同，淋巴瘤的临床表现变化多端。原发病变可见于淋巴结，也可见于淋巴结以外的组织器官，如扁桃体、鼻咽部、胃肠道、脾脏、骨骼及皮肤等处，结外病变尤多发生于非何淋。疾病传播方式有从原发部位向邻近淋巴结依次传播者如霍奇金病，也有越过邻近而向远处淋巴结传布者，常见于非霍淋。非霍淋还可以多中心发源，所以疾病早期常已全身播散。淋巴瘤可以仅有单组浅表淋巴结肿大而不伴有全身症状，也可无浅表淋巴结肿大而有全身广泛浸润，并伴有相应的症状和体征。霍奇金病常以浅表淋巴结肿大为首见症状，原发在淋巴结以外组织器官者仅9%，而非霍淋原发在淋巴结以外者较多见，转化为白血病的也不少(表2024)。
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表20-24 霍奇金病与非霍奇金淋巴瘤临床表现的差别
临床表现
霍奇金病
非霍奇金淋巴瘤
发热
较多见(20%～40%)
较少见(约10%)
病变范围
多呈局限性，基本上属相邻部位的淋巴结病变
很少呈局限性
淋巴结分布
向心性，多沿相邻区发展，滑车上淋巴结累及者罕见
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离心性，一般不沿相邻区发展，较易波及滑车上淋巴结
淋巴、口咽环病变
罕见，<1%
明显较多见，15%～ 33%
纵隔病变
50%患者有之
<20%(除淋巴母细胞型外)
腹腔和腹膜后淋巴结
较少累及(除老年人或伴明显症状者外)
常见，尤其是肠系膜和主动脉旁组淋巴结
肝脏侵犯
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除脾侵犯或有明显全身症状者外较少见
较多见，尤在结节性非霍淋
骨髓侵犯
少见(2%～10%)
多见
结外病变
少见(首发者< 10%)
多见(往往原发或首发)
(一)淋巴结肿大 淋巴结肿大为本病特征。浅表淋巴结的无痛性、进行性肿大常是首发症状，尤以颈部淋巴结为多见，其次为腋下。首发于腹股沟或滑车上的较少。霍奇金病首发于颈淋巴结者占60%～70%，左多于右。锁骨上淋巴结肿大提示病灶已有播散，右侧自纵隔或两肺而来，左侧常自腹膜后而来。肿大的淋巴结可以活动，有软骨样感觉；随病程发展，周围出现大小不一新的淋巴结肿大，并可融合成团块状。如果淋巴结增大迅速，甚至侵犯神经，可引起疼痛。少数患者仅有深部而无浅表淋巴结肿大。非霍淋以淋巴结肿大起病者占56%，半数好发于颈部，但更易累及口咽环、肠系膜和腹股沟。纵隔淋巴结肿大多见于霍奇金病，尤以年青患者(结节硬化型者常有双侧肿大)，也见于弥漫型淋巴母细胞性非霍淋；预后均相对较差。深部淋巴结肿大可引起压迫症状，如纵隔淋巴结肿大引起咳嗽、胸闷、气促、肺不张、颈交感神经麻痹综合征、上腔静脉压迫征；肝门淋巴结肿大，压迫总胆管引起黄疸和肝肿大；腹膜后淋巴结肿大，可引起背痛及下肢、会阴部或阴囊水肿，偶尔压迫输尿管，引起肾盂积水。累及深部淋巴结时，临床上常以发热为主要表现。
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(二)全身症状 发热、消瘦(体重减轻10%以上)、盗汗等为主要全身症状，其次有食欲减退、易疲劳、瘙痒等。全身症状和发病年龄、肿瘤范围、机体免疫力等有关。老年患者、免疫功能差或多灶性起病者全身症状显著。无全身症状者，其存活率较有症状者大3倍。
1.发热 热型多不规则，可呈持续高热，也可间歇低热，少数有周期热(Pel-Ebstein fever)，后者约见于1/6霍奇金病患者。早期发热者霍奇金病约占30%～50%，但非霍淋一般在病变较广泛时才发热。热退时大汗淋漓可为本病特征。
2.皮肤瘙痒 这是霍奇金病较特异的表现。局灶性瘙痒发生于病变部淋巴引流的区域，全身瘙痒大多发生于纵隔或腹部有病变的病例。
3.酒精疼痛 约17%～20%霍奇金病患者，在饮酒后20分钟，病变局部发生疼痛。其症状可早于其他症状及X线表现，具有一定的诊断意义。当病变缓解后，酒精疼痛即行消失，复发时又重现。酒精疼痛的机理不明。
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(三)结外病变的【临床表现】
1.胃肠道 据国外1246例淋巴瘤的病例分析指出，淋巴结外淋巴组织发生淋巴瘤病变最多见于胃肠道，在非霍淋占13%～25%，霍奇金病仅2%。临床表现有食欲减退、腹痛、腹泻、腹块、肠梗阻和出血等。侵及部位以小肠为多，其中半数以上为回肠，其次为胃，结肠很少受累。原发性小肠肿瘤以非霍淋最多见，可以吸收不良综合征或脂肪泻为主要临床表现，病变多发生于空肠。胃肠道病变一般通过肠系膜淋巴管，由腹膜后淋巴结播散而来。
2.肝脾 肝实质受侵可引起肿大、肝区疼痛及压痛。肝内弥漫浸润或肿大淋巴结压迫总胆管时，可发生黄疸。霍奇金病累及肝脏者约15%有黄疸。活组织检查约25%～50%的非霍淋有肝累及，尤多见于滤泡或弥漫性小裂细胞非霍淋。脾脏浸润大多由腹部淋巴结病灶经淋巴管扩散而来。霍奇金病早期脾肿大不常见，但随着病程进展而增多，一般在10%左右。霍奇金病脾肿大者经病理检查，仅32%有病变，可见脾受累程度与临床所见并不一致。脾肿大约见于30%～40%早期成人非霍淋。霍奇金病肝病变系从脾脏通过门静脉播散而来，因此肝有病变者，脾脏均已累及，患者预后较差。
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3.呼吸道 初次就诊，非霍淋很少有肺实质侵犯，但尸解中约50%患者有肺部病变，多从纵隔或肺门淋巴结转移而来。在非霍淋中，约25%在病程中发生胸腔积液，除肿瘤浸润外也可能因纵隔累及，淋巴阻塞所致。
4.骨骼 临床表现有局部骨骼疼痛、按压痛、病理性骨折、骨肿瘤及继发性神经压迫症状。霍奇金病有骨质累及者占10%～35%，非霍淋更多，以胸椎、腰椎最常受累，股骨、肋骨、骨盆及头颅骨次之，多从远处血行播散或自附近软组织肿瘤浸润所致。X线显示象牙质脊椎(ivory vertebra)或溶骨变化。约4%弥漫性大细胞或组织细胞型非霍淋，偶可原发于骨骼组织；患者年龄较轻，多在长骨，主要是溶骨性变化。该项原发病灶对放射线敏感，临床有一定意义。
5.皮肤 特异性皮肤损害多见T细胞成人白血病/淋巴瘤综合征或蕈样肉芽肿，表现多样化，包括肿块、皮下结节、浸润性斑块、溃疡、丘疹、斑疹等，常先见于头颈部，非特异性损害常见的有皮肤瘙痒症及痒疹。瘙痒症在霍奇金病较为多见(占85%)，可先于其他皮疹而出现。此外，带状疱疹也好发于霍奇金病，占5%～16%。鱼鳞癣、剥脱性红皮病和严重汗闭也偶可见到。淋巴瘤有皮肤累及者，常提示病变已进入晚期并有血行播散。但少数原发皮肤的霍奇金病和蕈样肉芽肿，则可以长期存活。
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6.扁桃体和口、鼻、咽部 淋巴瘤侵犯口、鼻、咽部者，96%为弥漫性原淋巴细胞及组织细胞型非霍淋，发生部位最多在软腭、扁桃体，其次为鼻腔及鼻窦，鼻咽部和舌根较少。临床有吞咽困难、鼻塞、鼻衄及颔下淋巴结肿大。
7.肾696例恶性淋巴瘤尸检中有肾浸润者占33.5%，也有报道高达60%的；以非霍淋为多，霍奇金病仅13%。病变常为双侧性，多数为结节型浸润。有肾脏浸润者，仅23%有临床表现，10%有肾肿大、高血压及尿素氮潴留，其他尚见肾盂肾炎、肾盂积水、肾梗塞、淀粉样变等。由肾病变而导致死亡者很少(仅占0.5%)。近年来淋巴瘤合并肾病综合征已屡有报道。肾活检未发现肿瘤浸润，但显示膜性肾病，是一种免疫复合物在肾内沉淀所致的病变。淋巴瘤缓解时肾病综合征也随之好转。
8.神经系统 中枢神经系统累及而引起的症状者约见于10%的非霍淋，尤其是弥漫性原淋巴细胞、小无裂及大细胞型淋巴瘤。腹膜后淋巴瘤可通过神经旁淋巴管或椎间孔侵犯脊椎及脊髓，产生脊髓压迫征，引起截瘫和尿潴留等，在霍奇金病发生率约为3%～7.5%。截瘫也可因肿瘤侵犯硬膜外而引起。肿瘤侵犯马尾时，可引起下肢抽痛、骶尾部麻木酸痛及行走困难等。大脑浸润是进展性弥漫性大细胞型非霍淋的常见并发症，最多侵犯脑膜，脑实质累及者少见。斑块状肿瘤浸润，可导致颅神经病变、眼肌麻痹及复视。非霍淋中脊髓累及较少见。
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9.其他 淋巴瘤尚可浸润胰腺，发生吸收不良综合征。纵隔淋巴瘤转移至心包，可引起局部肿瘤。浸润乳腺、甲状腺、泪腺、膀胱、睾丸和卵巢等而引起相应症状者很罕见。
根据病变范围，将淋巴瘤划分病期，有助于治疗方法选择及预后判断。1966年Rye会议对霍奇金病提出了临床分期法，1971年文献推荐Ann Arbor分期法，主要适用于霍奇金病，非霍淋也可参照应用，现介绍如下：
I期 病变仅限于一个淋巴结区(I)；或淋巴结以外的单一器官(IE)。
Ⅱ期 病变累及横膈同一侧两个或更多的淋巴结区(Ⅱ)；或病变局限侵犯淋巴结以外器官及横膈同侧一个以上的淋巴结区(ⅡE)。
Ⅲ期 横膈上下都已有淋巴结病变(Ⅲ)；或同时伴有脾累及(ⅢS)；或淋巴结以外某一器官受累，加上横膈两侧淋巴结受累(ⅢE)；或脾及结外器官都受累(ⅢSE)。
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Ⅳ期 病变已弥漫侵犯一个或更多的结外器官，如肺、肝、骨髓、胸膜、胃肠道、骨骼、皮肤、肾脏等，淋巴结可有或可无累及(Ⅳ)。
所有各期又可按患者有全身症状(主要指发热、盗汗以及半年内体重减轻10%或更多)，分为A或B。A表示无全身症状。
虽然临床分期与病理分期结果可不一致，其相符率仅55%～65%，尤其对ⅢA患者，但正确的临床分期与治疗方案拟订及预后均密切相关，所以每个病例均需按诊断程序，辅以选择性诊断措施，有计划地进行。
【实验检查】
(一)血象 淋巴瘤的血象变化多为非特异性，各种类型及各病例之间的差异很大。
1.霍奇金病血象变化发生较早，常有轻或中度贫血，10%属小细胞、低色素性贫血，偶为伴有抗人球蛋白试验阳性的溶血性贫血。白细胞多数正常，少数轻度或明显增多，伴中性粒细胞增多。约1/5病例有嗜酸粒细胞增多，晚期淋巴细胞减少。
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2.非霍淋患者就诊时白细胞数多正常，伴有相对或绝对性淋巴细胞增多，形态正常。疾病进展期可见淋巴细胞减少及细胞免疫反应降低。自身免疫性溶血性贫血或血小板减少均很罕见。约20%弥漫性原淋巴细胞型淋巴瘤患者晚期可转化至白血病期，此时血象酷似急性淋巴细胞白血病。极个别患者化疗后也可发生髓性白血病。
3.当骨髓被肿瘤细胞广泛浸润或发生脾机能亢进时，可有全血细胞减少症。
(二)骨髓象 大多为非特异性，对诊断意义不大。淋巴瘤累及骨髓者很少经骨髓液涂片细胞形态学检查而发现，如作骨髓活检，则阳性率可提高9%～22%。在霍奇金病骨髓象中，如能找到里-斯氏细胞，对诊断有帮助。里-斯氏细胞可分为两大类：一类称为诊断性里-斯氏细胞，另一类是里-斯氏细胞的变种，后者又可分为三型：①腔隙型里-斯氏细胞，常在结节硬化型中出现；②多倍性里-斯氏细胞，常见于淋巴细胞耗竭型；③多形性里-斯氏细胞，也多见于淋巴细胞耗竭型。诊断性里-斯氏细胞的大小不一，20～60μ，形态极不规则，胞质嗜双色性：核外形不规则，如相互联结呈镜影状最为典型；核染质呈网状，粗细不均，核仁可大达核的1/3。当非霍淋转化至白血病期，骨髓象呈现典型白血病象。
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(三)其他化验 疾病活动期血沉增速，血清乳酸脱氢酶活力增加。基础代谢率常轻度或中度增高。当血清碱性磷酸酶及血钙增高时，提示有骨骼累及。血清铜的浓度较敏感地反映霍奇金病病变的活动性：缓解后血清铜可降至正常，但复发时又回升。血浆白蛋白合成减少而分解正常，故大部病人有低白蛋白血症。霍奇金病蛋白电泳α2球蛋白明显增加。由于结合球蛋白和血浆铜蓝蛋白增多，结合珠蛋白浓度也可作为淋巴瘤活动性的指标。原免疫细胞或弥漫性原淋巴细胞型淋巴瘤常见有多克隆球蛋白增多症。霍奇金病早期约10%的病人有IgG和IgA轻度增加，IgM则常降低，晚期有2.9%病人显示血γ球蛋白过低症。补体C3增高。结核菌素皮试、淋巴转化及花结形成试验，均可提示细胞免疫功能低下。少数(5%)弥漫性小淋巴细胞型非霍淋，可在蛋白电泳中出现单克隆免疫球蛋白(以IgM为多见)。
染色体变化以伯基特淋巴瘤研究较多，计有三种变化，都与8号染色体q24带易位有关：t(8；14)(q24.13；32.33)见于80%患者，其它有t(2；8)(pl l.2；q24.1)和t(8；22)(q24.1；qll.21)。滤泡性淋巴瘤，不论何种类型都显示t(14；18)(q32.3；q21.3)。弥漫性小淋巴细胞型12号三体(+12)。原免疫细胞型有t(8；14)(q24.13；q32.33)。综观上述变化，最常见是由8号染色体移位至染色体14，所谓"14q+"异常。这种由染色体8癌基因的易位有重要意义。
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【病理说明】
淋巴瘤的典型淋巴结病理学特征有三：①正常滤泡性结构为大量异常的淋巴细胞或组织细胞破坏；②被膜周围组织同样有上述大量细胞浸润；③粘膜及被膜下窦也被破坏。
(一)霍奇金病 本病是一种独特的淋巴瘤类型，其瘤细胞成分复杂，多呈肉芽肿改变。在多形性炎症浸润性背景中找到里-斯(Reed-Sternberg，R-S)细胞为特征。其它成分均为反应性改变，包括多形性炎性细胞(如淋巴、浆、嗜酸粒、中性粒和组织细胞)浸润、毛 细血管增生和不同程度的纤维化。至于里-斯氏细胞来源颇有分岐，目前较多学者认为淋巴细胞为主型可能来自B淋巴细胞，而其它型可能来自T细胞。1965年Rye会议根据病理组织学形态和机体免疫状态，将之分为4型(表20-21)，迄今仍被病理学家和临床医师采用，因其方法简便，有实用价值。这种分类方法既能反映里-斯氏细胞与非肿瘤细胞的性质和数量，又能反映其生物行为。
表20-21 霍奇金病的组织学分类(1965年Rye会议)
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类 型
里-斯细胞
病理组织学特点
临床特点
1.淋巴细胞为主型
极少见，为淋巴细胞和组织细胞性变异型
结节性浸润，主要为中小淋巴细胞，也有以组织细胞为主
诊断时病变常局限，预后相对较好
2.结节硬化型
明显可见，呈腔隙型
交织的胶原纤维索将浸润细胞分隔成明显的结节
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年轻时发病，诊断时I或Ⅱ期，预后相对好
3.混合细胞型
大量存在，较典型
纤维化伴局限坏死，浸润细胞明显多形性，伴血管增生和纤维化，淋巴结结构通常完全破坏
有播散倾向，预后相对较差
4.淋巴细胞耗竭型
数量不等，多形性
主要为组织细胞浸润，弥漫性纤维化
多为老年，诊断时病变已Ⅲ期或Ⅳ及坏死期，预后最差
上述各型中欧美各国多见结节硬化型，而在我国和日本，则以混合细胞型多见，结节硬化型次之，而淋巴细胞为主和耗竭型均很少见。
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Lukes认为里-斯氏细胞的出现反映了患者的异常免疫状态。各类型之间可以相互转化，但75%患者病理类型经长期随访而持久不变，其中以结节硬化型和淋巴细胞耗竭型最少变化。淋巴细胞为主型被认为是疾病早期，大多数(61.5%)向其它类型转化，通常朝着更恶化的类型发展。各种分型也可有不同的临床表现、播散方式、治疗反应和预后等(参阅表20-21)。近年来随着治疗方法的改进，临床分期的预后较病理类型更为重要；例如I和Ⅱ期混合细胞型，如经恰当处理，其存活期也可有明显延长。
(二)非霍奇金淋巴瘤1966年Rappaport根据病理组织学特点及增生的细胞成分和分化程度，提出非霍淋的分类法，并在1976年作了适当补充。Rappaport将非霍淋分为结节型(又称滤泡型)和弥漫型两大类，此外再按肿瘤细胞类型分为：①淋巴细胞分化良好型；②淋巴细胞分化不良型；③混合(淋巴-组织)细胞型；④组织细胞型。上述分类法得到各国学者认可，一直沿用至今。结节型在美国多见，但在日本及我国均罕见；在我国大系列报道中以弥漫型为绝对多见而结节型仅占非霍淋的5%左右。Rappaport分类法虽能与临床相结合，并易于掌握，但不够全面，例如分类中所谓"组织细胞"和"混合细胞"多数可能是转化的淋巴细胞或转化过程不同阶段的细胞同时存在。
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近20年来许多学者按不同方式和理论依据对非霍淋作进一步分类，但均未能取得共识。1982年美国国立癌症研究所参考各家分类，根据肿瘤生物学行为，制订一个供临床使用，又能与其它分类转换的非霍淋的工作分类法(参见表20-22)。我国病理学家在1985年成都会议上根据国内非霍淋特点，参见国际工作分类，拟订我国的非霍淋工作分类(表20-23)，可供病理科及临床工作者参考应用
表20-22 非霍淋工作分类(NCI，1982)
低度恶性
1.小淋巴细胞性(SL)
2.滤泡型小裂细胞为主性(FSC)
3.滤泡型小裂和大细胞混合性(FM)
中度恶性
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4.滤泡型大细胞为主性(FL)
5.弥漫型小裂细胞性(DSC)
6.弥漫型小和大细胞混合性(DM)
7.弥漫型大细胞性(DL)
高度恶性
8.免疫母细胞性(IBL)
9.淋巴母细胞性(LBL)
10.小无裂细胞性(Burkitt)(SNC)
杂 类
综合性
蕈样肉芽肿
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组织细胞性
髓外浆细胞瘤
不能分类
其他
表20-23 非霍淋我国工作分类方案(成都，1985)
低度恶性
中度恶性
高度恶性
1.小淋巴细胞性
2.淋巴浆细胞性
3.裂细胞性(滤泡型)
4.裂细胞性(弥漫型)
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5.裂-无裂细胞性(滤泡型)
6.裂-无裂细胞性(弥漫型)
7.无裂细胞性(滤泡型)
8.无裂细胞性(弥漫型)
9.Burkitt淋巴瘤
10.免疫母细胞性
11.髓外浆细胞瘤(分化好)
12.髓外浆细胞瘤(分化差)
13.蕈样肉芽肿-Sézary综合征
14.透明细胞性
15.多形细胞性
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16.淋巴母细胞性
(1)曲核
(2)非曲核
17.组织细胞性
18.不能分类
【诊断说明】
本病诊断的目的应包括以下两点：一是肯定淋巴瘤的类型，二是决定病变累及的部位及范围：以便制订合理的治疗方案。
按必要的诊断程序，深入仔细操作：①详细记录症状，有无发热及持续时间，盗汗程度，皮肤瘙痒及体重减轻；②全面体格检查，尤应注意各部位的浅表淋巴结，必须检查咽淋巴环，正确检查肝脾大小及有无腹块；③必要的实验室检查包括血象、骨髓细胞形态学及活检、血清碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶、肝肾功能；④正侧位胸X线摄片，如胸片有异常或疑有纵隔淋巴结累及应作全肺断层摄片。选择性诊断方法有胸、腹部CT、骨扫描、下肢淋巴结造影、淋巴结或肝活检、腰穿及脑脊液检查等。
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(一)手术诊断 应及时进行淋巴结活组织检查，以肯定诊断。为了提高活检的阳性率，同时作淋巴结印片，使细胞形态学和病理组织相互结合考虑，更为有利。如疑有纵隔病变，可做前斜角肌淋巴结活检。淋巴结病变早期，组织学变化常不足以提示诊断依据，必要时应选择其它部位淋巴结反复检查。如有皮肤损害者，可作皮肤活检。因为脾常为淋巴瘤膈下唯一被累及的器官，而且有些腹腔淋巴结又非X线造影等方法所能发现，所以曾有人主张诊断性剖腹探查，同时进行脾切除。这样既可肯定诊断又可提供腹腔淋巴结和脾受累程度。但手术有一定危险性，因此诊断性剖腹探查术的适应证，各家尚有争论，尤其对非霍淋患者，还有待更多实践，才能定论。
(二)放射学、放射性核素诊断 当疑有纵隔、肺门淋巴结及肺部淋巴瘤时，可作胸后前位及侧位X线摄片。前上纵隔及肺门淋巴结的明显肿大常提示淋巴瘤，但也要除外结核或真菌感染。对可疑部位则作断层摄片以进一步证实。疑有腹膜后淋巴结肿大者，可作下肢淋巴造影：淋巴瘤表现为淋巴结肿大伴造影剂泡沫样分布或(和)斑点状凝聚，中心充盈缺损以及淋巴管堵塞等征象。淋巴造影的正确率可达90%左右，尤其是主动脉旁淋巴结病变，但第2腰椎以上淋巴结常不能显示。更不能显示肠系膜、肝门、脾门淋巴结及肝脏有无侵犯。肺实质病变、碘过敏史或临床已肯定为Ⅲ或Ⅳ期，尤其膈下已有肿块者，均为淋巴造影的禁忌证。电子计算机断层扫描(CT)也可用以检查腹部淋巴结病变，但不能发现当外型及大小尚正常而已有肿瘤浸润的淋巴结病变。CT扫描能发现下肢淋巴造影所不能发现的淋巴结。CT还能发现脏器病变，如肝、脾病变呈大小不等的密度减低区，肾、膀胱病变为大小不等的肿块，使脏器移位。骨骼疼痛或有明显按压痛部位可作X线摄片。血清碱性磷酸酶及血钙增高，尤其当血象抑制时，更应疑及骨骼部位的累及，特别是胸腰椎、骨盆、长骨近端等处。
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放射性核素肝、脾、骨骼扫描或闪烁造影可发现相应的病变。肝侵犯可表现为弥漫性斑块状浸润，也可见局灶性充盈缺损。85锶骨扫描可较X线更早发现骨骼病变。99m锝注入体内，5%～10%进入骨髓，从而可了解骨髓病变。放射性核素金足部注射，可对腹部淋巴结作闪烁扫描，放射性核素67镓扫描对检测组织细胞型淋巴瘤尤为灵敏，对纵隔病变有高度敏感性(80%～95%)，腹膜后淋巴结为10%～60%。
(三)B超声波检能发现直径>2cm的淋巴结，但无法明确肿大的原因。B超能协助发现肝脾肿大及肝脾中明显的肿瘤结节，但无法证实弥漫性浸润。
(四)细胞形态学诊断 如有全血细胞减少，血清碱性磷酸酶增高或骨骼病变时，可作骨髓涂片及活检检查以寻找里-斯氏细胞或淋巴瘤细胞。但是里-斯氏细胞也可见于各种恶性肿瘤如乳腺癌、肺癌，甚至非恶性疾病如传染性单核细胞增多症等。因此当缺乏霍奇金病组织学证据时，单独找到里-斯氏细胞，并不具有特征性。此外在胸水、腹水中也可寻找瘤细胞，但机会不多。
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(五)鉴别诊断 淋巴瘤伴有浅表淋巴结肿大者，需与淋巴结结核、慢性淋巴细胞白血病、血管性免疫细胞淋巴结病、淋巴结癌肿转移等相鉴别。以发热为主要表现的淋巴瘤，需与结核病、败血症、感染性心内膜炎、布氏杆菌病、风湿热、系统性红斑狼疮等结缔组织疾病以及恶性组织细胞病相鉴别。周期性发热而伴有体重减少者，常应考虑霍奇金病可能。以淋巴结外淋巴组织为原发病灶者，需与相应器官的其它恶性肿瘤相鉴别。
抗惊厥药物如苯妥英等可引起淋巴瘤样的临床表现，包括淋巴结肿大、发热、皮疹、嗜酸粒细胞增多、肝脾肿大等。淋巴结活检显示正常结构消失，单核-巨噬细胞增生，分裂相易见，嗜酸粒细胞浸润等类似淋巴瘤的病理变化，但找不到里-斯氏细胞。停药后临床症状及病理变化均可恢复正常。根据上述各点可与淋巴瘤相鉴别。
【治疗说明】
但很难与其他小肠肿瘤例如小肠腺癌相鉴别，所以所有疑为小肠淋巴瘤的病人均应作剖腹探查，将病段小肠连同系膜区域淋巴结一并切除。如病理证实为淋巴瘤，术后加用放射治疗。当瘤体直径大於5cm，侵及系膜淋巴结或肠道外器官者预后较差。
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近年来对淋巴结受累者采用多种化学药物治疗。
【预后说明】
霍奇金病预后与组织类型及临床分期密切相关。女性较男性进展慢，30岁以上患者较年青人预后差。有全身症状者预后也显著为差。由于分类和治疗方案不断改进，霍奇金病的治疗效果已取得重大进展。总的十年生存率已提高到50%以上，其中绝大多数可能已经治愈，为现代肿瘤治疗中非常可喜的成就。
低度恶性组非霍淋病变相对缓和，但缺乏有效根治方法，所以常呈较慢性过程并伴有多次复发；也有因转化至其它类型，对化疗产生耐药而致死亡。但低度恶性组如发现较早，经合理治疗可取得5～10年甚至更长的存活期。
现代治疗对中及高度恶性组非霍淋已取得较显著疗效，尤其是弥漫性大细胞型及伯基特淋巴瘤，中数存活期即使在较晚期病例也已自几个月延长至2年以上。, 百拇医药