阵发性睡眠性血红蛋白尿
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【概述】
阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmal nocturnalhemoglobinuria，PNH)，系获得性的红细胞膜缺陷引起的慢性血管内溶血，常在睡眠时加重，可伴发作性血红蛋白尿和全血细胞减少症。
【病因】
本病是一种获得性多能造血干细胞疾病，致病因素可能有化学、放射线或病毒感染等，致病染色体突变，发生异常干细胞株，其增殖、分化生成的红细胞、粒细胞和血小板都有共同缺陷。
本症红细胞对补体特别敏感，易于遭受攻击而破坏。患者体内存在三种类型红细胞：①I型对补体不敏感，即正常红细胞；②Ⅱ型，对补体轻度敏感，溶血敏感性是正常红细胞的3～5倍；③Ⅲ型，对补体高度敏感，溶血敏感性是正常红细胞的15～25倍。溶血程度的轻重与对补体敏感的红细胞所占比例密切相关。若Ⅲ型细胞占红细胞总量的半数以上，则经常有血红蛋白尿；若主要为Ⅱ型细胞，则可见间断的血红蛋白尿。
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PNH红细胞的破坏是由补体在红细胞外激活形成C5b-7，然后结合到红细胞膜上，再与C8及C9作用，产生C5b-9(即膜攻击复合体)，破坏红细胞膜，导致溶血。PNHⅡ型及Ⅲ型红细胞表面缺乏一种膜蛋白，即C3转化酶衰变加速因子(DAF)，DAF能阻止C3转化酶的形成。PNH细胞缺乏DAF，因而大量C3转化为C3b，形成C5b结合在红细胞膜上。正常人红细胞膜上尚有能与C8结合的蛋白，称C8结合蛋白；又有一种同种限制蛋白(HRP)的补体调节蛋白，可与C9结合，阻止C9的聚合。PNHⅢ型红细胞都缺乏尚缺乏上述二种调节蛋白，因而不能防止膜攻击复合体形成及其破坏作用。PNH红细胞的乙酰胆碱酯酶活性显著降低，中性粒细胞碱性磷酸酶活力降低，但与补体溶血无直接联系。
【临床表现】
本病虽少见，但近年发病有增多趋势。我国北方多于南方，半数以上发生在20～40岁青壮年，个别10岁以下及70岁以上。男性多于女性。
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我国患者的临床表现与欧美病例有所不同，起病多隐袭缓慢，以贫血、出血为首发症状较多，以血红蛋白尿起病者较少。个别以感染、血栓形成或再障表现，起病急骤。
(一)血红蛋白尿 约3/4患者在病程中可有血红蛋白尿发作，但以血红蛋白尿发作为首发症状仅25～50%。可频发，每月1～4次，甚至连续发作数次；也可偶发，发作间隔在2个月，甚至半年以上才发作一次，有的病例仅有尿隐血偶然阳性。患者常以贫血为首发表现，多在发病后半年至2年后进入血红蛋白尿发作期；最初较轻，发作次数少，以后逐渐加重，发作频繁；最后为缓解期或合并症期。血红蛋白尿一般在晨起较重，下午较轻，常与睡眠有关，甚至白日睡眠也易引起发作。睡眠时呼吸中枢敏感性降低，二氧化碳潴留，血浆pH降低，补体易被激活。血红蛋白尿的诱发因素有应用药物(铁、氯化铵、阿司匹林、呋喃妥因、氯丙嗪、苯巴比妥类、磺胺药、青霉素、有机碘造影剂等)、病毒感染、输血、过度疲劳、情绪波动、大量饮酒、摄入某些食物(如桔子、韭菜、食醋等)、月经或妊娠期、疫苗接种、手术等。无论有无血红蛋白尿，本症每例均有慢性血管内溶血，呈含铁血黄素尿阳性。血红蛋白尿和持续的含铁血黄素尿导致不同程度的铁丢失，每日损失可高达20mg。
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(二)骨髓再生障碍 约25%患者可以骨髓再生障碍为起病，可无或轻微溶血征象。经过一定阶段出现PNH的特征性表现；或患者以典型的PNH溶血起病，以后在疾病过程中发生骨髓再生障碍。
(三)感染 近半数患者易有继发感染，以支气管、肺部及泌尿生殖道感染较为常见，感染的原因与中性粒细胞减少及其吞噬功能降低以及溶血导致单核-巨噬细胞系统封闭有关。感染可诱发溶血或引起再障危象。感染常是本病主要死因。
(四)血栓形成 欧美文献报道患者易发生血栓形成，23.1%～49.7%患者在病程中可发生一次或一次以上血栓形成，而国内发生率(5.3%)较低，且血栓形成发生较晚，主要在肢体静脉，很少累及内脏血管，静脉比动脉多见，病情较轻，很少由此死亡。如病程中反复发生腹痛，可能与血栓形成有关，可见肠系膜血栓形成、脾栓塞、肝静脉血栓形成所致Budd-Chiari综合征。血栓形成的原因与补体激活血小板功能异常、血管内反复溶血，红细胞释放ADP，血小板聚集增强及血浆凝血因子活性增高有关。
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(五)肾脏损害 多数患者有不同程度血尿、蛋白尿及肾功能减退，多在起病5年内发生。X线检查见肾脏外形单侧或双侧增大，密度较高，皮质梗死、增厚，肾乳头坏死。在严重血红蛋白尿发作期，可发生急性肾功能衰竭。
(六)其它 脾脏常中度增大，肝脏轻度或中度肿大，少数患者由于长期大量溶血形成胆色素性结石，也有报告本病可伴发自身免疫性溶血性贫血、Evans综合征、甲状腺机能亢进、Reiter病、硬皮病、过敏性紫癜等。伴有妊娠常可致流产、死胎，且妊娠可以诱发溶血发作，增加血栓形成的发生率，对母体有生命危险。
【实验检查】
(一)血象 贫血程度轻重不一，红细胞形态无特征。若伴缺铁，可见低色素、小细胞增多。网织红细胞增多，但不及其它型溶血性贫血为高。粒细胞数常减少，感染时则有升高反应，此与再障不同。白细胞碱性磷酸酶活力常降低。半数以上有全血细胞减少，以不发作组为显著。
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(二)骨髓象 幼红系增生或全血细胞增生，但也可部分或全部造血细胞再生障碍。
(三)尿 可有血红蛋白尿或尿潜血阳性，镜检无红细胞。含铁血黄素尿(Rous试验)常持续阳性。
(四)红细胞补体敏感性增高诊断试验
1.酸溶血试验(Ham试验)其原理是酸化血清能通过交替途径激活补体，从而使PNH红细胞溶血，本试验特异性高，但敏感性比糖水溶解试验差，个别患者常反复多次检查，才呈阳性反应。如使用血型不合的血清或酸化过度，或遗传性红细胞生成不良性贫血Ⅱ型时，可出现假阳性，宜加鉴别。
2.糖水溶解试验 利用蔗糖发酵，改变氢离子浓度，增强补体与红细胞膜的结合，引起溶血。本试验敏感性高，但也可出现假阳性，特异性不及酸溶血试验，故溶血度须超过30%才属阳性，在5%～10%为可疑。
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3.蛇毒因子溶血试验 其原理是蛇毒因子能通过交替途径激活补体，对补体敏感的PNH红细胞发生溶血。本试验溶血度在一定程度上能反映PNHⅢ型红细胞的多少，与临床上溶血程度成平行关系。诊断特异性强，敏感性优于酸溶血试验，稍低于糖水试验。
4.补体溶血敏感试验 检测使红细胞溶解所需的补体量，直接测出三种类型PNH红细胞的量，诊断价值高，但方法繁琐。
5.膜蛋白缺失的检测，用特异性强的单克隆抗体结合荧光标记、流式细胞仪直接检测红细胞表面的PI连接蛋白的量，敏感性高。
【病理说明】
肾脏病变较为突出，近端曲小管袢上皮细胞内有大量含铁血黄素沉着，集合管内可见血红蛋白管型，小管上皮变性、脱落，间质水肿。肝可有含铁血黄素沉着，有肝内胆管及胆囊结石。脾脏淋巴组织萎缩，巨噬细胞增生。血栓形成可发生于任何组织和器官。扁平骨骨髓多明显增生。
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【诊断说明】
如临床表现符合PNH，酸溶血、糖水、蛇毒因子或含铁血黄素尿试验中有任二种阳性；或上述试验中仅一项阳性，但有肯定溶血的实验依据，即可诊断。本病尚须与遗传性球形细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血、葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症所致的溶血、阵发性冷性血红蛋白尿、再生障碍性贫血等相鉴别。
【治疗说明】
根治有赖于去除异常的克隆，骨髓移植不作为首选。治则主要促进正常造血组织的功能，加强对症支持治疗，希求在一个时期后缓解乃至痊愈。
(一)骨髓移植 适用于年轻，有骨髓增生低下或血栓形成患者。Antin等报告4例PNH伴有骨髓增生不良，先用化疗药物及抗淋巴细胞球蛋白预处理，再移植HLA相配的同胞骨髓，均移植成功，观察5年以上无复发，达到治愈。
(二)支持及对症治疗，防治并发症
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1.铁剂治疗 长期血红蛋白尿可导致缺铁。但铁剂可促使活性氧产生。由于PNH红细胞对氧化损伤十分敏感，易诱发血红蛋白尿。所以应从小剂量口服铁治疗开始，为常规量的1/3～1/10即可，副作用明显者应停服。
2.雄激素类 Hatimann等首先报告雄激素治疗PNH有效，可用丙酸睾丸素、氟羟甲基睾酮、吡唑甲氢龙、美雄酮及安雄等，也有主张用达那唑。本组药物作用机理系抑制补体激活及刺激骨髓红系增生。一般可先用雄激素6～8周，若无效可停用。
3.泼尼松 作用机理可能与激素抑制交替途径的补体激活有关，一般需泼尼松20～60mg/d〔0.25～1mg/(kg·d)〕。为能耐受较大剂量长期服用，间日口服15～40mg，约50%以上患者可能有效。
4.输血 以纠正严重贫血，且通过输血以抑制红细胞生成，间接减少对补体敏感的红细胞产生。为减少输血后溶血反应，可输注去血浆的红细胞，或生理盐水洗涤后的红细胞悬液。
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5.血管栓塞 肝素抗凝治疗一般应用于静脉血栓形成，如弥漫性肝静脉血栓形成，但也有报告部分病例应用肝素后能加重溶血，因此应慎用肝素；也有应用链激酶及尿激酶溶栓治疗PNH安全且有效；右旋糖酐(大分子量，142000)疗效较好，在体外证实能抑制PNH溶血。双香豆素抗凝疗效不明显。
6.其他 有应用6巯嘌呤或苯丁酸氮芥加泼尼松或长春新碱加环磷酰胺、泼尼松以抑制PNH干细胞有效，但多数报告认为疗效不确定；也有应用抗胸腺(淋巴)细胞球蛋白治疗PNH-再障综合征，总量按150mg/kg，自4～10日一疗程；有个别报告脾切除治疗PNH有效，但由于易加重血栓形成危险，故尽可能不用或慎用。
【预后说明】
本病多呈慢性过程，中位数生存期约10年，也有长达20年以上，个别至43年。极少数可呈急性病程，发病后数月即死亡。其预后与补体敏感的红细胞量、骨髓再生障碍程度及有无并发症相关。国内主要死因是出血和感染。血栓形成是国外的主要死因。某些PNH患者随着年龄增长，病情减轻，甚至达到完全缓解。约5%患者最终可演变为急性粒细胞白血病，个别患者可演变为骨髓异常增生综合征。, http://www.100md.com
阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmal nocturnalhemoglobinuria，PNH)，系获得性的红细胞膜缺陷引起的慢性血管内溶血，常在睡眠时加重，可伴发作性血红蛋白尿和全血细胞减少症。
【病因】
本病是一种获得性多能造血干细胞疾病，致病因素可能有化学、放射线或病毒感染等，致病染色体突变，发生异常干细胞株，其增殖、分化生成的红细胞、粒细胞和血小板都有共同缺陷。
本症红细胞对补体特别敏感，易于遭受攻击而破坏。患者体内存在三种类型红细胞：①I型对补体不敏感，即正常红细胞；②Ⅱ型，对补体轻度敏感，溶血敏感性是正常红细胞的3～5倍；③Ⅲ型，对补体高度敏感，溶血敏感性是正常红细胞的15～25倍。溶血程度的轻重与对补体敏感的红细胞所占比例密切相关。若Ⅲ型细胞占红细胞总量的半数以上，则经常有血红蛋白尿；若主要为Ⅱ型细胞，则可见间断的血红蛋白尿。
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PNH红细胞的破坏是由补体在红细胞外激活形成C5b-7，然后结合到红细胞膜上，再与C8及C9作用，产生C5b-9(即膜攻击复合体)，破坏红细胞膜，导致溶血。PNHⅡ型及Ⅲ型红细胞表面缺乏一种膜蛋白，即C3转化酶衰变加速因子(DAF)，DAF能阻止C3转化酶的形成。PNH细胞缺乏DAF，因而大量C3转化为C3b，形成C5b结合在红细胞膜上。正常人红细胞膜上尚有能与C8结合的蛋白，称C8结合蛋白；又有一种同种限制蛋白(HRP)的补体调节蛋白，可与C9结合，阻止C9的聚合。PNHⅢ型红细胞都缺乏尚缺乏上述二种调节蛋白，因而不能防止膜攻击复合体形成及其破坏作用。PNH红细胞的乙酰胆碱酯酶活性显著降低，中性粒细胞碱性磷酸酶活力降低，但与补体溶血无直接联系。
【临床表现】
本病虽少见，但近年发病有增多趋势。我国北方多于南方，半数以上发生在20～40岁青壮年，个别10岁以下及70岁以上。男性多于女性。
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我国患者的临床表现与欧美病例有所不同，起病多隐袭缓慢，以贫血、出血为首发症状较多，以血红蛋白尿起病者较少。个别以感染、血栓形成或再障表现，起病急骤。
(一)血红蛋白尿 约3/4患者在病程中可有血红蛋白尿发作，但以血红蛋白尿发作为首发症状仅25～50%。可频发，每月1～4次，甚至连续发作数次；也可偶发，发作间隔在2个月，甚至半年以上才发作一次，有的病例仅有尿隐血偶然阳性。患者常以贫血为首发表现，多在发病后半年至2年后进入血红蛋白尿发作期；最初较轻，发作次数少，以后逐渐加重，发作频繁；最后为缓解期或合并症期。血红蛋白尿一般在晨起较重，下午较轻，常与睡眠有关，甚至白日睡眠也易引起发作。睡眠时呼吸中枢敏感性降低，二氧化碳潴留，血浆pH降低，补体易被激活。血红蛋白尿的诱发因素有应用药物(铁、氯化铵、阿司匹林、呋喃妥因、氯丙嗪、苯巴比妥类、磺胺药、青霉素、有机碘造影剂等)、病毒感染、输血、过度疲劳、情绪波动、大量饮酒、摄入某些食物(如桔子、韭菜、食醋等)、月经或妊娠期、疫苗接种、手术等。无论有无血红蛋白尿，本症每例均有慢性血管内溶血，呈含铁血黄素尿阳性。血红蛋白尿和持续的含铁血黄素尿导致不同程度的铁丢失，每日损失可高达20mg。
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(二)骨髓再生障碍 约25%患者可以骨髓再生障碍为起病，可无或轻微溶血征象。经过一定阶段出现PNH的特征性表现；或患者以典型的PNH溶血起病，以后在疾病过程中发生骨髓再生障碍。
(三)感染 近半数患者易有继发感染，以支气管、肺部及泌尿生殖道感染较为常见，感染的原因与中性粒细胞减少及其吞噬功能降低以及溶血导致单核-巨噬细胞系统封闭有关。感染可诱发溶血或引起再障危象。感染常是本病主要死因。
(四)血栓形成 欧美文献报道患者易发生血栓形成，23.1%～49.7%患者在病程中可发生一次或一次以上血栓形成，而国内发生率(5.3%)较低，且血栓形成发生较晚，主要在肢体静脉，很少累及内脏血管，静脉比动脉多见，病情较轻，很少由此死亡。如病程中反复发生腹痛，可能与血栓形成有关，可见肠系膜血栓形成、脾栓塞、肝静脉血栓形成所致Budd-Chiari综合征。血栓形成的原因与补体激活血小板功能异常、血管内反复溶血，红细胞释放ADP，血小板聚集增强及血浆凝血因子活性增高有关。
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(五)肾脏损害 多数患者有不同程度血尿、蛋白尿及肾功能减退，多在起病5年内发生。X线检查见肾脏外形单侧或双侧增大，密度较高，皮质梗死、增厚，肾乳头坏死。在严重血红蛋白尿发作期，可发生急性肾功能衰竭。
(六)其它 脾脏常中度增大，肝脏轻度或中度肿大，少数患者由于长期大量溶血形成胆色素性结石，也有报告本病可伴发自身免疫性溶血性贫血、Evans综合征、甲状腺机能亢进、Reiter病、硬皮病、过敏性紫癜等。伴有妊娠常可致流产、死胎，且妊娠可以诱发溶血发作，增加血栓形成的发生率，对母体有生命危险。
【实验检查】
(一)血象 贫血程度轻重不一，红细胞形态无特征。若伴缺铁，可见低色素、小细胞增多。网织红细胞增多，但不及其它型溶血性贫血为高。粒细胞数常减少，感染时则有升高反应，此与再障不同。白细胞碱性磷酸酶活力常降低。半数以上有全血细胞减少，以不发作组为显著。
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(二)骨髓象 幼红系增生或全血细胞增生，但也可部分或全部造血细胞再生障碍。
(三)尿 可有血红蛋白尿或尿潜血阳性，镜检无红细胞。含铁血黄素尿(Rous试验)常持续阳性。
(四)红细胞补体敏感性增高诊断试验
1.酸溶血试验(Ham试验)其原理是酸化血清能通过交替途径激活补体，从而使PNH红细胞溶血，本试验特异性高，但敏感性比糖水溶解试验差，个别患者常反复多次检查，才呈阳性反应。如使用血型不合的血清或酸化过度，或遗传性红细胞生成不良性贫血Ⅱ型时，可出现假阳性，宜加鉴别。
2.糖水溶解试验 利用蔗糖发酵，改变氢离子浓度，增强补体与红细胞膜的结合，引起溶血。本试验敏感性高，但也可出现假阳性，特异性不及酸溶血试验，故溶血度须超过30%才属阳性，在5%～10%为可疑。
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3.蛇毒因子溶血试验 其原理是蛇毒因子能通过交替途径激活补体，对补体敏感的PNH红细胞发生溶血。本试验溶血度在一定程度上能反映PNHⅢ型红细胞的多少，与临床上溶血程度成平行关系。诊断特异性强，敏感性优于酸溶血试验，稍低于糖水试验。
4.补体溶血敏感试验 检测使红细胞溶解所需的补体量，直接测出三种类型PNH红细胞的量，诊断价值高，但方法繁琐。
5.膜蛋白缺失的检测，用特异性强的单克隆抗体结合荧光标记、流式细胞仪直接检测红细胞表面的PI连接蛋白的量，敏感性高。
【病理说明】
肾脏病变较为突出，近端曲小管袢上皮细胞内有大量含铁血黄素沉着，集合管内可见血红蛋白管型，小管上皮变性、脱落，间质水肿。肝可有含铁血黄素沉着，有肝内胆管及胆囊结石。脾脏淋巴组织萎缩，巨噬细胞增生。血栓形成可发生于任何组织和器官。扁平骨骨髓多明显增生。
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如临床表现符合PNH，酸溶血、糖水、蛇毒因子或含铁血黄素尿试验中有任二种阳性；或上述试验中仅一项阳性，但有肯定溶血的实验依据，即可诊断。本病尚须与遗传性球形细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血、葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症所致的溶血、阵发性冷性血红蛋白尿、再生障碍性贫血等相鉴别。
【治疗说明】
根治有赖于去除异常的克隆，骨髓移植不作为首选。治则主要促进正常造血组织的功能，加强对症支持治疗，希求在一个时期后缓解乃至痊愈。
(一)骨髓移植 适用于年轻，有骨髓增生低下或血栓形成患者。Antin等报告4例PNH伴有骨髓增生不良，先用化疗药物及抗淋巴细胞球蛋白预处理，再移植HLA相配的同胞骨髓，均移植成功，观察5年以上无复发，达到治愈。
(二)支持及对症治疗，防治并发症
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1.铁剂治疗 长期血红蛋白尿可导致缺铁。但铁剂可促使活性氧产生。由于PNH红细胞对氧化损伤十分敏感，易诱发血红蛋白尿。所以应从小剂量口服铁治疗开始，为常规量的1/3～1/10即可，副作用明显者应停服。
2.雄激素类 Hatimann等首先报告雄激素治疗PNH有效，可用丙酸睾丸素、氟羟甲基睾酮、吡唑甲氢龙、美雄酮及安雄等，也有主张用达那唑。本组药物作用机理系抑制补体激活及刺激骨髓红系增生。一般可先用雄激素6～8周，若无效可停用。
3.泼尼松 作用机理可能与激素抑制交替途径的补体激活有关，一般需泼尼松20～60mg/d〔0.25～1mg/(kg·d)〕。为能耐受较大剂量长期服用，间日口服15～40mg，约50%以上患者可能有效。
4.输血 以纠正严重贫血，且通过输血以抑制红细胞生成，间接减少对补体敏感的红细胞产生。为减少输血后溶血反应，可输注去血浆的红细胞，或生理盐水洗涤后的红细胞悬液。
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5.血管栓塞 肝素抗凝治疗一般应用于静脉血栓形成，如弥漫性肝静脉血栓形成，但也有报告部分病例应用肝素后能加重溶血，因此应慎用肝素；也有应用链激酶及尿激酶溶栓治疗PNH安全且有效；右旋糖酐(大分子量，142000)疗效较好，在体外证实能抑制PNH溶血。双香豆素抗凝疗效不明显。
6.其他 有应用6巯嘌呤或苯丁酸氮芥加泼尼松或长春新碱加环磷酰胺、泼尼松以抑制PNH干细胞有效，但多数报告认为疗效不确定；也有应用抗胸腺(淋巴)细胞球蛋白治疗PNH-再障综合征，总量按150mg/kg，自4～10日一疗程；有个别报告脾切除治疗PNH有效，但由于易加重血栓形成危险，故尽可能不用或慎用。
【预后说明】
本病多呈慢性过程，中位数生存期约10年，也有长达20年以上，个别至43年。极少数可呈急性病程，发病后数月即死亡。其预后与补体敏感的红细胞量、骨髓再生障碍程度及有无并发症相关。国内主要死因是出血和感染。血栓形成是国外的主要死因。某些PNH患者随着年龄增长，病情减轻，甚至达到完全缓解。约5%患者最终可演变为急性粒细胞白血病，个别患者可演变为骨髓异常增生综合征。, http://www.100md.com