出血性疾病
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正常的止血机制是保护机体在轻微损伤后，防止大量出血所必需的生理功能，由血管、血小板及凝血机制三方面因素共同完成。任何一方的缺陷即导致出血性疾病。
【正常止血、凝血机制】
正常的止血步骤可分为两个阶段。首先是初步止血，指在微血管和小血管破裂后立即发生的止血。包括血管的反应性收缩，血小板在VWF存在下粘附于血管内皮下暴露的胶原组织，形成白色血栓；第二步止血是凝血机制参与，以凝血酶形成为中心，以纤维蛋白形成而告终的过程，最后产物是牢固的红色血栓堵住了伤口达到止血目的。另外抗凝和纤溶成份的存在又有助于防止凝血酶和纤维蛋白形成的范围扩大，它能使止血局限于血管破损部位。
(一)血管因素 血管壁的结构和功能是否正常和止血有密切关系。而血管壁的结构与血管周围组织的正常与否也有关系。血管的舒缩受神经、体液及局部因素控制，当创伤时，血管收缩，使血流减慢，有利于凝血物质局部积聚及血小板粘附，聚集增加，故有利于止血。
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另外血管内皮细胞能合成内皮下一些粘附蛋白，这些粘附蛋白，不仅为血管内皮细胞提供了一个适宜附着面，同时可和血小板表面受体结合，诱导血小板粘附，聚集，形成止血栓。如VWF就是一个大分子糖蛋白，存在于血浆及内皮下组织，它是血小板粘附于内皮下组织的桥梁；纤维结合蛋白存在于所有血管基底膜，由内皮细胞合成。它含有许多细胞和粘附蛋白结合位点，使纤维结合蛋白能够与许多粘附蛋白相互作用，构成错综复杂的基质网。
内皮素(ET)是一种内皮细胞因子，是迄今发现的最强缩血管物质，是血管紧张素Ⅱ的10倍，近来还发现它有3种亚型，对许多组织都有生物学效应。
(二)血小板因素 血小板来源于骨髓巨核细胞，受血小板生成素调节，在循环血流中未活化的血小板约2～3μm大小，为碟形无核细胞。正常人血小板计数为15万～40万/mm3，在电镜下血小板具有一般细胞器，如内质网，高尔基体，线粒体等。但它也有其他细胞所没有的特异性结构，如α颗粒和致密体，前者含有纤维蛋白原、VWF、PF4、血小板衍生生长因子、β-血小板球蛋白等；后者含有大量钙离子及ADP、ATP、5-羟色胺等生物活性物质。血小板第3因子(PF3)位于细胞膜中，是一种磷脂蛋白复合物，在血液凝固中起催化作用，血小板表面有许多受体，当受体和相应配体结合后，血小板即被激活，产生聚集及释放功能。
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表20-29 血液凝固机制的成份及其特点
因子
常用名称
血浆中浓度(mg/dl)
生物半寿期(h)
凝血中的作用
I
纤维蛋白原
300～400
90
形成纤维蛋白的前体
Ⅱ
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凝血酶原
20
60
能转变为凝血酶，促进纤维蛋白原成为纤维蛋白激活因子V，Ⅷ及与血栓调理素结合，激活蛋白C
Ⅴ
易变因子
0.5～1
12～36
作为Xa的辅因子，形成Xa/Va/组织因子的复合物，激活凝血酶原血小板a颗粒中也有因子Ⅴ可被蛋白C灭活
Ⅶ
稳定因子
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0.2
6～8
因子Ⅶ为维生素K依赖因子。因子Ⅶ/组织因子形成复合物，激活因子Ⅹ及Ⅸ 因子Ⅶ被Xa激活后，活性增强
Ⅷ
抗血友病球蛋白(AHG)
<1
12
与因子V有相同的作用特点: Ⅷa为Ⅸa的辅因子，形成Ⅸa/Ⅷa/磷脂复合物后，激活Xa被蛋白C灭活在血浆内与VW因子结合在一起
Ⅸ
血浆凝血活酶成份(PTC)
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0.3～0.4
12
因子Ⅸ为维生素K依赖因子，因子Ⅸa被激活后，与因子Ⅷ/因子Ⅸ/磷脂形成复合物，激活Xa
X
Stuart Prower因子
0.6～0.8
48～72
维生素K依赖因子，因子Xa/Va/磷脂的复合物激活凝血酶原
Ⅺ
血浆凝血活酶前质(PTA)
0.4
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48～84
因子Ⅺa在有Ca2+时激活Ⅸ，在血循环中因子Ⅺa与高分子量激肽原结合成复合物
Fletcher因子
0.15～0.5
在接触激活中激肽酶被Ⅻa激活，激肽释放酶原，激肽酶又使因子Ⅻ激活为Ⅻa，在血液中与高分子量激肽原结合成复合物
Fitzgerald因子高分子量激肽原(HMWK)
1.26
6.5天
在血循环内与因子Ⅺ及激肽释放酶原形成复合物吸附在带负电荷的表面
, 百拇医药 接触因子
Ⅻa被带负电荷的表面或激肽释放酶激活
Ⅻ
Hageman因子
0.29
48～52
在内源系统中Ⅻa激活激肽释放酶及因子Ⅺ，在外源系统中激活因子Ⅶ，由凝血酶激活
Ⅷ
纤维蛋白稳定因子
2.5
3～5天
在纤维蛋白单体的肽键间形成交叉联合，稳定纤维凝块
, 百拇医药
蛋白C
蛋白C为维生素依赖因子，有抗凝作用。蛋白C由血栓调理素与凝血酶结合后激活，激活的蛋白C使因子Va及Ⅶa灭活
蛋白S
需要蛋白S及磷脂作为辅因子参加维生素K依赖因子。在血浆内可为游离性，或与补体系统的C4b结合蛋白结合。游离性的蛋白C具有辅因子的活性
细胞表面因子，组织因子
在纤维母细胞平滑肌细胞等，或在损伤内皮细，组织因子胞，激活的单核巨噬细胞上，表面上的脂蛋白，在组织凝血活素，有些肿瘤细胞上也有是因子Ⅶ的辅因子，脂蛋白中的脂质起促凝作用
血小板第3因子：
在激活血小板及其他组织细胞表面的酸性磷脂，促凝磷脂形成因子Ⅸ/Ⅷa/磷脂的复合物激活因子X也形成Xa/V/磷脂复合物激活凝血酶原
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血栓调理素(thrombomodulin)
是内皮细胞上的凝血酶结合的部位，与血栓调理素结合后，激活蛋白C
血小板的止血功能包括血小板粘附、聚集、释放及促凝活性等。
1.血小板粘附 血小板粘附于内皮下暴露的胶原纤维上与血小板糖蛋白(GP)I有关，而VWF因子是它们中间的桥梁。
2.血小板聚集 指血小板之间相互的粘附作用，血小板的聚集主要通过：①ADP途径；②前列腺素环过氧化物及TXA2途径；③PAF途径。血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa对聚集起重要作用。GPⅡb/Ⅲa能形成钙离子复合物，在血小板膜上组成纤维蛋白受体。
3.血小板的释放反应 大部分能引起血小板聚集的诱导剂同时能引起释放反应，但诱导剂的强度对释放的结果有差别，有的只能引起α或δ颗粒释放，有的引起溶酶体内容物释放，释放的活性物质均有利于止血。
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4.血小板的促凝活性 血小板表面有吸附的各种凝血因子如纤维蛋白原、因子Ⅴ、Ⅺ、ⅩⅢ等均能促进凝血。血小板的接触产物活性(CPFA)在ADP相互作用时可激活因子Ⅻ，血小板的胶原诱导凝血活性(CICA)在与胶原接触后能激活因子Ⅺ。
(三)凝血机制 近年来凝血系统的研究获得了较快进展。虽然凝血过程反应仍以瀑布学说为骨架，即一个凝血因子以另一个凝血因子为底物的连锁反应。但近年来对这方面添补了许多内容。现在是以多成份酶复合物为单位来研究凝血反应，通过阐明凝血蛋白酶及其辅因子的结构和功能，更新了许多概念。经典的内源与外源凝血活化途径之间的内在关系不断发现，已不能将凝血机制简单地理解为内源和外源两个系统。目前被国际上公认的凝血因子共有12个，统一采用罗马数字编号(表20-29)。
凝血因子按理化特性又可分为四个组。
1.接触活化凝血蛋白 包括Ⅻ因子、Ⅺ因子，前激肽释放酶及高分子量激肽原四个因子在表面发生一系列复杂的反应。
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2.组织因子 又称组织凝血活酶，它某些区域呈现传递膜蛋白特征，可能含有因子Ⅶ的细胞表面受体。内皮细胞所含的组织因子更具重要意义，因其支持凝血因子复合物在其表面集中。近来还发现组织因子抑制物，关系到外源凝血启动状态调节。
3.维生素K依赖性凝血因子 包括因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X。由于它们羧基化过程都需VitK参与而组成一个命名集团，维生素K缺乏或服用维生素K拮抗剂，即可影响它们羧基化，故由此产生不完全维生素K依赖性凝血蛋白合成，称为PIVKA(protein induced byvitamin K absence)。蛋白C、S、Z是抗凝的，也属于维生素K依赖因子。
4.凝血辅因子 如因子Ⅷ和V是非酶性凝血蛋白辅因子。它们共性是发挥作用时需经凝血酶激活；可被活化的蛋白C灭活；受限制性蛋白水解酶作用调节；加速因子Ⅸa和Xa对因子X和凝血酶原的水解作用等。
下面分别叙述凝血的启动和凝血反应(图20-22)。
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1.凝血的启动
(1)由组织因子启动的凝血活化途径：其现代概念为，当损伤的组织或被刺激的细胞所含的组织因子暴露于血浆时，因子Ⅶ激活它两个底物因子X和Ⅸ。因子Ⅶ在非活化状态下就有某些内源酶活性。在钙离子存在下，组织因子和因子Ⅶa结合，形成复合物。且因子Ⅶa起着加速和放大因子Xa和Ⅸa生成的作用。
(2)由表面接触启动的凝血活化途径：它是基于当血浆暴露于各种带阴电荷的物质表面时可启动凝血。接触活化凝血反应的中心是因子Ⅶa，它不仅是内源凝血瀑布反应的启动酶，同时也是血浆激肽系统、纤溶系统及前血管紧张肽原酶的启动因子。表面带阴性电荷的物质包括高岭土、玻璃、连接组织和胶原制品、焦磷酸、尿酸结晶、内毒素、硫酸葡聚糖等。近年来硫酸脂、脂性粘多糖及肝素等也具有接触活化作用受到重视。另外血小板也可接触活化凝血途径而不需要通过因子Ⅻ。
实际上上述两条途径相互也有密切关系，由组织因子介导的因子Ⅶ→Ⅸ→X凝血反应键成为现代凝血研究的重要内容之一。认为因子Ⅶ在体内具有双相酶促反应功能，在一定条件下，此途径可能发挥主要作用。并提议把其命名为Josso途径(为纪念Josso先生的早期发现)。这可解释临床上一些凝血障碍，但也不能覆盖临床病人的出血问题。故又有人提出，因子Ⅺ可经血小板介导的凝血途径激活。
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2.多成份酶复合物的形成 由酶一辅因子一底物组成的复合物称为多成份酶复合物，磷脂可增加反应物在局部的浓度，并提供酶促反应表面，活化血小板能提供凝血因子在体内反应的表面。这些多成份酶的复合物如因子Ⅸa、Ⅷa、血小板、Ca离子；因子Ⅶ、TF、血小板、Ca离子；因子Xa、Va、血小板、Ca离子。
3.凝血酶原活化 现知，凝血酶原至少可通过两条途径转变成凝血酶。一条是凝血酶原作为凝血酶的底物被激活；另一条是凝血酶原被FXa激活后，精323异亮324位点发生裂解，生成中间产物前凝血酶2(pre-2)，同时释放活性肽片段，pre-2需被因子Xa进一步水解而成为凝血酶。这两条，哪一条为主，尚未清楚。大多数认为，由因子Xa作用的凝血酶原活化途径可能是生理途径。不管哪一条途径，都需多成分酶复合物凝血酶原酶的参与方成。
4.凝血酶生成 凝血酶是凝血瀑布中心反应的产物，在凝血酶原酶催化下，凝血酶原转变成凝血酶。一旦生成后其作用广泛①使纤维蛋白原转变成纤维蛋白；②反馈激活因子Ⅴ、Ⅷ；③刺激血小板促凝活性；④加速放大瀑布反应等。
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5.纤维蛋白的形成 这是凝血反应的最后阶段。纤维蛋白是止血栓最主要的结构网架。分三步合成。①首先是纤维蛋白单体的形成，纤维蛋白原释放纤维蛋白肽A和肽B后转变成纤维蛋白单体；②纤维蛋白单体的集合及间质结构形成；③交联纤维蛋白凝块的形成。上述第二步产物是可溶性纤维蛋白凝块，再在因子ⅩⅢ作用下加钙离子后其γ链发生交联反应，共价键形成，就成为坚固的交联纤维蛋白凝块。
上述凝血反应的每阶段都受到相应抑制物制约而达到反馈调节作用。主要分为三个体系①丝氨酸蛋白酶抑制物。包括ATⅢ，肝素辅因子Ⅱ，纤溶酶抑制剂，纤溶酶原激活物抑制剂，抗胰蛋白酶，抗糜蛋白酶，C1抑制剂等。其中AT-Ⅲ除抑制凝血酶活性外，还抑制因子Xa、Ⅸa、Ⅺa及其他丝氨酸蛋白酶，但不抑制Ⅶa。肝素可促进上述抑制作用。②蛋白C/蛋白S抗凝体系。蛋白C(PC)活化后变成APC，加上游离的蛋白S(PS)再参与抗凝机制，APC能抑制位于血小板膜表面的因子Va，且特别敏感，故可阻止凝血酶原酶复合物集中的作用；此外，APC也调节因子Va依赖的凝血酶生成。③表面结合抑制物及凝血启动抑制物。前者如磷脂酶A2，狼疮抗凝剂，维生素K依赖性凝血蛋白活化片段，血管抗凝剂等；后者如血浆中相关脂蛋白，近来又称组织因子通路抑制剂(TFPI)。对TF/FⅦa介导的凝血反应有很强的抑制作用，对外源凝血途径起着重要调节作用。
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(四)纤维蛋白溶解系统 主要功能是降解沉积在血管壁的纤维蛋白，清除已形成的血栓，维持血流通畅。参与纤溶系统的酶都归类于丝氨酸蛋白酶，其中既有激活纤溶系统的酶，也有抑制纤溶系统激活的酶，总共有10余种，如纤溶酶原、组织纤溶酶原激活剂(t-PA)、尿激酶、前激肽释放酶、因子Ⅻ、α2抗纤溶酶、α2巨球蛋白、纤溶酶原激活酶抑制剂(PAII型，Ⅱ型，Ⅲ型)、蛋白酶连接抑制物I，C1抑制物，富含组氨酸糖蛋白，尿激酶受体等。其间相互作用见图20-23。
纤溶酶使纤维蛋白原产生降解产物Bβ1-42等降解产物，如X、Y、D、E碎片，D二聚体等，也能分解各种凝血因子、血浆蛋白等。
【诊断说明】
出血倾向是许多不同疾病及不同出血原因的共同表现。为明确其原因，必须将临床及实验室资料综合进行分析，既了解病人的过去史，并结合现在出血情况才能得出正确结论。而其中实验室检查更为重要。
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(一)病史 如自幼即有出血，轻微损伤、外伤或小手术后流血不止。应考虑为遗传性出血性疾病；成年后出血应考虑获得性为多，需查找原发病；皮肤、粘膜紫癜伴腹痛、关节痛且血小板正常者应考虑过敏性紫癜；皮肤粘膜紫癜、月经量多，血小板计数低则需考虑血小板减少性紫癜，以女性为多。其比较详见表20-30。
表20-30 血管性或血小板性疾病与凝血障碍的临床鉴别
临床表现
血管或血小板因素所致出血性疾病
凝血障碍所致出血性疾病
出血部位
多为皮肤粘膜点状浅表出血，范围较广
多为深部血肿，较局限，也可皮肤大片瘀斑
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关节血肿
很少见
多见于血友病
月经量
常增多
不一定增多
浅表创伤后出血
常较重
不重
(二)体格检查 应注意出血的性状和部位。过敏性紫瘢好发于两下肢及臀部，大小不等，对称分布，且可伴有皮疹及荨麻疹。血小板减少性紫瘢或血小板功能障碍性疾病常为针尖样出血点，呈全身性散在性分布。坏血病表现为毛囊周围出血。遗传性毛细血管扩张症有唇、舌及面颊部有血管痣。肝脾肿大，淋巴结肿大、黄疸等，可提供临床上原发病诊断。
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(三)实验室检查 由于化验方法繁多，测试应分两步进行。
1.筛选试验 对大多数病例可明确诊断。常用的项目包括毛细血管脆性试验、出血时间、血小板计数、周围血片检查、试管法凝血时间、血块退缩时间、白陶土部分凝血活酶时间(KPTT)，凝血酶原时间。
2.特殊检查 凡上述过筛试验尚不足以澄清诊断时，可考虑下列一些特殊检查。
(1)血小板粘附功能：一般用玻璃珠柱法，计数粘附前后的血小板数，算出粘附率。
(2)血小板聚集功能：加入肾上腺素、ADP、胶原、凝血酶、瑞斯托霉素等不同诱聚剂，测定聚集的第一波及释放反应引起的第二波聚集的速度及强度。
(3)凝血酶原消耗试验：即血清凝血酶原时间，主要测定凝血第一步产物的活性，现已有活化凝血活酶时间，故此法已较少用。
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(4)凝血活酶生成试验：包括复杂和简单两种，主要将吸附血浆(含因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅻ、V)，血清(含因子Ⅸ、X、Ⅺ、Ⅻ)，血小板悬液及Ca2+相混合孵育，观察其对基质血浆凝固所需要的时间。现在有凝血因子单抗后，该法因费时间已不如以前应用多。
(5)凝血酶时间测定：反映凝血系统的第三阶段反应。如延长，表示纤维蛋白原量的减少或有质的异常。也可表示存在有抗凝血酶物质，如存在纤维蛋白降解产物或肝素类物质。
(6)凝血因子活动度测定：将测定标本加入已知凝血因子缺乏的标本中，根据凝血时间延长的程度与正常对照比较，确定凝血因子活动度，自有凝血因子单抗后，用免疫法测定更好。有关循环性抗凝物质增多，播散性血管内凝血或纤维蛋白溶解亢进的实验室方法可参阅本章有关疾病。
(7)有关因子的含量及活性测定：采用免疫酶标法。凝血因子活性测定可采用有色基质底物观察。
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【治疗说明】
(一)病因治疗 对获得性的出血性疾病，必须针对病因，进行积极处理，才能达到治疗的目的。药物性的血小板减少较常见，需引起足够重视，要合理用药；肝病引起的需积极改善肝功能。对遗传性出血性疾病一类，目前尚缺乏根治措施，基因治疗尚未普遍应用，应强调预防外伤，必要手术时，需补足缺乏的凝血因子，保证手术中及术后不发生出血，直至伤口愈合为止。现已有基因工程合成的凝血因子可利用，并经过去病毒处理，临床应用较安全。详情参阅有关疾病。
(二)止血问题 必须针对性选择，避免滥用止血药，大致分成血管性、血小板性出血则应用压迫止血、改善血管通透性药物，免疫抑制剂，补充血小板等。凝血因子缺乏则替代补充，纤溶亢进则抗纤溶等。, http://www.100md.com
【正常止血、凝血机制】
正常的止血步骤可分为两个阶段。首先是初步止血，指在微血管和小血管破裂后立即发生的止血。包括血管的反应性收缩，血小板在VWF存在下粘附于血管内皮下暴露的胶原组织，形成白色血栓；第二步止血是凝血机制参与，以凝血酶形成为中心，以纤维蛋白形成而告终的过程，最后产物是牢固的红色血栓堵住了伤口达到止血目的。另外抗凝和纤溶成份的存在又有助于防止凝血酶和纤维蛋白形成的范围扩大，它能使止血局限于血管破损部位。
(一)血管因素 血管壁的结构和功能是否正常和止血有密切关系。而血管壁的结构与血管周围组织的正常与否也有关系。血管的舒缩受神经、体液及局部因素控制，当创伤时，血管收缩，使血流减慢，有利于凝血物质局部积聚及血小板粘附，聚集增加，故有利于止血。
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另外血管内皮细胞能合成内皮下一些粘附蛋白，这些粘附蛋白，不仅为血管内皮细胞提供了一个适宜附着面，同时可和血小板表面受体结合，诱导血小板粘附，聚集，形成止血栓。如VWF就是一个大分子糖蛋白，存在于血浆及内皮下组织，它是血小板粘附于内皮下组织的桥梁；纤维结合蛋白存在于所有血管基底膜，由内皮细胞合成。它含有许多细胞和粘附蛋白结合位点，使纤维结合蛋白能够与许多粘附蛋白相互作用，构成错综复杂的基质网。
内皮素(ET)是一种内皮细胞因子，是迄今发现的最强缩血管物质，是血管紧张素Ⅱ的10倍，近来还发现它有3种亚型，对许多组织都有生物学效应。
(二)血小板因素 血小板来源于骨髓巨核细胞，受血小板生成素调节，在循环血流中未活化的血小板约2～3μm大小，为碟形无核细胞。正常人血小板计数为15万～40万/mm3，在电镜下血小板具有一般细胞器，如内质网，高尔基体，线粒体等。但它也有其他细胞所没有的特异性结构，如α颗粒和致密体，前者含有纤维蛋白原、VWF、PF4、血小板衍生生长因子、β-血小板球蛋白等；后者含有大量钙离子及ADP、ATP、5-羟色胺等生物活性物质。血小板第3因子(PF3)位于细胞膜中，是一种磷脂蛋白复合物，在血液凝固中起催化作用，血小板表面有许多受体，当受体和相应配体结合后，血小板即被激活，产生聚集及释放功能。
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表20-29 血液凝固机制的成份及其特点
因子
常用名称
血浆中浓度(mg/dl)
生物半寿期(h)
凝血中的作用
I
纤维蛋白原
300～400
90
形成纤维蛋白的前体
Ⅱ
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凝血酶原
20
60
能转变为凝血酶，促进纤维蛋白原成为纤维蛋白激活因子V，Ⅷ及与血栓调理素结合，激活蛋白C
Ⅴ
易变因子
0.5～1
12～36
作为Xa的辅因子，形成Xa/Va/组织因子的复合物，激活凝血酶原血小板a颗粒中也有因子Ⅴ可被蛋白C灭活
Ⅶ
稳定因子
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0.2
6～8
因子Ⅶ为维生素K依赖因子。因子Ⅶ/组织因子形成复合物，激活因子Ⅹ及Ⅸ 因子Ⅶ被Xa激活后，活性增强
Ⅷ
抗血友病球蛋白(AHG)
<1
12
与因子V有相同的作用特点: Ⅷa为Ⅸa的辅因子，形成Ⅸa/Ⅷa/磷脂复合物后，激活Xa被蛋白C灭活在血浆内与VW因子结合在一起
Ⅸ
血浆凝血活酶成份(PTC)
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0.3～0.4
12
因子Ⅸ为维生素K依赖因子，因子Ⅸa被激活后，与因子Ⅷ/因子Ⅸ/磷脂形成复合物，激活Xa
X
Stuart Prower因子
0.6～0.8
48～72
维生素K依赖因子，因子Xa/Va/磷脂的复合物激活凝血酶原
Ⅺ
血浆凝血活酶前质(PTA)
0.4
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48～84
因子Ⅺa在有Ca2+时激活Ⅸ，在血循环中因子Ⅺa与高分子量激肽原结合成复合物
Fletcher因子
0.15～0.5
在接触激活中激肽酶被Ⅻa激活，激肽释放酶原，激肽酶又使因子Ⅻ激活为Ⅻa，在血液中与高分子量激肽原结合成复合物
Fitzgerald因子高分子量激肽原(HMWK)
1.26
6.5天
在血循环内与因子Ⅺ及激肽释放酶原形成复合物吸附在带负电荷的表面
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Ⅻa被带负电荷的表面或激肽释放酶激活
Ⅻ
Hageman因子
0.29
48～52
在内源系统中Ⅻa激活激肽释放酶及因子Ⅺ，在外源系统中激活因子Ⅶ，由凝血酶激活
Ⅷ
纤维蛋白稳定因子
2.5
3～5天
在纤维蛋白单体的肽键间形成交叉联合，稳定纤维凝块
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蛋白C
蛋白C为维生素依赖因子，有抗凝作用。蛋白C由血栓调理素与凝血酶结合后激活，激活的蛋白C使因子Va及Ⅶa灭活
蛋白S
需要蛋白S及磷脂作为辅因子参加维生素K依赖因子。在血浆内可为游离性，或与补体系统的C4b结合蛋白结合。游离性的蛋白C具有辅因子的活性
细胞表面因子，组织因子
在纤维母细胞平滑肌细胞等，或在损伤内皮细，组织因子胞，激活的单核巨噬细胞上，表面上的脂蛋白，在组织凝血活素，有些肿瘤细胞上也有是因子Ⅶ的辅因子，脂蛋白中的脂质起促凝作用
血小板第3因子：
在激活血小板及其他组织细胞表面的酸性磷脂，促凝磷脂形成因子Ⅸ/Ⅷa/磷脂的复合物激活因子X也形成Xa/V/磷脂复合物激活凝血酶原
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血栓调理素(thrombomodulin)
是内皮细胞上的凝血酶结合的部位，与血栓调理素结合后，激活蛋白C
血小板的止血功能包括血小板粘附、聚集、释放及促凝活性等。
1.血小板粘附 血小板粘附于内皮下暴露的胶原纤维上与血小板糖蛋白(GP)I有关，而VWF因子是它们中间的桥梁。
2.血小板聚集 指血小板之间相互的粘附作用，血小板的聚集主要通过：①ADP途径；②前列腺素环过氧化物及TXA2途径；③PAF途径。血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa对聚集起重要作用。GPⅡb/Ⅲa能形成钙离子复合物，在血小板膜上组成纤维蛋白受体。
3.血小板的释放反应 大部分能引起血小板聚集的诱导剂同时能引起释放反应，但诱导剂的强度对释放的结果有差别，有的只能引起α或δ颗粒释放，有的引起溶酶体内容物释放，释放的活性物质均有利于止血。
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4.血小板的促凝活性 血小板表面有吸附的各种凝血因子如纤维蛋白原、因子Ⅴ、Ⅺ、ⅩⅢ等均能促进凝血。血小板的接触产物活性(CPFA)在ADP相互作用时可激活因子Ⅻ，血小板的胶原诱导凝血活性(CICA)在与胶原接触后能激活因子Ⅺ。
(三)凝血机制 近年来凝血系统的研究获得了较快进展。虽然凝血过程反应仍以瀑布学说为骨架，即一个凝血因子以另一个凝血因子为底物的连锁反应。但近年来对这方面添补了许多内容。现在是以多成份酶复合物为单位来研究凝血反应，通过阐明凝血蛋白酶及其辅因子的结构和功能，更新了许多概念。经典的内源与外源凝血活化途径之间的内在关系不断发现，已不能将凝血机制简单地理解为内源和外源两个系统。目前被国际上公认的凝血因子共有12个，统一采用罗马数字编号(表20-29)。
凝血因子按理化特性又可分为四个组。
1.接触活化凝血蛋白 包括Ⅻ因子、Ⅺ因子，前激肽释放酶及高分子量激肽原四个因子在表面发生一系列复杂的反应。
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2.组织因子 又称组织凝血活酶，它某些区域呈现传递膜蛋白特征，可能含有因子Ⅶ的细胞表面受体。内皮细胞所含的组织因子更具重要意义，因其支持凝血因子复合物在其表面集中。近来还发现组织因子抑制物，关系到外源凝血启动状态调节。
3.维生素K依赖性凝血因子 包括因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X。由于它们羧基化过程都需VitK参与而组成一个命名集团，维生素K缺乏或服用维生素K拮抗剂，即可影响它们羧基化，故由此产生不完全维生素K依赖性凝血蛋白合成，称为PIVKA(protein induced byvitamin K absence)。蛋白C、S、Z是抗凝的，也属于维生素K依赖因子。
4.凝血辅因子 如因子Ⅷ和V是非酶性凝血蛋白辅因子。它们共性是发挥作用时需经凝血酶激活；可被活化的蛋白C灭活；受限制性蛋白水解酶作用调节；加速因子Ⅸa和Xa对因子X和凝血酶原的水解作用等。
下面分别叙述凝血的启动和凝血反应(图20-22)。
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1.凝血的启动
(1)由组织因子启动的凝血活化途径：其现代概念为，当损伤的组织或被刺激的细胞所含的组织因子暴露于血浆时，因子Ⅶ激活它两个底物因子X和Ⅸ。因子Ⅶ在非活化状态下就有某些内源酶活性。在钙离子存在下，组织因子和因子Ⅶa结合，形成复合物。且因子Ⅶa起着加速和放大因子Xa和Ⅸa生成的作用。
(2)由表面接触启动的凝血活化途径：它是基于当血浆暴露于各种带阴电荷的物质表面时可启动凝血。接触活化凝血反应的中心是因子Ⅶa，它不仅是内源凝血瀑布反应的启动酶，同时也是血浆激肽系统、纤溶系统及前血管紧张肽原酶的启动因子。表面带阴性电荷的物质包括高岭土、玻璃、连接组织和胶原制品、焦磷酸、尿酸结晶、内毒素、硫酸葡聚糖等。近年来硫酸脂、脂性粘多糖及肝素等也具有接触活化作用受到重视。另外血小板也可接触活化凝血途径而不需要通过因子Ⅻ。
实际上上述两条途径相互也有密切关系，由组织因子介导的因子Ⅶ→Ⅸ→X凝血反应键成为现代凝血研究的重要内容之一。认为因子Ⅶ在体内具有双相酶促反应功能，在一定条件下，此途径可能发挥主要作用。并提议把其命名为Josso途径(为纪念Josso先生的早期发现)。这可解释临床上一些凝血障碍，但也不能覆盖临床病人的出血问题。故又有人提出，因子Ⅺ可经血小板介导的凝血途径激活。
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2.多成份酶复合物的形成 由酶一辅因子一底物组成的复合物称为多成份酶复合物，磷脂可增加反应物在局部的浓度，并提供酶促反应表面，活化血小板能提供凝血因子在体内反应的表面。这些多成份酶的复合物如因子Ⅸa、Ⅷa、血小板、Ca离子；因子Ⅶ、TF、血小板、Ca离子；因子Xa、Va、血小板、Ca离子。
3.凝血酶原活化 现知，凝血酶原至少可通过两条途径转变成凝血酶。一条是凝血酶原作为凝血酶的底物被激活；另一条是凝血酶原被FXa激活后，精323异亮324位点发生裂解，生成中间产物前凝血酶2(pre-2)，同时释放活性肽片段，pre-2需被因子Xa进一步水解而成为凝血酶。这两条，哪一条为主，尚未清楚。大多数认为，由因子Xa作用的凝血酶原活化途径可能是生理途径。不管哪一条途径，都需多成分酶复合物凝血酶原酶的参与方成。
4.凝血酶生成 凝血酶是凝血瀑布中心反应的产物，在凝血酶原酶催化下，凝血酶原转变成凝血酶。一旦生成后其作用广泛①使纤维蛋白原转变成纤维蛋白；②反馈激活因子Ⅴ、Ⅷ；③刺激血小板促凝活性；④加速放大瀑布反应等。
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5.纤维蛋白的形成 这是凝血反应的最后阶段。纤维蛋白是止血栓最主要的结构网架。分三步合成。①首先是纤维蛋白单体的形成，纤维蛋白原释放纤维蛋白肽A和肽B后转变成纤维蛋白单体；②纤维蛋白单体的集合及间质结构形成；③交联纤维蛋白凝块的形成。上述第二步产物是可溶性纤维蛋白凝块，再在因子ⅩⅢ作用下加钙离子后其γ链发生交联反应，共价键形成，就成为坚固的交联纤维蛋白凝块。
上述凝血反应的每阶段都受到相应抑制物制约而达到反馈调节作用。主要分为三个体系①丝氨酸蛋白酶抑制物。包括ATⅢ，肝素辅因子Ⅱ，纤溶酶抑制剂，纤溶酶原激活物抑制剂，抗胰蛋白酶，抗糜蛋白酶，C1抑制剂等。其中AT-Ⅲ除抑制凝血酶活性外，还抑制因子Xa、Ⅸa、Ⅺa及其他丝氨酸蛋白酶，但不抑制Ⅶa。肝素可促进上述抑制作用。②蛋白C/蛋白S抗凝体系。蛋白C(PC)活化后变成APC，加上游离的蛋白S(PS)再参与抗凝机制，APC能抑制位于血小板膜表面的因子Va，且特别敏感，故可阻止凝血酶原酶复合物集中的作用；此外，APC也调节因子Va依赖的凝血酶生成。③表面结合抑制物及凝血启动抑制物。前者如磷脂酶A2，狼疮抗凝剂，维生素K依赖性凝血蛋白活化片段，血管抗凝剂等；后者如血浆中相关脂蛋白，近来又称组织因子通路抑制剂(TFPI)。对TF/FⅦa介导的凝血反应有很强的抑制作用，对外源凝血途径起着重要调节作用。
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(四)纤维蛋白溶解系统 主要功能是降解沉积在血管壁的纤维蛋白，清除已形成的血栓，维持血流通畅。参与纤溶系统的酶都归类于丝氨酸蛋白酶，其中既有激活纤溶系统的酶，也有抑制纤溶系统激活的酶，总共有10余种，如纤溶酶原、组织纤溶酶原激活剂(t-PA)、尿激酶、前激肽释放酶、因子Ⅻ、α2抗纤溶酶、α2巨球蛋白、纤溶酶原激活酶抑制剂(PAII型，Ⅱ型，Ⅲ型)、蛋白酶连接抑制物I，C1抑制物，富含组氨酸糖蛋白，尿激酶受体等。其间相互作用见图20-23。
纤溶酶使纤维蛋白原产生降解产物Bβ1-42等降解产物，如X、Y、D、E碎片，D二聚体等，也能分解各种凝血因子、血浆蛋白等。
【诊断说明】
出血倾向是许多不同疾病及不同出血原因的共同表现。为明确其原因，必须将临床及实验室资料综合进行分析，既了解病人的过去史，并结合现在出血情况才能得出正确结论。而其中实验室检查更为重要。
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(一)病史 如自幼即有出血，轻微损伤、外伤或小手术后流血不止。应考虑为遗传性出血性疾病；成年后出血应考虑获得性为多，需查找原发病；皮肤、粘膜紫癜伴腹痛、关节痛且血小板正常者应考虑过敏性紫癜；皮肤粘膜紫癜、月经量多，血小板计数低则需考虑血小板减少性紫癜，以女性为多。其比较详见表20-30。
表20-30 血管性或血小板性疾病与凝血障碍的临床鉴别
临床表现
血管或血小板因素所致出血性疾病
凝血障碍所致出血性疾病
出血部位
多为皮肤粘膜点状浅表出血，范围较广
多为深部血肿，较局限，也可皮肤大片瘀斑
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关节血肿
很少见
多见于血友病
月经量
常增多
不一定增多
浅表创伤后出血
常较重
不重
(二)体格检查 应注意出血的性状和部位。过敏性紫瘢好发于两下肢及臀部，大小不等，对称分布，且可伴有皮疹及荨麻疹。血小板减少性紫瘢或血小板功能障碍性疾病常为针尖样出血点，呈全身性散在性分布。坏血病表现为毛囊周围出血。遗传性毛细血管扩张症有唇、舌及面颊部有血管痣。肝脾肿大，淋巴结肿大、黄疸等，可提供临床上原发病诊断。
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(三)实验室检查 由于化验方法繁多，测试应分两步进行。
1.筛选试验 对大多数病例可明确诊断。常用的项目包括毛细血管脆性试验、出血时间、血小板计数、周围血片检查、试管法凝血时间、血块退缩时间、白陶土部分凝血活酶时间(KPTT)，凝血酶原时间。
2.特殊检查 凡上述过筛试验尚不足以澄清诊断时，可考虑下列一些特殊检查。
(1)血小板粘附功能：一般用玻璃珠柱法，计数粘附前后的血小板数，算出粘附率。
(2)血小板聚集功能：加入肾上腺素、ADP、胶原、凝血酶、瑞斯托霉素等不同诱聚剂，测定聚集的第一波及释放反应引起的第二波聚集的速度及强度。
(3)凝血酶原消耗试验：即血清凝血酶原时间，主要测定凝血第一步产物的活性，现已有活化凝血活酶时间，故此法已较少用。
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(4)凝血活酶生成试验：包括复杂和简单两种，主要将吸附血浆(含因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅻ、V)，血清(含因子Ⅸ、X、Ⅺ、Ⅻ)，血小板悬液及Ca2+相混合孵育，观察其对基质血浆凝固所需要的时间。现在有凝血因子单抗后，该法因费时间已不如以前应用多。
(5)凝血酶时间测定：反映凝血系统的第三阶段反应。如延长，表示纤维蛋白原量的减少或有质的异常。也可表示存在有抗凝血酶物质，如存在纤维蛋白降解产物或肝素类物质。
(6)凝血因子活动度测定：将测定标本加入已知凝血因子缺乏的标本中，根据凝血时间延长的程度与正常对照比较，确定凝血因子活动度，自有凝血因子单抗后，用免疫法测定更好。有关循环性抗凝物质增多，播散性血管内凝血或纤维蛋白溶解亢进的实验室方法可参阅本章有关疾病。
(7)有关因子的含量及活性测定：采用免疫酶标法。凝血因子活性测定可采用有色基质底物观察。
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【治疗说明】
(一)病因治疗 对获得性的出血性疾病，必须针对病因，进行积极处理，才能达到治疗的目的。药物性的血小板减少较常见，需引起足够重视，要合理用药；肝病引起的需积极改善肝功能。对遗传性出血性疾病一类，目前尚缺乏根治措施，基因治疗尚未普遍应用，应强调预防外伤，必要手术时，需补足缺乏的凝血因子，保证手术中及术后不发生出血，直至伤口愈合为止。现已有基因工程合成的凝血因子可利用，并经过去病毒处理，临床应用较安全。详情参阅有关疾病。
(二)止血问题 必须针对性选择，避免滥用止血药，大致分成血管性、血小板性出血则应用压迫止血、改善血管通透性药物，免疫抑制剂，补充血小板等。凝血因子缺乏则替代补充，纤溶亢进则抗纤溶等。, http://www.100md.com