苯丙酮尿症
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【概述】
苯酮尿症(phenylketonuria，PKU)是一种较常见的氨基酸代谢病，生化特点是体内不能将苯丙氨酸变为酪氨酸，临床主要表现是智力低下、癫痫发作和色素减少。
【发病率】
不同国家和地区PKU发病率有所不同，在美国约为1∶14000，日本约为1∶60000。我国自1959年起有报道，根据国内12个省市对20万新生儿的调查(1985)，发病率为1∶16500。
【流行特征】
不同国家和地区PKU发病率有所不同，在美国约为1∶14000，日本约为1∶60000。我国自1959年起有报道，根据国内12个省市对20万新生儿的调查(1985)，发病率为1∶16500。
【发病机制】
, 百拇医药
PKU时脑功能障碍的发生机理尚不完全明了，其原因较复杂。有几种假说可供参考：①氨基酸的转运障碍，其通过血脑屏障的功能受到抑制，②脑内的氨基酸库发生紊乱，③含蛋白脂质的合成缺陷，④髓鞘生成障碍，⑤神经递质合成减少，⑥本病时脑内糖原酵解和能量产生受到抑制。这些都严重影响脑的功能，并产生脑的损伤。
【临床表现】
患儿初生时正常。生后数月内可能早期出现呕吐、易激惹、生长迟缓等现象。未经治疗者在4～9个月间开始有明显智力发育迟缓，语言发育障碍尤甚。以后智力低下的程度各例不等，约60%属于重型低下(IQ低于50)，余为中、轻型，只有1～4%未经治疗的经典PKU患儿IQ等于或大于80。约1/4病儿有癫痫发作，常在生后18个月以前出现，多见于有严重智力低下者。发作类型可为婴儿痉挛或其他形式。约80%有脑电图异常，可表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。癫痫发作可随年龄的增长而逐渐减轻，或自动停止，有的变换发作形式。
, 百拇医药
神经系异常体征不多见。可有脑小畸形，肌张力增高，步态异常，腱反射亢进，手部细微震颤，肢体的重复动作等。常见精神行为异常，如兴奋不安、多动、攻击性行为等。
约90%病儿在生后皮肤和毛发逐渐变为浅淡色，虹膜色素减少。约1/3病儿皮肤干燥，常有湿疹，甚至持续数年。有的病儿有特殊的发霉样气味，这是由于尿和汗液排出苯乙酸之故。
CT和MRI检查可见弥漫性脑皮质萎缩。
PKU的上述症状大部分是可逆的。经过饮食治疗后，癫痫可得到控制，脑电图改为正常，毛发和皮肤由浅变为天然色，特殊气味消失，行为也可好转，但智力低下很难改进。只有生后早期治疗才能预防智力发育障碍。
患PKU的女性到成年期怀孕所生的后代，即使不是PKU患者，也常有智力低下和脑小畸形。
【病理说明】
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脑部有进行性、弥漫性病变，灰、白质均受累。一是脑的成熟障碍，大脑皮层分化不全，灰质异位，树突分支和突触棘的数目减少。二是髓鞘生成障碍，伴胶质细胞增生，海绵样变性。此外，黑质和蓝斑的色素减少。
【生化改变】
PKU的代谢异常是由于肝内苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)的缺陷，体内各组织不能将苯丙氨酸(PA)羟化为酪氨酸，致使PA及其代谢物蓄存体内，引起一系列功能异常。苯丙氨酸是必需氨基酸，不能在体内合成，食入的PA一部分用于体内蛋白合成，其余则通过PAH的催化而变为酪氨酸，这个反应是不可逆的。酪氨酸再经过羟化作用，形成多巴，脱羧后形成多巴胺，然后形成去甲肾上腺素和肾上腺素。多巴经过氧化可形成黑素。本病时，黑素的生成减少。
苯酮尿症时，PAH的活性减低或消失，PA不能变为酪氨酸，从而引起高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia)。同时，由于这个主要代谢途径受阻，次要的代谢途径增强，即在转氨酶的作用下，PA脱氨基而变为苯丙酮酸(phenylpyruvic acid)，后者经氧化作用形成正羟苯乙酸、苯乙酸、苯乳酸。苯乙酸又可变为苯乙酰谷氨酰胺。这些代谢物蓄积在血、脑脊液和各种组织中，并从尿中大量排出，即苯丙酮酸尿。正常时，血中和尿中都没有苯丙酮酸。
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本病时，色氨酸代谢也有异常，血中5-羟色胺减少，尿中排出大量吲哚衍生物。
【诊断说明】
在PKU的典型症状出现以后，诊断并不困难，但已为时过晚，因已失去预防脑损伤的时机。必须强调症状前诊断，即在宫内或新生儿早期确诊。我国有些城市正在开展对全部新生儿作PKU普遍筛查，以及时发现所有PKU婴儿。
新生儿期筛查多用细菌抑制法(Guthrie法)以测血中PA水平。生后3～5天左右在婴儿足跟采末梢血一滴，吸在滤纸片上，放在含有抑制剂的变异型枯草杆菌培养基上进行培养，根据细菌生长带的大小，可以估计血中PA含量。一般认为，血PA在0.24mmol/L(4mg/dl)以上即为筛查阳性，应再复查并做定量测定以做诊断。此外，对于PKU病儿在新生儿期不宜用尿中苯丙酮酸的测查来诊断，因其出现较晚，常常要到生后4周以后才能查出。
较大婴儿筛查可用三氯化铁滴入尿液，如果尿中苯丙酮酸增多，则立即出现绿色反应为阳性。此法的特异性较差，枫糖尿症等代谢病也可呈阳性反应。此外，二硝基苯肼试验也可测尿中苯丙酮酸，黄色沉淀为阳性。
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筛查阳性以后，都要经过血PA和酪氨酸的生化定量以确诊。正常人血浆PA浓度为0.06～0.18mmol/L(1～3mg/dl)，经典PKU病儿生后乳类喂养数日后，血PA持续在1.22mmol/L(20mg/dl)以上，而血中酪氨酸为正常或稍低。苯丙氨酸负荷试验(口服PA0.1g/kg以后，测血中PA和酪氨酸含量，共三天)，可供区分各型高苯丙氨酸血症时参考。经典PKU时，在72小时负荷期间，血PA持续在1.22mmol/L以上；轻型高苯丙氨酸血症时，血PA始终在1.22mmol/L以下；如果开始有血PA增高，以后低于1.22mmol/L，则可能不需要饮食治疗。酶活性(PAH)测定不适用于临床诊断，因该酶只见于肝脏。
近年来已广泛应用基因分析方法进行PKU的诊断，杂合子检出和产前诊断。
【鉴别诊断】
经典PKU应与各型高苯丙氨酸血症进行鉴别。不同的基因突变引起不同的高苯丙氨酸血症(表32-23)。
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表32-23高苯丙氨酸血症
病种
酶缺陷
血PA(mg/dl)
血酪氨酸
尿生化
临床
经典PKU
PAH活性消失
持续高于20
正常或稍低
PA及生物蝶呤
不治则智低，惊厥，增多色素少
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持续性轻型高PA血症
PAH活性减低
开始高于20，以后4-20
正常
PA增高，其代谢物轻度增高
正常，或有智低
一过性轻型高PA血症
PAH成熟迟缓
开始高于20，以后近正常
正常
PA及代谢物先增高，后正常
可为正常
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转氨酶型高PA血症
PA转氨酶缺乏
正常。高蛋白食时可增高
正常
正常
正常
变异型PKU
二氢蝶啶还原酶缺陷；PAH正常
7～46
正常
PA及生物蝶呤增多
智低，惊厥，多动，低PA食无效
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合成酶缺陷型
PAH正常，DHPR正常，二氢蝶呤合成 酶缺乏
高于20
正常
新蝶呤高，生物蝶呤低
智低，惊厥，运动障碍。低PA食无效
PKU，苯酮尿症PA，苯丙氨酸PAH，苯丙氨酸羟化酶
1.经典PKU(classicalPKU) 已如上述。
2.轻型高苯丙氨酸血症(persistent mildhyperphenylalanonemia) 症状较轻，多数病儿无明显智力低下。血PA约在0.244mmol/L～1.22mmol/L之间。
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3.一过性高苯丙氨酸血症(tr nsient hyperphenylalaninemia)见于新生儿或早产儿。血酪氨酸的增高比PA增高更为明显，尿中有苯丙酮酸和苯乙酸。生后数月对PA的耐受有改进，但仍不正常。
4.苯丙氨酸转氨酶缺陷(PA transaminase deficiency)同时也有PAH缺陷。PA负荷后，血PA增高，尿中苯丙酮酸只有轻度增高。
5.二氢蝶啶还原酶(DHPR)缺陷DHPR的缺陷导致四氢生物蝶呤(BH4)的不足，而BH4是PAH的辅助因子，所以DHPR缺陷可引起严重高苯丙氨酸血症。同时，BH4又是酪氨酸和色氨酸代谢酶的辅助因子，其缺乏可引起多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等神经递质的合成减少。临床表现为严重脑功能障碍，如发育迟缓、进行性智力减退、肌张力异常、不自主运动、震颤、动眼危象、阵发性角弓反张、惊厥发作等。CT和MRI可见进行性脑萎缩。诊断根据血PA增高，神经递质减少，皮肤成纤维细胞中DHPR的活性减低或消失。治疗应补充左旋多巴和5-羟色氨酸及叶酸。本病单独限制PA摄入虽能降低PA水平，但神经系统仍有进行性症状。DHPR酶基因位于第4号染色体。
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6.二氢生物蝶呤合成酶缺陷 临床表现与DHPR缺陷相同。诊断根据血PA增高，尿中新蝶呤(Neopterin)增高，生物蝶呤(Biopterin)低下。治疗同DHPR缺陷。
【治疗说明】
PKU的治疗主要是饮食疗法，即给予低苯丙氨酸饮食。在症状出现之前开始治疗，可使智力发育接近正常(但仍比该家族的预期智商略低)，生后6个月以后开始治疗者，大部分病儿将有智力低下。4～5岁以后开始治疗者，可能减轻癫痫发作和行为异常，但对于已经存在的严重智力障碍则难以改进。
低PA食的适应证，是经典PKU，以及血PA持续高于1.22mmol/L者。对于轻型或一过性高苯丙氨酸血症，则应根据情况选择治疗，不必一律控制饮食。
低PA食的原则是使PA摄入量能保证生长发育和体内代谢的最低需要，又不使血中PA过高。PA是必需氨基酸，故不能自饮食中完全除掉，其需要量因年龄而异，且有较大个体差异，一般在生后2个月以内约需50～70mg/(kg·d)，3～6个月约40mg/kg，2岁约25～30mg/kg，4岁以上约10～30mg/kg。饮食治疗应有周密计划。在治疗过程中应定期检查血PA水平，注意生长发育情况，以调整饮食，在生后6个月以内，每周测血PA二次，以后每月测二次，使血PA维持于0.24～0.61mmol/L(4～10mg/dl)。
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进食普通食品不可能达到既限制PA摄入、又保证足够营养的目的、故应给予特制的低PA食品，例如国内应用的苯酮安、苯酮康等，以做为热量和蛋白质的主要来源，再加用其他低蛋白食物和少量乳类以补充PA需要。生后1～2个月除给予特制低PA食品外，可加母奶，每100ml人乳含PA约40mg。每30ml牛奶含有PA50mg。
经典PKU经过饮食治疗，惊厥消失，脑电图转正常，毛发、皮肤变为天然色，但对于已经存在的智力低下作用不明显。低PA食可能出现的不良反应有低血糖、低蛋白血症、大细胞贫血，以致生长发育落后，或糙皮病样皮疹、腹泻等症状，应予注意。饮食疗法的停用不可过早，一般认为可在8～10岁时应用，也有认为应更晚者。
其他类型的高苯丙氨酸血症，即变异型PKU，如DHPR酶缺陷，单独用低PA食无效，应补充左旋多巴和5-羟色氨酸。
【预防说明】
避免亲缘结婚。杂合子之间不应婚配。开展新生儿筛查以早期发现PKU病儿，早期开始治疗，以防止发生智力低下。对于高危家族，可做产前诊断以决定是否作选择性人工流产。, http://www.100md.com
苯酮尿症(phenylketonuria，PKU)是一种较常见的氨基酸代谢病，生化特点是体内不能将苯丙氨酸变为酪氨酸，临床主要表现是智力低下、癫痫发作和色素减少。
【发病率】
不同国家和地区PKU发病率有所不同，在美国约为1∶14000，日本约为1∶60000。我国自1959年起有报道，根据国内12个省市对20万新生儿的调查(1985)，发病率为1∶16500。
【流行特征】
不同国家和地区PKU发病率有所不同，在美国约为1∶14000，日本约为1∶60000。我国自1959年起有报道，根据国内12个省市对20万新生儿的调查(1985)，发病率为1∶16500。
【发病机制】
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PKU时脑功能障碍的发生机理尚不完全明了，其原因较复杂。有几种假说可供参考：①氨基酸的转运障碍，其通过血脑屏障的功能受到抑制，②脑内的氨基酸库发生紊乱，③含蛋白脂质的合成缺陷，④髓鞘生成障碍，⑤神经递质合成减少，⑥本病时脑内糖原酵解和能量产生受到抑制。这些都严重影响脑的功能，并产生脑的损伤。
【临床表现】
患儿初生时正常。生后数月内可能早期出现呕吐、易激惹、生长迟缓等现象。未经治疗者在4～9个月间开始有明显智力发育迟缓，语言发育障碍尤甚。以后智力低下的程度各例不等，约60%属于重型低下(IQ低于50)，余为中、轻型，只有1～4%未经治疗的经典PKU患儿IQ等于或大于80。约1/4病儿有癫痫发作，常在生后18个月以前出现，多见于有严重智力低下者。发作类型可为婴儿痉挛或其他形式。约80%有脑电图异常，可表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。癫痫发作可随年龄的增长而逐渐减轻，或自动停止，有的变换发作形式。
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神经系异常体征不多见。可有脑小畸形，肌张力增高，步态异常，腱反射亢进，手部细微震颤，肢体的重复动作等。常见精神行为异常，如兴奋不安、多动、攻击性行为等。
约90%病儿在生后皮肤和毛发逐渐变为浅淡色，虹膜色素减少。约1/3病儿皮肤干燥，常有湿疹，甚至持续数年。有的病儿有特殊的发霉样气味，这是由于尿和汗液排出苯乙酸之故。
CT和MRI检查可见弥漫性脑皮质萎缩。
PKU的上述症状大部分是可逆的。经过饮食治疗后，癫痫可得到控制，脑电图改为正常，毛发和皮肤由浅变为天然色，特殊气味消失，行为也可好转，但智力低下很难改进。只有生后早期治疗才能预防智力发育障碍。
患PKU的女性到成年期怀孕所生的后代，即使不是PKU患者，也常有智力低下和脑小畸形。
【病理说明】
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脑部有进行性、弥漫性病变，灰、白质均受累。一是脑的成熟障碍，大脑皮层分化不全，灰质异位，树突分支和突触棘的数目减少。二是髓鞘生成障碍，伴胶质细胞增生，海绵样变性。此外，黑质和蓝斑的色素减少。
【生化改变】
PKU的代谢异常是由于肝内苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)的缺陷，体内各组织不能将苯丙氨酸(PA)羟化为酪氨酸，致使PA及其代谢物蓄存体内，引起一系列功能异常。苯丙氨酸是必需氨基酸，不能在体内合成，食入的PA一部分用于体内蛋白合成，其余则通过PAH的催化而变为酪氨酸，这个反应是不可逆的。酪氨酸再经过羟化作用，形成多巴，脱羧后形成多巴胺，然后形成去甲肾上腺素和肾上腺素。多巴经过氧化可形成黑素。本病时，黑素的生成减少。
苯酮尿症时，PAH的活性减低或消失，PA不能变为酪氨酸，从而引起高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia)。同时，由于这个主要代谢途径受阻，次要的代谢途径增强，即在转氨酶的作用下，PA脱氨基而变为苯丙酮酸(phenylpyruvic acid)，后者经氧化作用形成正羟苯乙酸、苯乙酸、苯乳酸。苯乙酸又可变为苯乙酰谷氨酰胺。这些代谢物蓄积在血、脑脊液和各种组织中，并从尿中大量排出，即苯丙酮酸尿。正常时，血中和尿中都没有苯丙酮酸。
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本病时，色氨酸代谢也有异常，血中5-羟色胺减少，尿中排出大量吲哚衍生物。
【诊断说明】
在PKU的典型症状出现以后，诊断并不困难，但已为时过晚，因已失去预防脑损伤的时机。必须强调症状前诊断，即在宫内或新生儿早期确诊。我国有些城市正在开展对全部新生儿作PKU普遍筛查，以及时发现所有PKU婴儿。
新生儿期筛查多用细菌抑制法(Guthrie法)以测血中PA水平。生后3～5天左右在婴儿足跟采末梢血一滴，吸在滤纸片上，放在含有抑制剂的变异型枯草杆菌培养基上进行培养，根据细菌生长带的大小，可以估计血中PA含量。一般认为，血PA在0.24mmol/L(4mg/dl)以上即为筛查阳性，应再复查并做定量测定以做诊断。此外，对于PKU病儿在新生儿期不宜用尿中苯丙酮酸的测查来诊断，因其出现较晚，常常要到生后4周以后才能查出。
较大婴儿筛查可用三氯化铁滴入尿液，如果尿中苯丙酮酸增多，则立即出现绿色反应为阳性。此法的特异性较差，枫糖尿症等代谢病也可呈阳性反应。此外，二硝基苯肼试验也可测尿中苯丙酮酸，黄色沉淀为阳性。
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筛查阳性以后，都要经过血PA和酪氨酸的生化定量以确诊。正常人血浆PA浓度为0.06～0.18mmol/L(1～3mg/dl)，经典PKU病儿生后乳类喂养数日后，血PA持续在1.22mmol/L(20mg/dl)以上，而血中酪氨酸为正常或稍低。苯丙氨酸负荷试验(口服PA0.1g/kg以后，测血中PA和酪氨酸含量，共三天)，可供区分各型高苯丙氨酸血症时参考。经典PKU时，在72小时负荷期间，血PA持续在1.22mmol/L以上；轻型高苯丙氨酸血症时，血PA始终在1.22mmol/L以下；如果开始有血PA增高，以后低于1.22mmol/L，则可能不需要饮食治疗。酶活性(PAH)测定不适用于临床诊断，因该酶只见于肝脏。
近年来已广泛应用基因分析方法进行PKU的诊断，杂合子检出和产前诊断。
【鉴别诊断】
经典PKU应与各型高苯丙氨酸血症进行鉴别。不同的基因突变引起不同的高苯丙氨酸血症(表32-23)。
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表32-23高苯丙氨酸血症
病种
酶缺陷
血PA(mg/dl)
血酪氨酸
尿生化
临床
经典PKU
PAH活性消失
持续高于20
正常或稍低
PA及生物蝶呤
不治则智低，惊厥，增多色素少
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持续性轻型高PA血症
PAH活性减低
开始高于20，以后4-20
正常
PA增高，其代谢物轻度增高
正常，或有智低
一过性轻型高PA血症
PAH成熟迟缓
开始高于20，以后近正常
正常
PA及代谢物先增高，后正常
可为正常
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转氨酶型高PA血症
PA转氨酶缺乏
正常。高蛋白食时可增高
正常
正常
正常
变异型PKU
二氢蝶啶还原酶缺陷；PAH正常
7～46
正常
PA及生物蝶呤增多
智低，惊厥，多动，低PA食无效
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合成酶缺陷型
PAH正常，DHPR正常，二氢蝶呤合成 酶缺乏
高于20
正常
新蝶呤高，生物蝶呤低
智低，惊厥，运动障碍。低PA食无效
PKU，苯酮尿症PA，苯丙氨酸PAH，苯丙氨酸羟化酶
1.经典PKU(classicalPKU) 已如上述。
2.轻型高苯丙氨酸血症(persistent mildhyperphenylalanonemia) 症状较轻，多数病儿无明显智力低下。血PA约在0.244mmol/L～1.22mmol/L之间。
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3.一过性高苯丙氨酸血症(tr nsient hyperphenylalaninemia)见于新生儿或早产儿。血酪氨酸的增高比PA增高更为明显，尿中有苯丙酮酸和苯乙酸。生后数月对PA的耐受有改进，但仍不正常。
4.苯丙氨酸转氨酶缺陷(PA transaminase deficiency)同时也有PAH缺陷。PA负荷后，血PA增高，尿中苯丙酮酸只有轻度增高。
5.二氢蝶啶还原酶(DHPR)缺陷DHPR的缺陷导致四氢生物蝶呤(BH4)的不足，而BH4是PAH的辅助因子，所以DHPR缺陷可引起严重高苯丙氨酸血症。同时，BH4又是酪氨酸和色氨酸代谢酶的辅助因子，其缺乏可引起多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等神经递质的合成减少。临床表现为严重脑功能障碍，如发育迟缓、进行性智力减退、肌张力异常、不自主运动、震颤、动眼危象、阵发性角弓反张、惊厥发作等。CT和MRI可见进行性脑萎缩。诊断根据血PA增高，神经递质减少，皮肤成纤维细胞中DHPR的活性减低或消失。治疗应补充左旋多巴和5-羟色氨酸及叶酸。本病单独限制PA摄入虽能降低PA水平，但神经系统仍有进行性症状。DHPR酶基因位于第4号染色体。
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6.二氢生物蝶呤合成酶缺陷 临床表现与DHPR缺陷相同。诊断根据血PA增高，尿中新蝶呤(Neopterin)增高，生物蝶呤(Biopterin)低下。治疗同DHPR缺陷。
【治疗说明】
PKU的治疗主要是饮食疗法，即给予低苯丙氨酸饮食。在症状出现之前开始治疗，可使智力发育接近正常(但仍比该家族的预期智商略低)，生后6个月以后开始治疗者，大部分病儿将有智力低下。4～5岁以后开始治疗者，可能减轻癫痫发作和行为异常，但对于已经存在的严重智力障碍则难以改进。
低PA食的适应证，是经典PKU，以及血PA持续高于1.22mmol/L者。对于轻型或一过性高苯丙氨酸血症，则应根据情况选择治疗，不必一律控制饮食。
低PA食的原则是使PA摄入量能保证生长发育和体内代谢的最低需要，又不使血中PA过高。PA是必需氨基酸，故不能自饮食中完全除掉，其需要量因年龄而异，且有较大个体差异，一般在生后2个月以内约需50～70mg/(kg·d)，3～6个月约40mg/kg，2岁约25～30mg/kg，4岁以上约10～30mg/kg。饮食治疗应有周密计划。在治疗过程中应定期检查血PA水平，注意生长发育情况，以调整饮食，在生后6个月以内，每周测血PA二次，以后每月测二次，使血PA维持于0.24～0.61mmol/L(4～10mg/dl)。
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进食普通食品不可能达到既限制PA摄入、又保证足够营养的目的、故应给予特制的低PA食品，例如国内应用的苯酮安、苯酮康等，以做为热量和蛋白质的主要来源，再加用其他低蛋白食物和少量乳类以补充PA需要。生后1～2个月除给予特制低PA食品外，可加母奶，每100ml人乳含PA约40mg。每30ml牛奶含有PA50mg。
经典PKU经过饮食治疗，惊厥消失，脑电图转正常，毛发、皮肤变为天然色，但对于已经存在的智力低下作用不明显。低PA食可能出现的不良反应有低血糖、低蛋白血症、大细胞贫血，以致生长发育落后，或糙皮病样皮疹、腹泻等症状，应予注意。饮食疗法的停用不可过早，一般认为可在8～10岁时应用，也有认为应更晚者。
其他类型的高苯丙氨酸血症，即变异型PKU，如DHPR酶缺陷，单独用低PA食无效，应补充左旋多巴和5-羟色氨酸。
【预防说明】
避免亲缘结婚。杂合子之间不应婚配。开展新生儿筛查以早期发现PKU病儿，早期开始治疗，以防止发生智力低下。对于高危家族，可做产前诊断以决定是否作选择性人工流产。, http://www.100md.com