混合结缔组织病
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【概述】
混合性结缔组织病(mixed connectivetissue dissease，MCTD)，亦称风湿性疾病综合征，于1972年首先由Sharp提出，又于1973年报道了小儿混合性结缔组织病。本病的特征为具有系统性红斑狼疮、进行性系统性硬皮病、多发性肌炎或皮肌炎三者相结合的临床表现，难以用某一种结缔组织病加以解释。
【病因】
本病的病因及发病机理尚未完全明了。可有同一家族中兄妹均患本病，并具有相同的HLA基因型，遗传因素可能与本病的发病有关。尚有一些现象，说明发病机理与免疫系统紊乱有关：①持久存在的高滴度RNP抗体，表明系一种持续性的抗原刺激或正常细胞调节机制的缺陷。②明显的高丙球蛋白血症。③约1/4病人存在轻至中度的低补体血症。④本病活动期时血中可见免疫复合物。⑤在病变组织中可见补体和特异性IgG、IgM的沉积。⑥用直接免疫荧光检查未受累的皮肤表皮中抗核抗体IgG形成局灶斑点状核内荧光。⑦RNP抗体是通过Fc受体渗入人活体单核细胞内。⑧各种组织包括肌肉、肺、肝、心、唾液腺、滑囊、肠等，有淋巴细胞和浆细胞的慢性炎症性浸润。
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【临床表现】
本病主要见于学龄期儿童，女孩患病者较多。早期症状较轻，经数月或数年后出现典型表现而确诊。
皮肤表现 皮肤症状呈多样性，以硬皮病样皮肤改变最常见，占79%。表现为手部肿胀，手指呈锥形腊肠样，皮肤绷紧、增厚。硬皮病的挛缩、指端缺血性溃疡、坏死则少见。系统性红斑狼疮及皮肌炎样皮疹约各占50%。雷诺氏现象，且为早期表现，见于约80%的病例。此外，在面部、手和指甲周围可见毛细血管扩张症。
关节及肌肉表现 约93%的病例在病程中出现关节炎或关节痛症状。常见多关节病，以小关节为主，偶见单关节炎或关节畸变。有报道35%病人呈类风湿性关节炎改变。偶见皮下结节。肌肉症状常为近端肌肉疲劳无力，可有或无触痛。严重肌无力则少见。
食道运动异常 本病患者常见食道运动障碍，经X线摄片可见80%患者有此表现，其中70%患者无自觉症状。其异常表现为上下食道括约肌压力及食道远端2/3蠕动度减低。食道功能障碍严重度与病程长短成正比。
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肺部表现 约2/3患者有肺弥散功能减退，1/2患者有限制性通气功能障碍，临床可无表现。X线摄片显示限局性或弥漫性间质性浸润，肺残气量减少及胸膜病变。
心脏表现64%患者可有心脏受累，表现为心包炎、心肌炎、主动脉关闭不全，其中以心包炎为常见，可为本病的主要临床症象。少数病例可伴心力衰竭。一般心脏受累发生较晚，常在病后一年内。
肾脏表现 肾脏受累者较系统性红斑狼疮少见。肾脏损害一般较轻，主要表现为血尿、蛋白尿。可见弥漫性膜型肾炎、局灶型肾小球肾炎或仅有系膜增生。偶见进行性肾功能衰竭。临床伴有高血压者多与弥漫性膜性增殖性肾小球肾炎的血管损害有关。儿童有肾损害者较成人多。
其他表现 有神经系统表现者约占10%～50%。常见癫痫样发作、无菌性脑膜炎综合征、三叉神经病变、多发性周围神经病变、血管性头痛、弛缓性麻痹、小脑共济失调等，偶见横断性脊髓炎。精神异常可见躯体性精神综合征、妄想型精神病、进行性木僵及定向识别能力减退等。此外，约有30%～40%患者有中度贫血及白细胞减少。儿童尚可见严重血小板减少症。偶有溶血性贫血。患儿尚可有淋巴结、肝、脾及腮腺肿大，但严重肝功能损害者少见。消化道功能障碍表现为痉挛性腹痛、腹胀，便秘与腹泻交替，吸收不良等。
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【实验检查】
一般检查 外周血象可见贫血、白细胞和血小板减少。血沉增快，类风湿因子阳性。X线食道钡餐检查可知有无食道运动功能障碍。肌酸磷酸激酶、醛缩酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶可明显升高。肌电图显示肌原性改变。尿常规及肾功能检查可有肾脏受累。年长儿可作肺功能检查。疑有心包、心肌病变者，进行心电图及X线胸部检查，观察心肺情况。
血清学检查 荧光抗核抗体的滴度增高，一般为>1∶50，常可>1：1000。MCTD患者均有高滴度(1∶1000～1∶10，000，000)ENA抗体；而其他结缔组织病，尤其是SLE患者仅50%为阳性，且均为低滴度。95%～100%MCTD患者抗核糖核酸蛋白(RNP)抗体阳性。约10%～20%MCTD患者抗DNA抗体及LE细胞可为阳性。Sm抗体则多为阴性。约25%患者补体水平轻至中度减低，也可见正常或偏高者。
【病理说明】
, 百拇医药
主要的病理变化为血管内膜或中层增生性病变，引起管腔变窄，可见于主动脉、冠状动脉、肺动脉和肾动脉。同样的病理改变也可见于毛细血管。肺血管内膜增生和中层肥大，可导致血管闭塞；间质纤维化，有单核细胞浸润。心肌小血管内膜增厚，管腔狭窄。心肌坏死，间质及血管周围炎症浸润，间质纤维化。肾小球细胞增生，局灶性基膜增厚，动脉内膜增生、闭塞。肌肉纤维变性，间质变性，血管周围有淋巴细胞和浆细胞浸润。通过免疫荧光检查，表皮与真皮连接处有免疫球蛋白沉着，肾小球基膜有IgG、C3、C4呈颗粒状沉积，在肌束膜的结缔组织内、正常肌纤维及血管内有IgG或IgM的沉积。
【诊断说明】
本病的诊断应注意以下临床及实验室特征：临床表现有雷诺氏现象，腊肠样手指或手指有局灶性硬化现象，多发性关节痛或关节炎，面部或其他部位红斑或其他皮肤损害所见，胸膜炎，间质性肺部病变，心包、心肌炎及食道运动障碍。实验室方面的特征为RNP抗体呈强阳性，高滴度的ENA血凝抗体，DNA抗体阴性，补体可正常，狼疮细胞少见，Sm抗体罕见。早期病例临床症状不典型或不完全时，应测定ENA抗体及RNP抗体，后者对诊断本病有重要价值。
, 百拇医药
在鉴别诊断方面，本病须与系统性红斑狼疮、系统性硬皮病、多发性肌炎或皮肌炎、类风湿性关节炎、干燥综合征、特发性血小板减少性紫癜、病毒性心包-心肌炎、血管炎综合征以及各种原因的发热性疾病等进行鉴别。本病与系统性红斑狼疮(SLE)、系统性硬皮病(PSS)、皮肌炎或多发性肌炎(MD或PM)的鉴别详见表(176)。
表17-6 混合性结缔组织病的鉴别
(MCTD)
(SLE)
(PSS)
(MD或PM)
雷诺氏现象
++++
+
, 百拇医药
++++
+
手肿胀
+++
罕见
+++
罕见
食道运动障碍
+++
+
+++
+
肺部病变
, 百拇医药 +++
+
++
+
肌 炎
+++
罕见
+
++++
多关节痛或关节炎
++++
+++
+
, 百拇医药 +
白细胞减少
++
++
罕见
罕见
严重肾脏病
+
+++
++
罕见
严重中枢神经病变
+
+++
, 百拇医药
罕见
罕见
泛发性硬皮症
+
罕见
++++
+
高球蛋白血症
++++
+++
+
+
高滴度RNP抗体
, 百拇医药
++++
+++
罕见
-
天然DNA抗体
+
++++
+
罕见
Sm抗体
罕见
+++
-
, 百拇医药 -
LE细胞
+
+++
+
罕见
低补体血症
+
+++
+
罕见
【治疗说明】
本病的治疗原则与其他全身性结缔组织病相同。除一般对症处理外，主要是抗炎治疗。轻症病例可用非甾体类抗炎制剂，如阿斯匹林、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、托美汀(tolectin)等。一般内脏病变可用小剂量强的松或强的松龙；肾脏病变、心肺病变、严重关节炎的病例，宜用大剂量激素治疗；严重肾脏损害者，必要时加用免疫抑制剂。为恢复肌肉和关节功能，可用理疗、按摩及医疗体操。
儿童患者的预后较成人差，预后主要取决于内脏损害的性质及程度。主要死亡原因为心、肾功能衰竭，继发细菌感染。成人患者的病死率约为3%左右，平均生存期为7年，范围为1～25年(败血症或化脓性脑膜炎)。, 百拇医药
混合性结缔组织病(mixed connectivetissue dissease，MCTD)，亦称风湿性疾病综合征，于1972年首先由Sharp提出，又于1973年报道了小儿混合性结缔组织病。本病的特征为具有系统性红斑狼疮、进行性系统性硬皮病、多发性肌炎或皮肌炎三者相结合的临床表现，难以用某一种结缔组织病加以解释。
【病因】
本病的病因及发病机理尚未完全明了。可有同一家族中兄妹均患本病，并具有相同的HLA基因型，遗传因素可能与本病的发病有关。尚有一些现象，说明发病机理与免疫系统紊乱有关：①持久存在的高滴度RNP抗体，表明系一种持续性的抗原刺激或正常细胞调节机制的缺陷。②明显的高丙球蛋白血症。③约1/4病人存在轻至中度的低补体血症。④本病活动期时血中可见免疫复合物。⑤在病变组织中可见补体和特异性IgG、IgM的沉积。⑥用直接免疫荧光检查未受累的皮肤表皮中抗核抗体IgG形成局灶斑点状核内荧光。⑦RNP抗体是通过Fc受体渗入人活体单核细胞内。⑧各种组织包括肌肉、肺、肝、心、唾液腺、滑囊、肠等，有淋巴细胞和浆细胞的慢性炎症性浸润。
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【临床表现】
本病主要见于学龄期儿童，女孩患病者较多。早期症状较轻，经数月或数年后出现典型表现而确诊。
皮肤表现 皮肤症状呈多样性，以硬皮病样皮肤改变最常见，占79%。表现为手部肿胀，手指呈锥形腊肠样，皮肤绷紧、增厚。硬皮病的挛缩、指端缺血性溃疡、坏死则少见。系统性红斑狼疮及皮肌炎样皮疹约各占50%。雷诺氏现象，且为早期表现，见于约80%的病例。此外，在面部、手和指甲周围可见毛细血管扩张症。
关节及肌肉表现 约93%的病例在病程中出现关节炎或关节痛症状。常见多关节病，以小关节为主，偶见单关节炎或关节畸变。有报道35%病人呈类风湿性关节炎改变。偶见皮下结节。肌肉症状常为近端肌肉疲劳无力，可有或无触痛。严重肌无力则少见。
食道运动异常 本病患者常见食道运动障碍，经X线摄片可见80%患者有此表现，其中70%患者无自觉症状。其异常表现为上下食道括约肌压力及食道远端2/3蠕动度减低。食道功能障碍严重度与病程长短成正比。
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肺部表现 约2/3患者有肺弥散功能减退，1/2患者有限制性通气功能障碍，临床可无表现。X线摄片显示限局性或弥漫性间质性浸润，肺残气量减少及胸膜病变。
心脏表现64%患者可有心脏受累，表现为心包炎、心肌炎、主动脉关闭不全，其中以心包炎为常见，可为本病的主要临床症象。少数病例可伴心力衰竭。一般心脏受累发生较晚，常在病后一年内。
肾脏表现 肾脏受累者较系统性红斑狼疮少见。肾脏损害一般较轻，主要表现为血尿、蛋白尿。可见弥漫性膜型肾炎、局灶型肾小球肾炎或仅有系膜增生。偶见进行性肾功能衰竭。临床伴有高血压者多与弥漫性膜性增殖性肾小球肾炎的血管损害有关。儿童有肾损害者较成人多。
其他表现 有神经系统表现者约占10%～50%。常见癫痫样发作、无菌性脑膜炎综合征、三叉神经病变、多发性周围神经病变、血管性头痛、弛缓性麻痹、小脑共济失调等，偶见横断性脊髓炎。精神异常可见躯体性精神综合征、妄想型精神病、进行性木僵及定向识别能力减退等。此外，约有30%～40%患者有中度贫血及白细胞减少。儿童尚可见严重血小板减少症。偶有溶血性贫血。患儿尚可有淋巴结、肝、脾及腮腺肿大，但严重肝功能损害者少见。消化道功能障碍表现为痉挛性腹痛、腹胀，便秘与腹泻交替，吸收不良等。
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【实验检查】
一般检查 外周血象可见贫血、白细胞和血小板减少。血沉增快，类风湿因子阳性。X线食道钡餐检查可知有无食道运动功能障碍。肌酸磷酸激酶、醛缩酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶可明显升高。肌电图显示肌原性改变。尿常规及肾功能检查可有肾脏受累。年长儿可作肺功能检查。疑有心包、心肌病变者，进行心电图及X线胸部检查，观察心肺情况。
血清学检查 荧光抗核抗体的滴度增高，一般为>1∶50，常可>1：1000。MCTD患者均有高滴度(1∶1000～1∶10，000，000)ENA抗体；而其他结缔组织病，尤其是SLE患者仅50%为阳性，且均为低滴度。95%～100%MCTD患者抗核糖核酸蛋白(RNP)抗体阳性。约10%～20%MCTD患者抗DNA抗体及LE细胞可为阳性。Sm抗体则多为阴性。约25%患者补体水平轻至中度减低，也可见正常或偏高者。
【病理说明】
, 百拇医药
主要的病理变化为血管内膜或中层增生性病变，引起管腔变窄，可见于主动脉、冠状动脉、肺动脉和肾动脉。同样的病理改变也可见于毛细血管。肺血管内膜增生和中层肥大，可导致血管闭塞；间质纤维化，有单核细胞浸润。心肌小血管内膜增厚，管腔狭窄。心肌坏死，间质及血管周围炎症浸润，间质纤维化。肾小球细胞增生，局灶性基膜增厚，动脉内膜增生、闭塞。肌肉纤维变性，间质变性，血管周围有淋巴细胞和浆细胞浸润。通过免疫荧光检查，表皮与真皮连接处有免疫球蛋白沉着，肾小球基膜有IgG、C3、C4呈颗粒状沉积，在肌束膜的结缔组织内、正常肌纤维及血管内有IgG或IgM的沉积。
【诊断说明】
本病的诊断应注意以下临床及实验室特征：临床表现有雷诺氏现象，腊肠样手指或手指有局灶性硬化现象，多发性关节痛或关节炎，面部或其他部位红斑或其他皮肤损害所见，胸膜炎，间质性肺部病变，心包、心肌炎及食道运动障碍。实验室方面的特征为RNP抗体呈强阳性，高滴度的ENA血凝抗体，DNA抗体阴性，补体可正常，狼疮细胞少见，Sm抗体罕见。早期病例临床症状不典型或不完全时，应测定ENA抗体及RNP抗体，后者对诊断本病有重要价值。
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在鉴别诊断方面，本病须与系统性红斑狼疮、系统性硬皮病、多发性肌炎或皮肌炎、类风湿性关节炎、干燥综合征、特发性血小板减少性紫癜、病毒性心包-心肌炎、血管炎综合征以及各种原因的发热性疾病等进行鉴别。本病与系统性红斑狼疮(SLE)、系统性硬皮病(PSS)、皮肌炎或多发性肌炎(MD或PM)的鉴别详见表(176)。
表17-6 混合性结缔组织病的鉴别
(MCTD)
(SLE)
(PSS)
(MD或PM)
雷诺氏现象
++++
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++++
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手肿胀
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罕见
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罕见
食道运动障碍
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肺部病变
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++
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肌 炎
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罕见
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多关节痛或关节炎
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白细胞减少
++
++
罕见
罕见
严重肾脏病
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罕见
严重中枢神经病变
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罕见
罕见
泛发性硬皮症
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罕见
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高球蛋白血症
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高滴度RNP抗体
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罕见
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天然DNA抗体
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Sm抗体
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LE细胞
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罕见
低补体血症
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罕见
【治疗说明】
本病的治疗原则与其他全身性结缔组织病相同。除一般对症处理外，主要是抗炎治疗。轻症病例可用非甾体类抗炎制剂，如阿斯匹林、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、托美汀(tolectin)等。一般内脏病变可用小剂量强的松或强的松龙；肾脏病变、心肺病变、严重关节炎的病例，宜用大剂量激素治疗；严重肾脏损害者，必要时加用免疫抑制剂。为恢复肌肉和关节功能，可用理疗、按摩及医疗体操。
儿童患者的预后较成人差，预后主要取决于内脏损害的性质及程度。主要死亡原因为心、肾功能衰竭，继发细菌感染。成人患者的病死率约为3%左右，平均生存期为7年，范围为1～25年(败血症或化脓性脑膜炎)。, 百拇医药