先天性代谢异常
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【概述】
先天性代谢异常(inborn error of metabolism)，即遗传性代谢病(inheritedmetabolic disorders)，是遗传性生化代谢缺陷的总称。基因突变导致蛋白质分子在结构上发生缺陷，或在合成、分解的速度上有异常，从而蛋白质的功能发生改变，同时出现相应的病理和临床症状。有缺陷的蛋白质可能是一个复杂的大分子、一个较简单的分子，或者是一个酶。由于酶缺陷引起的先天性代谢异常也称为酶病(enzymopathies)，基因突变可影响酶的合成、产生或分子结构异常，使其活性消失或减低，从而其所催化的生化反应发生阻滞，表现为合成代谢或分解代谢的异常。
先天性代谢异常的病种繁多，自从Garrod(1908)首次提出这类疾病以来，已发现近400种，即各种生化物质在体内的合成、代谢、转运和储存等方面的先天性缺陷。根据累及的生化物质的特点可分为下列几种(见表32-19)。
, 百拇医药 表32-19 先天性代谢异常
生化物质
病种举例
碳水化物
半乳糖血症；糖原病；果糖不耐症；先天性乳酸酸中毒
氨基酸
苯酮尿症；枫糖尿症；同型胱氨酸尿症；色氨酸转运异常
尿素循环
各型先天性高氨血症
有机酸
甲基丙二酸尿症；丙酸血症；多发羧化酶缺乏；中链脂肪酰基辅酶A脱氢酶缺乏
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溶酶体病
神经鞘脂病(见神经篇)；粘多糖病；部分糖原病
过氧化物
新生儿肾上腺脑白质营养不良；
酶体病
Zellweger病
线粒体病
线粒体脑肌病；高乳酸血症等
金属代谢病
肝豆状核变性，Menkes病
嘌呤代谢病
Lesch-Nyhan综合征
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其 他
内分泌、胆红素、卟啉、红细胞代谢等疾病
依照异常代谢物的分子大小，可将先天性代谢异常分为两类：①小分子病。例如氨基酸病、有机酸代谢异常、单糖类代谢病等。这类代谢病的特点是起病较早，在新生儿期起病者可表现为急性脑病症状的发作。②大分子病，又称沉积症。例如糖原病、脂类代谢病、粘多糖病、糖蛋白病等。其特点是在较大婴儿或儿童期起病，病程多为慢性、进行性变性过程。
先天性代谢病对机体的不良影响可表现为以下一个或几个方面：①代谢终末产物缺乏。正常产物合成不足或完全不能产生，临床上出现相应症状。例如酪氨酸酶活性减低而致黑素形成缺乏，乃发生白化病。②前质蓄积。代谢阻滞后，生化反应的前质在细胞内蓄积，引起细胞、器官肿大，毒性反应和代谢紊乱。例如糖原病I型时，葡萄糖-6-磷酸酶缺陷，糖原分解受阻，蓄积于肝内而使之肿大，同时由于葡萄糖形成不足，而有低血糖和细胞能量代谢受累。③次要的代谢途径加强。例如苯酮尿症时，苯丙氨酸羟化酶缺陷，除了苯丙氨酸在体内蓄积以外，由次要代谢途径形成的大量苯丙酮酸等也蓄积体内，引起毒性作用。④物质的生物合成障碍。有生理活性的重要生化物质由于酶的缺陷而不能合成。例如肾上腺生殖综合征时，由于21-羟化酶缺乏而致皮质醇合成障碍。⑤物质的转运功能障碍。细胞膜有主动转运系统，由细胞膜的酶和细胞内能量系统共同作用而将生化物质由膜的一侧转运至另一侧。膜的转运功能障碍易见于有特殊功能的细胞，例如肠道粘膜和肾曲管的细胞，引起物质吸收或回吸收障碍。肠道对中性氨基酸的转运异常即属此类。无机分子也可有转运障碍，如肾小管酸中毒、磷酸尿性佝偻病等。
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先天性代谢异常的诊断较复杂。临床表现复杂多样、轻重不等、体内任何器官和系统均可受累。应仔细观察，将病史、家族史、发病年龄和病程特点作全面分析。
病史和家族史中疑及先天性代谢病的临床情况是：①同胞或近亲有相似疾病。②同胞或近亲有智力低下。③患儿有智力低下、惊厥发作等进行性神经系统变性症状，但不伴明显畸形。④婴儿期或新生儿期有反复发作的急性代谢性脑病的表现。
提示有先天性代谢病的临床特征，按身体各系统的分布来看，神经系统受累的频率最高，约1/3以上的病种主要以神经系统为主要表现。现将较常见的临床症候排列如下：
(1)神经系统异常：主要表现是智力落后和惊厥发作。也可有脑瘫、共济失调、锥体外系运动障碍等进行性神经系统变性。
(2)代谢性酸中毒和酮病：主要见于小分子代谢病，如有机酸代谢病、氨基酸病和单糖类代谢异常，起病早，症状危重。
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(3)严重呕吐：常与进食蛋白质有关，见于有机酸代谢病、尿素循环缺陷、枫糖尿症等氨基酸病。
(4)肝脏肿大或肝功能不全：见于糖原病、半乳糖血症、粘多糖病I～Ⅲ型、神经鞘脂病、肝豆状核变性等。
(5)特殊气味：主要见于氨基酸和有机酸代谢异常。苯酮尿症的发霉气味是由于由尿、汗等排出苯乙酸；枫糖尿症的枫糖气味是支链α酮酸；异戊酸血症的汗脚气味是由于异戊酸；多发性羧化酶缺陷有猫尿气味。
(6)容貌怪异：多见于粘多糖病和神经鞘脂病，如面容轻微粗犷。其他怪异可见于过氧化物酶体病。
(7)皮肤和毛发异常：色素减少见于苯酮尿症、白化病、同型胱氨酸尿症等。皮肤粘膜色素加深见于肾上腺脑白质营养不良。脱发见于多发性羧化酶缺乏。脆发见于Menkes 病。皮肤血管角质瘤见于Fabry病。皮下结节见于Farber病。鱼鳞病见于Refsum病。
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(8)眼部异常：角膜混浊见于粘多糖病、粘脂病、Fabry病。白内障见于半乳糖血症、同型胱氨酸尿症、脑腱黄色瘤病、Lowe综合征。青光眼和晶体半脱位见于同型胱氨酸尿症、Lowe综合征。眼底黄斑部樱桃红点见于GM1和GM2神经节苷脂病、尼曼-皮克氏 病、高雪病等。
(9)耳聋：见于粘多糖病I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ各型，某些神经鞘磷脂病，Menkes病，先天性甲状腺功能低下。
先天性代谢病的实验室诊断分为筛查和确诊两方面。代谢缺陷的尿筛查简单易行，可发现常见的氨基酸病、有机酸代谢病、粘多糖病和糖代谢病，见表32-20。
表32-20代谢缺陷病的尿筛查
病 种
三氯化铁
二硝基苯肼
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测还原物
硝普钠
CTAB
苯酮尿症
绿色
+
-
-
-
枫糖尿症
海蓝
+
-
-
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-
酪氨酸病
淡绿
+
±
-
-
组氨酸血症
棕绿
±
-
-
-
丙酸血症
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紫
+
-
-
-
甲基丙二酸尿
紫
+
-
-
-
同型胱氨酸尿
-
-
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-
+
-
胱氨酸尿
-
-
-
+
-
粘多糖病
-
-
-
-
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+
半乳糖血症
-
-
+
-
-
果糖不耐症
-
-
+
-
-
CTAB，溴化十六烷三甲铵
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新生儿代谢病筛查在许多地区已成为常规。为了在临床症状出现之前做出诊断以进行早期治疗，防止脑损伤，可对于高危新生儿进行筛查，对许多病种可对地区的全部新生儿进行大规模群体筛查。现多采用Guthrie细菌抑制法，即取少量足跟穿刺所得末梢血，吸于滤纸片上，根据筛查的病种选用不同菌种和在培养基中添加不同的抑制剂，可用以筛查多种代谢病，如苯酮尿症、枫糖糖症、同型胱氨酸尿症、组氨酸血症、酪氨酸血症、半乳糖血症、甲状腺功能低下，以及高脂血症、先天性肾上腺皮质增生症等。
代谢异常的确诊应靠生化检查，即代谢物的测定和酶活性测定。氨基酸代谢病时，测血、尿中的氨基酸含量一般即可确诊，不一定需做酶活性。糖原病、脂类代谢病、粘多糖病、核酸代谢病等则需酶学检查以确诊。可用酶测定来诊断遗传代谢病的病种在100种以上，采取的标本应根据酶存在的部位，如血清、皮肤成纤维细胞、白细胞、红细胞、血小板、肌肉、肝、肾等组织。
随着分子遗传学技术的进展，先天性代谢病的诊断有了很大发展。DNA分析可提供疾病的基因突变的性质。遗传异质性需要依靠DNA分析技术来阐明，因其可发现基因缺失、插入、点突变、终止密码异常、转录异常等。DNA分析技术可以用限制性片断长度多态性分析(RFLPs)，等位基因特异性寡核苷酸(ASO)技术，聚合酶链反应(PCR)技术等。
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致病基因携带者的检出很重要。对于常染色体隐性遗传代谢病的携带者(杂合子)，可以检测有关的酶活性，一般为正常的50%；有时可以在对特异的生化物质进行负荷试验之后检查血中浓度是否正常。DNA分析方法可检出携带者的突变基因。可根据携带者检测的结果预测子女患病的危险性，进行遗传咨询，指导优生。
判定胎儿有无代谢异常，可做产前诊断。可用羊水上清液或羊水细胞培养来测定代谢物含量或酶活性。也可在孕早期取绒毛细胞进行酶活性测定或做DNA分析。
先天性代谢病的治疗方法对于多数病种来说，仅限于支持和对症。少数病种可用特殊治疗，如限制底物的摄入，供给缺少的代谢物，大剂量维生素(辅酶)，用螯合剂使毒物排出等。现正在探索根本的治疗方法，如酶的补充，用药物诱导酶的产生，组织和器官移植等。骨髓移植可以矫正的代谢病是高雪氏病(成年型)。骨髓移植有可能矫正的代谢病有肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、球形细胞脑白质营养不良、粘多糖病、Lesch-Nyhan综合征等。改变遗传结构的治疗方法是基因工程，尚需进一步研究。
代谢病的预防措施有：①在人群中和患者亲属中进行携带者检出，给以遗传学咨询，避免近亲婚配，以减少隐性遗传病的发生。②严重的显性遗传的病人要节育或绝育。③对高危妊娠进行产前诊断，阳性者做选择性人工流产，减少严重代谢病的出生率。
本篇主要讨论糖、氨基酸、脂类、色素等代谢障碍，肾小管转运功能障碍，以及肝豆状核变性等。其他如细胞转运异常、内分泌素的合成障碍、免疫球蛋白的合成缺陷、血红蛋白病、凝血机理异常、粘多糖病、神经鞘磷脂病等，见有关系统疾病篇的各章节。, http://www.100md.com
先天性代谢异常(inborn error of metabolism)，即遗传性代谢病(inheritedmetabolic disorders)，是遗传性生化代谢缺陷的总称。基因突变导致蛋白质分子在结构上发生缺陷，或在合成、分解的速度上有异常，从而蛋白质的功能发生改变，同时出现相应的病理和临床症状。有缺陷的蛋白质可能是一个复杂的大分子、一个较简单的分子，或者是一个酶。由于酶缺陷引起的先天性代谢异常也称为酶病(enzymopathies)，基因突变可影响酶的合成、产生或分子结构异常，使其活性消失或减低，从而其所催化的生化反应发生阻滞，表现为合成代谢或分解代谢的异常。
先天性代谢异常的病种繁多，自从Garrod(1908)首次提出这类疾病以来，已发现近400种，即各种生化物质在体内的合成、代谢、转运和储存等方面的先天性缺陷。根据累及的生化物质的特点可分为下列几种(见表32-19)。
, 百拇医药 表32-19 先天性代谢异常
生化物质
病种举例
碳水化物
半乳糖血症；糖原病；果糖不耐症；先天性乳酸酸中毒
氨基酸
苯酮尿症；枫糖尿症；同型胱氨酸尿症；色氨酸转运异常
尿素循环
各型先天性高氨血症
有机酸
甲基丙二酸尿症；丙酸血症；多发羧化酶缺乏；中链脂肪酰基辅酶A脱氢酶缺乏
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溶酶体病
神经鞘脂病(见神经篇)；粘多糖病；部分糖原病
过氧化物
新生儿肾上腺脑白质营养不良；
酶体病
Zellweger病
线粒体病
线粒体脑肌病；高乳酸血症等
金属代谢病
肝豆状核变性，Menkes病
嘌呤代谢病
Lesch-Nyhan综合征
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其 他
内分泌、胆红素、卟啉、红细胞代谢等疾病
依照异常代谢物的分子大小，可将先天性代谢异常分为两类：①小分子病。例如氨基酸病、有机酸代谢异常、单糖类代谢病等。这类代谢病的特点是起病较早，在新生儿期起病者可表现为急性脑病症状的发作。②大分子病，又称沉积症。例如糖原病、脂类代谢病、粘多糖病、糖蛋白病等。其特点是在较大婴儿或儿童期起病，病程多为慢性、进行性变性过程。
先天性代谢病对机体的不良影响可表现为以下一个或几个方面：①代谢终末产物缺乏。正常产物合成不足或完全不能产生，临床上出现相应症状。例如酪氨酸酶活性减低而致黑素形成缺乏，乃发生白化病。②前质蓄积。代谢阻滞后，生化反应的前质在细胞内蓄积，引起细胞、器官肿大，毒性反应和代谢紊乱。例如糖原病I型时，葡萄糖-6-磷酸酶缺陷，糖原分解受阻，蓄积于肝内而使之肿大，同时由于葡萄糖形成不足，而有低血糖和细胞能量代谢受累。③次要的代谢途径加强。例如苯酮尿症时，苯丙氨酸羟化酶缺陷，除了苯丙氨酸在体内蓄积以外，由次要代谢途径形成的大量苯丙酮酸等也蓄积体内，引起毒性作用。④物质的生物合成障碍。有生理活性的重要生化物质由于酶的缺陷而不能合成。例如肾上腺生殖综合征时，由于21-羟化酶缺乏而致皮质醇合成障碍。⑤物质的转运功能障碍。细胞膜有主动转运系统，由细胞膜的酶和细胞内能量系统共同作用而将生化物质由膜的一侧转运至另一侧。膜的转运功能障碍易见于有特殊功能的细胞，例如肠道粘膜和肾曲管的细胞，引起物质吸收或回吸收障碍。肠道对中性氨基酸的转运异常即属此类。无机分子也可有转运障碍，如肾小管酸中毒、磷酸尿性佝偻病等。
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先天性代谢异常的诊断较复杂。临床表现复杂多样、轻重不等、体内任何器官和系统均可受累。应仔细观察，将病史、家族史、发病年龄和病程特点作全面分析。
病史和家族史中疑及先天性代谢病的临床情况是：①同胞或近亲有相似疾病。②同胞或近亲有智力低下。③患儿有智力低下、惊厥发作等进行性神经系统变性症状，但不伴明显畸形。④婴儿期或新生儿期有反复发作的急性代谢性脑病的表现。
提示有先天性代谢病的临床特征，按身体各系统的分布来看，神经系统受累的频率最高，约1/3以上的病种主要以神经系统为主要表现。现将较常见的临床症候排列如下：
(1)神经系统异常：主要表现是智力落后和惊厥发作。也可有脑瘫、共济失调、锥体外系运动障碍等进行性神经系统变性。
(2)代谢性酸中毒和酮病：主要见于小分子代谢病，如有机酸代谢病、氨基酸病和单糖类代谢异常，起病早，症状危重。
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(3)严重呕吐：常与进食蛋白质有关，见于有机酸代谢病、尿素循环缺陷、枫糖尿症等氨基酸病。
(4)肝脏肿大或肝功能不全：见于糖原病、半乳糖血症、粘多糖病I～Ⅲ型、神经鞘脂病、肝豆状核变性等。
(5)特殊气味：主要见于氨基酸和有机酸代谢异常。苯酮尿症的发霉气味是由于由尿、汗等排出苯乙酸；枫糖尿症的枫糖气味是支链α酮酸；异戊酸血症的汗脚气味是由于异戊酸；多发性羧化酶缺陷有猫尿气味。
(6)容貌怪异：多见于粘多糖病和神经鞘脂病，如面容轻微粗犷。其他怪异可见于过氧化物酶体病。
(7)皮肤和毛发异常：色素减少见于苯酮尿症、白化病、同型胱氨酸尿症等。皮肤粘膜色素加深见于肾上腺脑白质营养不良。脱发见于多发性羧化酶缺乏。脆发见于Menkes 病。皮肤血管角质瘤见于Fabry病。皮下结节见于Farber病。鱼鳞病见于Refsum病。
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(8)眼部异常：角膜混浊见于粘多糖病、粘脂病、Fabry病。白内障见于半乳糖血症、同型胱氨酸尿症、脑腱黄色瘤病、Lowe综合征。青光眼和晶体半脱位见于同型胱氨酸尿症、Lowe综合征。眼底黄斑部樱桃红点见于GM1和GM2神经节苷脂病、尼曼-皮克氏 病、高雪病等。
(9)耳聋：见于粘多糖病I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ各型，某些神经鞘磷脂病，Menkes病，先天性甲状腺功能低下。
先天性代谢病的实验室诊断分为筛查和确诊两方面。代谢缺陷的尿筛查简单易行，可发现常见的氨基酸病、有机酸代谢病、粘多糖病和糖代谢病，见表32-20。
表32-20代谢缺陷病的尿筛查
病 种
三氯化铁
二硝基苯肼
, http://www.100md.com
测还原物
硝普钠
CTAB
苯酮尿症
绿色
+
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枫糖尿症
海蓝
+
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, http://www.100md.com
-
酪氨酸病
淡绿
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组氨酸血症
棕绿
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丙酸血症
, 百拇医药
紫
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甲基丙二酸尿
紫
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同型胱氨酸尿
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, 百拇医药
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胱氨酸尿
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粘多糖病
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, 百拇医药
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半乳糖血症
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果糖不耐症
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CTAB，溴化十六烷三甲铵
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新生儿代谢病筛查在许多地区已成为常规。为了在临床症状出现之前做出诊断以进行早期治疗，防止脑损伤，可对于高危新生儿进行筛查，对许多病种可对地区的全部新生儿进行大规模群体筛查。现多采用Guthrie细菌抑制法，即取少量足跟穿刺所得末梢血，吸于滤纸片上，根据筛查的病种选用不同菌种和在培养基中添加不同的抑制剂，可用以筛查多种代谢病，如苯酮尿症、枫糖糖症、同型胱氨酸尿症、组氨酸血症、酪氨酸血症、半乳糖血症、甲状腺功能低下，以及高脂血症、先天性肾上腺皮质增生症等。
代谢异常的确诊应靠生化检查，即代谢物的测定和酶活性测定。氨基酸代谢病时，测血、尿中的氨基酸含量一般即可确诊，不一定需做酶活性。糖原病、脂类代谢病、粘多糖病、核酸代谢病等则需酶学检查以确诊。可用酶测定来诊断遗传代谢病的病种在100种以上，采取的标本应根据酶存在的部位，如血清、皮肤成纤维细胞、白细胞、红细胞、血小板、肌肉、肝、肾等组织。
随着分子遗传学技术的进展，先天性代谢病的诊断有了很大发展。DNA分析可提供疾病的基因突变的性质。遗传异质性需要依靠DNA分析技术来阐明，因其可发现基因缺失、插入、点突变、终止密码异常、转录异常等。DNA分析技术可以用限制性片断长度多态性分析(RFLPs)，等位基因特异性寡核苷酸(ASO)技术，聚合酶链反应(PCR)技术等。
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致病基因携带者的检出很重要。对于常染色体隐性遗传代谢病的携带者(杂合子)，可以检测有关的酶活性，一般为正常的50%；有时可以在对特异的生化物质进行负荷试验之后检查血中浓度是否正常。DNA分析方法可检出携带者的突变基因。可根据携带者检测的结果预测子女患病的危险性，进行遗传咨询，指导优生。
判定胎儿有无代谢异常，可做产前诊断。可用羊水上清液或羊水细胞培养来测定代谢物含量或酶活性。也可在孕早期取绒毛细胞进行酶活性测定或做DNA分析。
先天性代谢病的治疗方法对于多数病种来说，仅限于支持和对症。少数病种可用特殊治疗，如限制底物的摄入，供给缺少的代谢物，大剂量维生素(辅酶)，用螯合剂使毒物排出等。现正在探索根本的治疗方法，如酶的补充，用药物诱导酶的产生，组织和器官移植等。骨髓移植可以矫正的代谢病是高雪氏病(成年型)。骨髓移植有可能矫正的代谢病有肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、球形细胞脑白质营养不良、粘多糖病、Lesch-Nyhan综合征等。改变遗传结构的治疗方法是基因工程，尚需进一步研究。
代谢病的预防措施有：①在人群中和患者亲属中进行携带者检出，给以遗传学咨询，避免近亲婚配，以减少隐性遗传病的发生。②严重的显性遗传的病人要节育或绝育。③对高危妊娠进行产前诊断，阳性者做选择性人工流产，减少严重代谢病的出生率。
本篇主要讨论糖、氨基酸、脂类、色素等代谢障碍，肾小管转运功能障碍，以及肝豆状核变性等。其他如细胞转运异常、内分泌素的合成障碍、免疫球蛋白的合成缺陷、血红蛋白病、凝血机理异常、粘多糖病、神经鞘磷脂病等，见有关系统疾病篇的各章节。, http://www.100md.com