巨幼红细胞性贫血
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【概述】
巨幼红细胞性贫血(megaloblastic anemia)又名大细胞性贫血。由于成熟红细胞生成减低，各期红细胞皆大于正常、平均红细胞容积(MCV)>96fl。幼红细胞核染色质疏松、副染色质明显，胞浆嗜碱性强。除红细胞系发生形态改变外，粒细胞和血小板也减少。中、晚幼和杆状核粒细胞胞体增大，分叶核粒细胞核分叶过多。
巨幼红细胞的改变主要由于DNA合成障碍，致核分裂时间延长，但RNA的合成相对较多，造成核浆发育不平衡，胞核停留于网状结构，不能固缩、胞体增大。此种形态上的改变可由任何可以影响DNA合成的因素所引起。先天性的因素包括乳清酸尿症(oroticaciduria)、先天性红细胞生成障碍性贫血(congenital dyserythropoietic anemia)，后天性的因素包括维生素B12或叶酸缺乏，继发于肝脏疾病、白血病，尤其是急性粒细胞性白血病和红白血病，再生障碍性贫血，以及药物如6-MP及嘌呤拮抗剂、5-氟尿嘧啶等嘧啶拮抗剂和阿糖胞苷等核苷酸还原酶抑制剂等。但在我国的小儿时期，95%以上以维生素B12或叶酸缺乏为主要原因。故下文主要叙述营养性巨幼红细胞性贫血。
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【维生素B12缺乏性巨幼红细胞贫血】
维生素B12缺乏(Vitamine B12 deficiency)可致巨幼红细胞贫血。解放前和解放初期由于饮食中缺乏维生素B12所致的巨幼红细胞贫血在我国北方农村婴儿中比较多见，近年来发病数正明显下降，其他因素所致的维生素B12缺乏极少见。
【维生素B12的代谢】
(1)维生素B12的性质与作用：维生素B12结构复杂，是维生素中分子量最大的，含有金属元素钴(Co)，故又称钴铵素，是维生素中唯一含有金属元素的。它是粉红色的结晶，其水溶液在弱酸(pH4.5～5.0)中比较稳定，强碱、强酸中极易分解。日光、氧化和还原剂均易破坏维生素B12。
在哺乳动物体内，维生素B12的主要生化作用是：①将5-甲基四氢叶酸的甲基运转给同型胱氨酸而形成甲硫胺酸、5-甲基四氢叶酸变成四氢叶酸；②将甲基丙二酰辅酶A分子中的碳原子重新排列而形成琥珀酸辅酶A；③维生素B12增加叶酸的利用率来影响核酸和蛋白质的生成，从而促进红细胞的发育与成熟。
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(2)维生素B12的吸收和运转：维生素B12的吸收可分三个阶段：①食物中的维生素B12与胃底粘膜壁细胞分泌的内因子结合成内因子-维生素B12复合体。内因子是一种糖蛋白，它有两个受体部位，其中一个与维生素B12结合，另一个与回肠粘膜细胞微绒毛结合。内因子与维生素B12结合很牢固，能防止B12在回肠内被肠酶破坏或被细菌夺取；②在pH中性和有钙或镁离子存在的条件下，内因子-B12复合物能被接受于回肠远端粘膜细胞微绒毛的特殊受体上；③B12与内因子分离，经主动运转，进入肠粘膜上皮细胞内。在有内因子存在时，食物中的维生素B12约有70%被吸收。若内因子缺乏，在服用大剂量维生素B12(30～300μg)后，其中0.5%～1.5%可在口腔粘膜、十二指肠和空肠以弥散方式迅速吸收，约1小时后即可见血清中维生素B12含量上升。
维生素B12由肠粘膜细胞进入血液后，主要与运钴胺Ⅱ结合。运钴胺Ⅱ是一种β球蛋白，在血中多呈不饱和状态，很容易与维生素B12结合或分离，其半衰期很短，约50～90分钟，它促使身体各种细胞包括血细胞摄取维生素B12。另外一种运钴胺I是一种α球蛋白，半衰期约为9～10天，在血中与维生素B12结合多呈饱和状态，缓慢地将B12输送至身体各组织，因此推测运钻胺Ⅱ是维生素B12的主要运转蛋白，而运钴胺I与维生素B12结合是循环中维生素B12的储存形式。先天性运钴胺Ⅱ缺乏表现为巨幼细胞性贫血而运钴胺I缺乏时血中维生素B12浓度虽减低，然贫血并不明显。
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每日由胆道排出的维生素B12约有1μg，尚有少量由胰液、胃液与肠液和脱落的肠粘膜细胞排至胆道，大部分被重吸收。
(3)维生素B12的来源：维生素B12主要由细菌合成，它在动物小肠上端合成后即可被吸收，贝类食入大量细菌后，在体内亦可合成维生素B12，人类由细菌合成的B12主要在结肠内而不能吸收，故维生素B12的来源主要是动物食品，如肉类、肝、肾含量较多，而奶、蛋类含量少。人乳中维生素B12约为(0.03～0.11μg/dl)，牛奶含量高于人乳，约为0.4～0.6μg/dl。母乳中维生素B12的量与母亲血浆中的含量是一致的，若母亲缺乏维生素B12，则其乳汁中的含量极低。
新生儿血浆中维生素B12的浓度高于母亲血浆浓度。如母亲缺乏维生素B12，则新生儿血浆中的浓度相应减低。正常婴儿出生时其肝脏内储存维生素B12约20～25μg，若母亲有维生素B12缺乏，则储存量可低至2～4μg。维生素B12每日需要量为婴儿期0.3μg。新生儿若有足够的维生素B12储存在肝，生后第一年内每日摄入0.1μg，即可维持造血功能。儿童和青春期维生素B12的需要量为0.5～1.0μg/日。
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维生素B12的血浓度，1岁以内正常婴儿约为162.36～531.36pmol/L(220～720pg/ml)，1～10岁为110.7～870.84pmol/L(150～1180pg/ml)，发生巨幼贫血时，血浓度皆低于7.38pmol/L(100pg/ml)。
【病因】
1.摄入不足 婴儿期由于维生素B12在体内储存较多，而需要量又低，因而由于摄入不足而发病的较少，但幼儿和儿童时期由于生长发育较快，血容量扩充较大故较易因摄入不足而发病，如①饮食中维生素B12每日低于0.5μg，见于营养不良或长期素食；②母亲缺乏维生素B12，婴儿体内维生素B12储存不足；母乳中含量又极低。
2.吸收不良
(1)内因子分泌障碍：此类多发生在成年人，30岁以下很少发生。见于①先天性恶性贫血时，内因子缺乏，但胃粘膜和分泌正常；②少年型恶性贫血，胃粘膜萎缩；③少年型恶性贫血合并内分泌异常；④少年型恶性贫血合并IgA缺乏；⑤胃粘膜疾患如胃部份或全切除。
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(2)小肠吸收障碍：①维生素B12选择性吸收障碍(Imerslund Grsbeck综合征)；②服用螯合剂如EDTA；③广泛的肠吸收障碍，如回肠切除、局限性回肠炎、回肠远端结核或淋巴瘤等。
(3)肠内细菌或寄生虫竟取维生素B12如由于小肠憩室、肠瘘、多发性肠狭窄、胃酸减少而致细菌过度繁殖，或由于肠道内阔节裂头绦虫的寄生。
3.运转障碍 如先天性运钻胺Ⅱ缺乏。
4.维生素B12代谢障碍 发生在肝脏病病人和长期服用某些药物如PAS、新霉素等。
【发病机制】
细胞中DNA的合成过程中，维生素B12起重要作用。5-甲基四氢叶酸变成四氢叶酸需要维生素B12参与，若缺乏则5-甲基四氢叶酸堆积，而可利用的四氢叶酸减少，影响DNA的合成，结果核分裂的时间延长，主要是DNA合成期和合成后期延长、细胞增殖速度减慢。由于RNA蓄积较多，胞体变大，核浆发育分离，而形成巨幼细胞。红细胞寿命缩短，可于幼红阶段溶血，即无效性造血。
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神经系统症状的发生机制尚不清楚，可能由于维生素B12缺乏时甲基丙二酰辅酶A形成琥珀酸辅酶A减少，从而使前者堆积、可能对神经系统有直接损伤作用。
【临床表现】
由于肝脏储存一定量的维生素B12，因而发病慢，多于生后6个月以后发病。婴儿患者在神经系统症状未出现以前，常不被家长注意。全身症状与贫血的程度不一定成正比。一般皮肤呈腊黄色，可有轻度黄疸，睑结膜、口唇、指甲等处明显苍白。头发细、黄且稀疏。颜面稍显浮肿，常非可凹性。少数病例有皮肤出血点。淋巴结肿大不明显，肝脾一般呈轻度肿大，其中以肝脏肿大较为多见。
婴儿期发病的多有典型的神经系统表现，它与贫血的程度不完全平行，有时贫血并不十分严重或尚无明显贫血，就已出现明显的神经系统症状。主要表现为表情呆滞，对周围反应极不灵敏，目光发直、少哭不笑，条件反射不易形成，甚至对饮食没有要求。看见妈妈或奶瓶也不表示欢迎。嗜睡、不认亲人、原来会笑的可不再笑。运动功能发育慢或减退，如坐起、爬行、直立、走路等动作均发育较晚，或者由已会独立走路倒退为不再会坐、爬、立、走。哭无眼泪，不易出汗。在重症病例可发展为神经系统器质性病变，出现不规则性震颤，手足无意识运动，先见于手、唇及舌，继则上肢、颜面甚至连头部一起颤动，再后全身发抖。偶见有发生呼吸辅助肌颤动者，难以维持规则性的呼吸。震颤轻者，睡眠时可消失，重者睡眠时亦颤动。精神刺激可使颤动加剧，部分病例出现膝反射亢进，腹壁反射及提睾反射消失。少数病例有踝震挛。重症者肌无力增强，四肢屈曲，如畏寒状。神经系统症状，一般皆由于维生素B12缺乏所致，叶酸缺乏不发生神经系统症状，但根据大量分析证明叶酸缺乏亦可导致神经精神异常。
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除神经系统症状外，常有消化系统症状，且出现较早，如厌食、恶心或呕吐等。粪便微绿、稀薄，含有少量粘液，无白细胞；便秘者罕见。舌面光滑，舌下正对下中门齿处发生溃疡，为长期舌震动与下门齿相磨所致，其发生率虽不高，但对诊断帮助很大。晚期病例可见吸吮及吞咽困难，此时常伴有哭声嘶哑和咽喉部有痰声。
此外，循环症状亦比缺铁性贫血为显著，心前区听到功能性收缩期杂音的达60%～70%左右，心脏扩大，易并发心动功能不全。
【实验室检查】
1.血象 早期红细胞数减少，血红蛋白可在正常范围。此后虽红细胞与血红蛋白均减低，但以红细胞的减少更显著。红细胞平均容积(MCV)>96fL，平均血红蛋白的含量也大于正常(MCH35±2pg)，但平均血红蛋白浓度在正常范围。在血片上可见红细胞较大，中央淡染区不明显，染色稍深，轻度大小不等.网织红细胞多在正常范围。偶见幼红细胞。
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白细胞计数偏低，分类正常或粒细胞减低，重症者粒细胞减低明显。粒细胞体增大，核分叶过多(核右移)，常见分叶超过5个以上的，曾见多至13叶；并可见巨大的杆状细胞。白细胞的改变出现在红细胞改变前，故对早期诊断有重要意义。
血小板一般均减低，在重症病例可低至50×109/L(5万/mm3)以下。其形态较大，出血时间可稍延长，血块收缩不良。凝血时间正常。
2.骨髓象 骨髓增生活跃，以红细胞增生为主，但在重症病例骨髓总数可减少。
红细胞系中出现巨幼红细胞的特点：①各期红细胞均较大；②核染色质疏松，副染色质明显；随着红细胞逐渐成熟，染色质可凝成块状，但其固缩程度不如同期正常幼红细胞显著，核分裂常见；③由于红细胞成熟停滞，原红细胞和早幼红细胞有增加的现象；④原红细胞浆易见伪足，嗜碱性强，血红蛋白出现早，在早幼阶段偶可见血红蛋白，显示胞核发育落后于胞浆。
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粒细胞系内、中、晚、幼粒和杆状核粒细胞可见巨幼变。胞体大，胞浆多，颗粒少，核染色质疏松。分叶核粒细胞有分叶过多现象。
巨核细胞系中，出现核分叶过多现象，血小板大，颗粒松散。
3.其他检查 由于红细胞寿命较正常短和骨髓内无效造血增加，血清未结合胆红素常有轻度增加。血清维生素B12含量低于13.8pmol/L(100pg/ml)。血清铁和运铁蛋白饱和度增高。胃酸量减少，游离盐酸减低。血浆乳酸脱氢酶和SGOT增高，尿中甲基丙二酰辅酶A增加。
【诊断及鉴别诊断】
发病年龄喂养史和小婴儿神经系统症状，都可供诊断参考。血象在诊断上很重要，特别是当有白细胞的典型改变时，更可疑为本病。根据骨髓涂片的特殊变化，一般即可确诊，血清维生素B12测定低于7.38pmol/L(100pg/ml)是最直接的证据。血清叶酸水平多增高。
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为区别是营养性还是内因子缺乏或吸收障碍、应作维生素B12吸收试验，即Schilling试验，以放射性钴标记的维生素B121～2μg给受试者口服，2小时后肌注维生素B121000μg，收集24小时尿液排出放射性钴标记的维生素B12的量。吸收正常者48小时可排出口服量的10%～35%，而吸收有缺陷者如恶性贫血，维生素B12选择性吸收不良等排出量不超过2%。由于小婴儿收集24小时尿较困难，可用全身扫描测口服维生素B12的吸收情况。
对于Schilling试验异常者，给予内因子与钴标记的维生素B12同时口服，如排泄正常，则可诊断为内因子缺乏；若仍不正常，则可能是由于肠吸收不良或考虑为细菌竞取性。
患儿由于神经系统症状突出，需与脑发育不全等鉴别，后者出生后即有神经发育障碍，而巨幼红细胞性贫血患者的神经系统症状多发生在半岁以后。最后，根据维生素B12的疗效，可以协助诊断。
此外，需与红白血病的红血病期鉴别，该病血红蛋白F显著增高，周围血象中有核红细胞较多。此外，对治疗的反应与预后等方面与营养性巨幼红细胞性贫血均不同。
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【治疗说明】
1.特殊治疗 对单纯由于营养缺乏的病人，维生素B12疗效显著，一般剂量为每周肌肉注射2次，每次100μg，连续注射2～4周，直至网状红细胞正常，辅食已能配合为止。若以维生素B12500μg作为一次肌注，便于门诊治疗，效果亦好。
治疗后的反应：网织红细胞于用药的第三天开始上升，5～7天后达高峰，此时红细胞和血红蛋白迅速上升。神经系统症状消失较慢。平均治疗时间为一个月，以达到血象正常使体内有足够的维生素B12贮存。开始治疗时不应给予叶酸，因此时应用叶酸可加重神经系统症状，但对维生素B12治疗反应较差者，可改用叶酸治疗。
2.改善饮食 起于营养缺乏者，轻症单凭改善饮食即可好转。一般病儿在药物治疗同时，即可增加辅食。或改用牛奶喂养。对震颤严重不能吞咽的，治疗早期可采用鼻饲，逐渐训练病儿用奶瓶或匙吃奶或辅食。添加辅食顺利的，可以缩短药物治疗时间，有偏食习惯者应予纠正。若不注意改善饮食，则治疗后仍可复发。
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3.对症处理 发生震颤者应给少量镇静剂，如因震颤影响呼吸者应给氧气吸入，婴儿患者极易并发呼吸道感染，从而使病情加重，故应尽量预防和积极治疗继发感染。
4.输血 除极重的病例外，不需要输血。
【预后说明】
营养性巨幼红细胞性贫血在应用维生素B12治疗后预后良好。给药2～3日即可见精神好转，对周围环境反应渐灵敏，此后食欲转佳。但震颤消失减慢，大多需要1个月以上。少数病例在治疗过程中震颤加重，然终能消失。但治疗晚的可影响小儿的智力发育。
【预防说明】
如果注意母亲的营养和婴儿时期及时补充辅食，则婴儿营养性大细胞贫血可以完全防止。, 百拇医药
巨幼红细胞性贫血(megaloblastic anemia)又名大细胞性贫血。由于成熟红细胞生成减低，各期红细胞皆大于正常、平均红细胞容积(MCV)>96fl。幼红细胞核染色质疏松、副染色质明显，胞浆嗜碱性强。除红细胞系发生形态改变外，粒细胞和血小板也减少。中、晚幼和杆状核粒细胞胞体增大，分叶核粒细胞核分叶过多。
巨幼红细胞的改变主要由于DNA合成障碍，致核分裂时间延长，但RNA的合成相对较多，造成核浆发育不平衡，胞核停留于网状结构，不能固缩、胞体增大。此种形态上的改变可由任何可以影响DNA合成的因素所引起。先天性的因素包括乳清酸尿症(oroticaciduria)、先天性红细胞生成障碍性贫血(congenital dyserythropoietic anemia)，后天性的因素包括维生素B12或叶酸缺乏，继发于肝脏疾病、白血病，尤其是急性粒细胞性白血病和红白血病，再生障碍性贫血，以及药物如6-MP及嘌呤拮抗剂、5-氟尿嘧啶等嘧啶拮抗剂和阿糖胞苷等核苷酸还原酶抑制剂等。但在我国的小儿时期，95%以上以维生素B12或叶酸缺乏为主要原因。故下文主要叙述营养性巨幼红细胞性贫血。
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【维生素B12缺乏性巨幼红细胞贫血】
维生素B12缺乏(Vitamine B12 deficiency)可致巨幼红细胞贫血。解放前和解放初期由于饮食中缺乏维生素B12所致的巨幼红细胞贫血在我国北方农村婴儿中比较多见，近年来发病数正明显下降，其他因素所致的维生素B12缺乏极少见。
【维生素B12的代谢】
(1)维生素B12的性质与作用：维生素B12结构复杂，是维生素中分子量最大的，含有金属元素钴(Co)，故又称钴铵素，是维生素中唯一含有金属元素的。它是粉红色的结晶，其水溶液在弱酸(pH4.5～5.0)中比较稳定，强碱、强酸中极易分解。日光、氧化和还原剂均易破坏维生素B12。
在哺乳动物体内，维生素B12的主要生化作用是：①将5-甲基四氢叶酸的甲基运转给同型胱氨酸而形成甲硫胺酸、5-甲基四氢叶酸变成四氢叶酸；②将甲基丙二酰辅酶A分子中的碳原子重新排列而形成琥珀酸辅酶A；③维生素B12增加叶酸的利用率来影响核酸和蛋白质的生成，从而促进红细胞的发育与成熟。
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(2)维生素B12的吸收和运转：维生素B12的吸收可分三个阶段：①食物中的维生素B12与胃底粘膜壁细胞分泌的内因子结合成内因子-维生素B12复合体。内因子是一种糖蛋白，它有两个受体部位，其中一个与维生素B12结合，另一个与回肠粘膜细胞微绒毛结合。内因子与维生素B12结合很牢固，能防止B12在回肠内被肠酶破坏或被细菌夺取；②在pH中性和有钙或镁离子存在的条件下，内因子-B12复合物能被接受于回肠远端粘膜细胞微绒毛的特殊受体上；③B12与内因子分离，经主动运转，进入肠粘膜上皮细胞内。在有内因子存在时，食物中的维生素B12约有70%被吸收。若内因子缺乏，在服用大剂量维生素B12(30～300μg)后，其中0.5%～1.5%可在口腔粘膜、十二指肠和空肠以弥散方式迅速吸收，约1小时后即可见血清中维生素B12含量上升。
维生素B12由肠粘膜细胞进入血液后，主要与运钴胺Ⅱ结合。运钴胺Ⅱ是一种β球蛋白，在血中多呈不饱和状态，很容易与维生素B12结合或分离，其半衰期很短，约50～90分钟，它促使身体各种细胞包括血细胞摄取维生素B12。另外一种运钴胺I是一种α球蛋白，半衰期约为9～10天，在血中与维生素B12结合多呈饱和状态，缓慢地将B12输送至身体各组织，因此推测运钻胺Ⅱ是维生素B12的主要运转蛋白，而运钴胺I与维生素B12结合是循环中维生素B12的储存形式。先天性运钴胺Ⅱ缺乏表现为巨幼细胞性贫血而运钴胺I缺乏时血中维生素B12浓度虽减低，然贫血并不明显。
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每日由胆道排出的维生素B12约有1μg，尚有少量由胰液、胃液与肠液和脱落的肠粘膜细胞排至胆道，大部分被重吸收。
(3)维生素B12的来源：维生素B12主要由细菌合成，它在动物小肠上端合成后即可被吸收，贝类食入大量细菌后，在体内亦可合成维生素B12，人类由细菌合成的B12主要在结肠内而不能吸收，故维生素B12的来源主要是动物食品，如肉类、肝、肾含量较多，而奶、蛋类含量少。人乳中维生素B12约为(0.03～0.11μg/dl)，牛奶含量高于人乳，约为0.4～0.6μg/dl。母乳中维生素B12的量与母亲血浆中的含量是一致的，若母亲缺乏维生素B12，则其乳汁中的含量极低。
新生儿血浆中维生素B12的浓度高于母亲血浆浓度。如母亲缺乏维生素B12，则新生儿血浆中的浓度相应减低。正常婴儿出生时其肝脏内储存维生素B12约20～25μg，若母亲有维生素B12缺乏，则储存量可低至2～4μg。维生素B12每日需要量为婴儿期0.3μg。新生儿若有足够的维生素B12储存在肝，生后第一年内每日摄入0.1μg，即可维持造血功能。儿童和青春期维生素B12的需要量为0.5～1.0μg/日。
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维生素B12的血浓度，1岁以内正常婴儿约为162.36～531.36pmol/L(220～720pg/ml)，1～10岁为110.7～870.84pmol/L(150～1180pg/ml)，发生巨幼贫血时，血浓度皆低于7.38pmol/L(100pg/ml)。
【病因】
1.摄入不足 婴儿期由于维生素B12在体内储存较多，而需要量又低，因而由于摄入不足而发病的较少，但幼儿和儿童时期由于生长发育较快，血容量扩充较大故较易因摄入不足而发病，如①饮食中维生素B12每日低于0.5μg，见于营养不良或长期素食；②母亲缺乏维生素B12，婴儿体内维生素B12储存不足；母乳中含量又极低。
2.吸收不良
(1)内因子分泌障碍：此类多发生在成年人，30岁以下很少发生。见于①先天性恶性贫血时，内因子缺乏，但胃粘膜和分泌正常；②少年型恶性贫血，胃粘膜萎缩；③少年型恶性贫血合并内分泌异常；④少年型恶性贫血合并IgA缺乏；⑤胃粘膜疾患如胃部份或全切除。
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(2)小肠吸收障碍：①维生素B12选择性吸收障碍(Imerslund Grsbeck综合征)；②服用螯合剂如EDTA；③广泛的肠吸收障碍，如回肠切除、局限性回肠炎、回肠远端结核或淋巴瘤等。
(3)肠内细菌或寄生虫竟取维生素B12如由于小肠憩室、肠瘘、多发性肠狭窄、胃酸减少而致细菌过度繁殖，或由于肠道内阔节裂头绦虫的寄生。
3.运转障碍 如先天性运钻胺Ⅱ缺乏。
4.维生素B12代谢障碍 发生在肝脏病病人和长期服用某些药物如PAS、新霉素等。
【发病机制】
细胞中DNA的合成过程中，维生素B12起重要作用。5-甲基四氢叶酸变成四氢叶酸需要维生素B12参与，若缺乏则5-甲基四氢叶酸堆积，而可利用的四氢叶酸减少，影响DNA的合成，结果核分裂的时间延长，主要是DNA合成期和合成后期延长、细胞增殖速度减慢。由于RNA蓄积较多，胞体变大，核浆发育分离，而形成巨幼细胞。红细胞寿命缩短，可于幼红阶段溶血，即无效性造血。
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神经系统症状的发生机制尚不清楚，可能由于维生素B12缺乏时甲基丙二酰辅酶A形成琥珀酸辅酶A减少，从而使前者堆积、可能对神经系统有直接损伤作用。
【临床表现】
由于肝脏储存一定量的维生素B12，因而发病慢，多于生后6个月以后发病。婴儿患者在神经系统症状未出现以前，常不被家长注意。全身症状与贫血的程度不一定成正比。一般皮肤呈腊黄色，可有轻度黄疸，睑结膜、口唇、指甲等处明显苍白。头发细、黄且稀疏。颜面稍显浮肿，常非可凹性。少数病例有皮肤出血点。淋巴结肿大不明显，肝脾一般呈轻度肿大，其中以肝脏肿大较为多见。
婴儿期发病的多有典型的神经系统表现，它与贫血的程度不完全平行，有时贫血并不十分严重或尚无明显贫血，就已出现明显的神经系统症状。主要表现为表情呆滞，对周围反应极不灵敏，目光发直、少哭不笑，条件反射不易形成，甚至对饮食没有要求。看见妈妈或奶瓶也不表示欢迎。嗜睡、不认亲人、原来会笑的可不再笑。运动功能发育慢或减退，如坐起、爬行、直立、走路等动作均发育较晚，或者由已会独立走路倒退为不再会坐、爬、立、走。哭无眼泪，不易出汗。在重症病例可发展为神经系统器质性病变，出现不规则性震颤，手足无意识运动，先见于手、唇及舌，继则上肢、颜面甚至连头部一起颤动，再后全身发抖。偶见有发生呼吸辅助肌颤动者，难以维持规则性的呼吸。震颤轻者，睡眠时可消失，重者睡眠时亦颤动。精神刺激可使颤动加剧，部分病例出现膝反射亢进，腹壁反射及提睾反射消失。少数病例有踝震挛。重症者肌无力增强，四肢屈曲，如畏寒状。神经系统症状，一般皆由于维生素B12缺乏所致，叶酸缺乏不发生神经系统症状，但根据大量分析证明叶酸缺乏亦可导致神经精神异常。
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除神经系统症状外，常有消化系统症状，且出现较早，如厌食、恶心或呕吐等。粪便微绿、稀薄，含有少量粘液，无白细胞；便秘者罕见。舌面光滑，舌下正对下中门齿处发生溃疡，为长期舌震动与下门齿相磨所致，其发生率虽不高，但对诊断帮助很大。晚期病例可见吸吮及吞咽困难，此时常伴有哭声嘶哑和咽喉部有痰声。
此外，循环症状亦比缺铁性贫血为显著，心前区听到功能性收缩期杂音的达60%～70%左右，心脏扩大，易并发心动功能不全。
【实验室检查】
1.血象 早期红细胞数减少，血红蛋白可在正常范围。此后虽红细胞与血红蛋白均减低，但以红细胞的减少更显著。红细胞平均容积(MCV)>96fL，平均血红蛋白的含量也大于正常(MCH35±2pg)，但平均血红蛋白浓度在正常范围。在血片上可见红细胞较大，中央淡染区不明显，染色稍深，轻度大小不等.网织红细胞多在正常范围。偶见幼红细胞。
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白细胞计数偏低，分类正常或粒细胞减低，重症者粒细胞减低明显。粒细胞体增大，核分叶过多(核右移)，常见分叶超过5个以上的，曾见多至13叶；并可见巨大的杆状细胞。白细胞的改变出现在红细胞改变前，故对早期诊断有重要意义。
血小板一般均减低，在重症病例可低至50×109/L(5万/mm3)以下。其形态较大，出血时间可稍延长，血块收缩不良。凝血时间正常。
2.骨髓象 骨髓增生活跃，以红细胞增生为主，但在重症病例骨髓总数可减少。
红细胞系中出现巨幼红细胞的特点：①各期红细胞均较大；②核染色质疏松，副染色质明显；随着红细胞逐渐成熟，染色质可凝成块状，但其固缩程度不如同期正常幼红细胞显著，核分裂常见；③由于红细胞成熟停滞，原红细胞和早幼红细胞有增加的现象；④原红细胞浆易见伪足，嗜碱性强，血红蛋白出现早，在早幼阶段偶可见血红蛋白，显示胞核发育落后于胞浆。
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粒细胞系内、中、晚、幼粒和杆状核粒细胞可见巨幼变。胞体大，胞浆多，颗粒少，核染色质疏松。分叶核粒细胞有分叶过多现象。
巨核细胞系中，出现核分叶过多现象，血小板大，颗粒松散。
3.其他检查 由于红细胞寿命较正常短和骨髓内无效造血增加，血清未结合胆红素常有轻度增加。血清维生素B12含量低于13.8pmol/L(100pg/ml)。血清铁和运铁蛋白饱和度增高。胃酸量减少，游离盐酸减低。血浆乳酸脱氢酶和SGOT增高，尿中甲基丙二酰辅酶A增加。
【诊断及鉴别诊断】
发病年龄喂养史和小婴儿神经系统症状，都可供诊断参考。血象在诊断上很重要，特别是当有白细胞的典型改变时，更可疑为本病。根据骨髓涂片的特殊变化，一般即可确诊，血清维生素B12测定低于7.38pmol/L(100pg/ml)是最直接的证据。血清叶酸水平多增高。
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为区别是营养性还是内因子缺乏或吸收障碍、应作维生素B12吸收试验，即Schilling试验，以放射性钴标记的维生素B121～2μg给受试者口服，2小时后肌注维生素B121000μg，收集24小时尿液排出放射性钴标记的维生素B12的量。吸收正常者48小时可排出口服量的10%～35%，而吸收有缺陷者如恶性贫血，维生素B12选择性吸收不良等排出量不超过2%。由于小婴儿收集24小时尿较困难，可用全身扫描测口服维生素B12的吸收情况。
对于Schilling试验异常者，给予内因子与钴标记的维生素B12同时口服，如排泄正常，则可诊断为内因子缺乏；若仍不正常，则可能是由于肠吸收不良或考虑为细菌竞取性。
患儿由于神经系统症状突出，需与脑发育不全等鉴别，后者出生后即有神经发育障碍，而巨幼红细胞性贫血患者的神经系统症状多发生在半岁以后。最后，根据维生素B12的疗效，可以协助诊断。
此外，需与红白血病的红血病期鉴别，该病血红蛋白F显著增高，周围血象中有核红细胞较多。此外，对治疗的反应与预后等方面与营养性巨幼红细胞性贫血均不同。
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【治疗说明】
1.特殊治疗 对单纯由于营养缺乏的病人，维生素B12疗效显著，一般剂量为每周肌肉注射2次，每次100μg，连续注射2～4周，直至网状红细胞正常，辅食已能配合为止。若以维生素B12500μg作为一次肌注，便于门诊治疗，效果亦好。
治疗后的反应：网织红细胞于用药的第三天开始上升，5～7天后达高峰，此时红细胞和血红蛋白迅速上升。神经系统症状消失较慢。平均治疗时间为一个月，以达到血象正常使体内有足够的维生素B12贮存。开始治疗时不应给予叶酸，因此时应用叶酸可加重神经系统症状，但对维生素B12治疗反应较差者，可改用叶酸治疗。
2.改善饮食 起于营养缺乏者，轻症单凭改善饮食即可好转。一般病儿在药物治疗同时，即可增加辅食。或改用牛奶喂养。对震颤严重不能吞咽的，治疗早期可采用鼻饲，逐渐训练病儿用奶瓶或匙吃奶或辅食。添加辅食顺利的，可以缩短药物治疗时间，有偏食习惯者应予纠正。若不注意改善饮食，则治疗后仍可复发。
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3.对症处理 发生震颤者应给少量镇静剂，如因震颤影响呼吸者应给氧气吸入，婴儿患者极易并发呼吸道感染，从而使病情加重，故应尽量预防和积极治疗继发感染。
4.输血 除极重的病例外，不需要输血。
【预后说明】
营养性巨幼红细胞性贫血在应用维生素B12治疗后预后良好。给药2～3日即可见精神好转，对周围环境反应渐灵敏，此后食欲转佳。但震颤消失减慢，大多需要1个月以上。少数病例在治疗过程中震颤加重，然终能消失。但治疗晚的可影响小儿的智力发育。
【预防说明】
如果注意母亲的营养和婴儿时期及时补充辅食，则婴儿营养性大细胞贫血可以完全防止。, 百拇医药