肾上腺脑白质营养不良
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【概述】
肾上腺脑白质营养不良(adrenoleukodystrophies)是一组病因不同的遗传性脂类代谢病，其病理特点是中枢神经进行性脱髓鞘以及肾上腺皮质萎缩或发育不良；生化代谢特点是血浆中极长链脂肪酸异常增高；遗传表现是细胞中过氧化物酶体有结构的或酶活性缺陷，故属于过氧化物酶体病(peroxisomal diseases)的范围。
过氧化物酶体(peroxisome)是一种细胞器，存在于一切细胞内，含有约40余种氧化酶和触酶，主要功能是催化脂肪酸的β-氧化，将极长链脂肪酸(very long chain fattyacid，VLCFA)分解为短链脂肪酸。过氧化物酶体病时，血浆、成纤维细胞、羊水细胞中的VLCFA增高。近年来，越来越多的过氧化物酶体病的病种被发现，主要有各型肾上腺脑白质营养不良(adrenoleukodystrophies)，脑肝肾综合征(Zellweger病)，婴儿型Refsum病，高六氢吡啶羧酸血症(hyperpipecolicacidemia)，肢近端型点状软骨发育不良(rhizomelic chondrodysplasiapunctata)等。本节只叙述肾上腺脑白质营养不良。
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【临床分型】
肾上腺脑白质营养不良在遗传方式上可分两种类型。一种是较多见的X连锁遗传(X linked adrenoleukodystrophy，ALD)，其中，起病于成人的变异型称为肾上腺脊髓神经病(adrenomyeloneuropathy，AMN)。另一种是常染色体隐性遗传，发生于新生儿，称为新生儿肾上腺脑白质营养不良(neonatal adrenoleukodystrophy，NALD)。现加以分别叙述。
1.X连锁肾上腺脑白质营养不良(ALD)致病基因在X染色体上，位于Xq28。本病的酶异常是二十四酰辅酶A连接酶(lignoceroyl Co-A ligase)的缺陷，生化特点是极长链脂肪酸(VLCFA)分解障碍。病理改变见于神经系统和肾上腺。神经系统有广泛的中枢性和周围性白质脱髓鞘。肾上腺皮质有萎缩和发育不良。神经系统和肾上腺的病变部位有巨噬细胞浸润，胞浆内有特异的板层状包涵体，是胆固醇酯化的VLCFA的沉积。本病起病的年龄不一，可见于儿童和成人；临床症状轻重不等，有的可能长期不出现症状。在儿童型和成人型之间还有介于二者之间的过渡类型。
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儿童起病的X-连锁ALD最为多见。多在4～10岁间的男孩起病。临床特点是神经、心理、行为异常。神经症状和肾上腺症状可同时出现，或相继出现，并可能单独存在。神经系症状可见多动、攻击性行为、智力低下、学习困难、记忆障碍、退缩等，运动障碍有步态不稳、痉挛性瘫痪。末梢神经受累不明显。此外，可见全身性或限局性癫痫发作，视、听障碍，视神经萎缩等。肾上腺皮质功能不全时，表现为轻重不等的皮肤和粘膜色素增加、变黑，以及失盐征。病程为进行性，多在15岁以内死亡。
成人起病的X连锁肾上腺脊髓神经病(AMN)发生于20岁以后的男性。主要表现为进行性脊髓病，有痉挛性截瘫、括约肌功能障碍。末梢神经受累，下肢感觉异常。肾上腺皮质功能不全的症状较重，可出现于早期，并可有性腺功能减退，血中睾丸酮减低。晚期可有小脑性共济失调，精神行为异常，智力倒退。寿命一般不受影响。
儿童型和成人型之间的过渡类型的临床症状和起病年龄介于二者之间，有中等程度的肾上腺功能不全。
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女性杂合子一般无症状，但可能在30岁以后出现痉挛性轻瘫。
(1)实验室检查：CT和MRI可查出大脑白质病变。CT在儿童起病的ALD于侧脑室三角区有对称性低密度影，其周围有加强的边缘，MRI在顶叶深部白质和相邻的中脑部位有T2长信号。成人患AMN时，脑白质改变不明显，CT可能为正常。儿童ALD早期诱发电位和神经传导速度正常。成人AMN时神经传导速度减慢，脑干听觉诱发电位有异常。脑脊液在X连锁ALD可有蛋白和细胞数稍增高，局部有γ球蛋白产生。
(2)实验室诊断：血浆和皮肤成纤维细胞中VLCFA增高，特别是C26脂肪酸增高，C26/C22比值增加。在发生肾上腺皮质功能不全的阿狄森氏危象时，血中皮质醇减低，在不发生危象时，需用ACTH刺激试验才能发现肾上腺储备减少。血浆和成纤维细胞中VLCFA可用做杂合子检出。产前诊断可测羊水细胞中VLCFA含量。对于男性艾狄森氏病，即使未见神经系统症状，也应检测VLCFA，以免漏诊本病。
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2.新生儿肾上腺脑白质营养不良(NALD)是常染色体隐性遗传病，基因位点尚不明。肝细胞过氧化物酶体的数目减少和体积减少。病理改变严重，脑白质广泛脱髓鞘，灰质亦有轻度变性。可见含脂类的巨噬细胞浸润。肾上腺皮质萎缩，胞浆内有板层状包涵体。肝大，胆道发育不良。新生儿期首发症状为肌张力减低，惊厥，发育迟缓。有的有面容特征，如内疵赘皮、颜面中部发育不良、上睑下垂等。可有肝大。常见白内障碍、眼震、色素性视网膜病。多数病儿在1岁内可有某些发育进步，但以后发育倒退，进行性痉挛性瘫痪，震颤，共济失调，听觉和视觉障碍。有的可见肾上腺功能不全的症状。多在5岁以内死亡。脑脊液常见蛋白增高。诊断靠生化检查。血浆和成纤维细胞的VLCFA水平增高，血中植烷酸增高，血中六氢吡啶羧酸增多，缩醛磷酸(plasmalogen)减少。本病产前诊断可测羊水细胞的VLCFA。NALD在临床上应与脑肝肾综合征(zellweger病)相鉴别，后者也是常染色体隐性遗传的过氧化物酶体病，但病情严重，颅面畸形更明显，神经系统发育不良，有肝硬化，肾有微小囊肿。多在一岁以内死亡。
【治疗说明】
肾上腺脑白质营养不良这一组疾病的治疗困难。发生肾上腺皮质功能不全时，可用激素替代疗法，给以类固醇激素，但此激素对于神经系统症状的进展并无影响。治疗X连锁ALD时，可限制C26∶0脂肪酸的摄入，据认为可使VLCFA减少，但其临床效果尚需进一步证明。其他治疗，如用肉碱，安妥明，血浆透析，免疫抑制剂等，皆无效果。骨髓移植尚处于实验阶段。
【预防说明】
遗传学咨询。对高危妊娠做产前诊断，阳性者进行选择性人工流产。, 百拇医药
肾上腺脑白质营养不良(adrenoleukodystrophies)是一组病因不同的遗传性脂类代谢病，其病理特点是中枢神经进行性脱髓鞘以及肾上腺皮质萎缩或发育不良；生化代谢特点是血浆中极长链脂肪酸异常增高；遗传表现是细胞中过氧化物酶体有结构的或酶活性缺陷，故属于过氧化物酶体病(peroxisomal diseases)的范围。
过氧化物酶体(peroxisome)是一种细胞器，存在于一切细胞内，含有约40余种氧化酶和触酶，主要功能是催化脂肪酸的β-氧化，将极长链脂肪酸(very long chain fattyacid，VLCFA)分解为短链脂肪酸。过氧化物酶体病时，血浆、成纤维细胞、羊水细胞中的VLCFA增高。近年来，越来越多的过氧化物酶体病的病种被发现，主要有各型肾上腺脑白质营养不良(adrenoleukodystrophies)，脑肝肾综合征(Zellweger病)，婴儿型Refsum病，高六氢吡啶羧酸血症(hyperpipecolicacidemia)，肢近端型点状软骨发育不良(rhizomelic chondrodysplasiapunctata)等。本节只叙述肾上腺脑白质营养不良。
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【临床分型】
肾上腺脑白质营养不良在遗传方式上可分两种类型。一种是较多见的X连锁遗传(X linked adrenoleukodystrophy，ALD)，其中，起病于成人的变异型称为肾上腺脊髓神经病(adrenomyeloneuropathy，AMN)。另一种是常染色体隐性遗传，发生于新生儿，称为新生儿肾上腺脑白质营养不良(neonatal adrenoleukodystrophy，NALD)。现加以分别叙述。
1.X连锁肾上腺脑白质营养不良(ALD)致病基因在X染色体上，位于Xq28。本病的酶异常是二十四酰辅酶A连接酶(lignoceroyl Co-A ligase)的缺陷，生化特点是极长链脂肪酸(VLCFA)分解障碍。病理改变见于神经系统和肾上腺。神经系统有广泛的中枢性和周围性白质脱髓鞘。肾上腺皮质有萎缩和发育不良。神经系统和肾上腺的病变部位有巨噬细胞浸润，胞浆内有特异的板层状包涵体，是胆固醇酯化的VLCFA的沉积。本病起病的年龄不一，可见于儿童和成人；临床症状轻重不等，有的可能长期不出现症状。在儿童型和成人型之间还有介于二者之间的过渡类型。
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儿童起病的X-连锁ALD最为多见。多在4～10岁间的男孩起病。临床特点是神经、心理、行为异常。神经症状和肾上腺症状可同时出现，或相继出现，并可能单独存在。神经系症状可见多动、攻击性行为、智力低下、学习困难、记忆障碍、退缩等，运动障碍有步态不稳、痉挛性瘫痪。末梢神经受累不明显。此外，可见全身性或限局性癫痫发作，视、听障碍，视神经萎缩等。肾上腺皮质功能不全时，表现为轻重不等的皮肤和粘膜色素增加、变黑，以及失盐征。病程为进行性，多在15岁以内死亡。
成人起病的X连锁肾上腺脊髓神经病(AMN)发生于20岁以后的男性。主要表现为进行性脊髓病，有痉挛性截瘫、括约肌功能障碍。末梢神经受累，下肢感觉异常。肾上腺皮质功能不全的症状较重，可出现于早期，并可有性腺功能减退，血中睾丸酮减低。晚期可有小脑性共济失调，精神行为异常，智力倒退。寿命一般不受影响。
儿童型和成人型之间的过渡类型的临床症状和起病年龄介于二者之间，有中等程度的肾上腺功能不全。
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女性杂合子一般无症状，但可能在30岁以后出现痉挛性轻瘫。
(1)实验室检查：CT和MRI可查出大脑白质病变。CT在儿童起病的ALD于侧脑室三角区有对称性低密度影，其周围有加强的边缘，MRI在顶叶深部白质和相邻的中脑部位有T2长信号。成人患AMN时，脑白质改变不明显，CT可能为正常。儿童ALD早期诱发电位和神经传导速度正常。成人AMN时神经传导速度减慢，脑干听觉诱发电位有异常。脑脊液在X连锁ALD可有蛋白和细胞数稍增高，局部有γ球蛋白产生。
(2)实验室诊断：血浆和皮肤成纤维细胞中VLCFA增高，特别是C26脂肪酸增高，C26/C22比值增加。在发生肾上腺皮质功能不全的阿狄森氏危象时，血中皮质醇减低，在不发生危象时，需用ACTH刺激试验才能发现肾上腺储备减少。血浆和成纤维细胞中VLCFA可用做杂合子检出。产前诊断可测羊水细胞中VLCFA含量。对于男性艾狄森氏病，即使未见神经系统症状，也应检测VLCFA，以免漏诊本病。
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2.新生儿肾上腺脑白质营养不良(NALD)是常染色体隐性遗传病，基因位点尚不明。肝细胞过氧化物酶体的数目减少和体积减少。病理改变严重，脑白质广泛脱髓鞘，灰质亦有轻度变性。可见含脂类的巨噬细胞浸润。肾上腺皮质萎缩，胞浆内有板层状包涵体。肝大，胆道发育不良。新生儿期首发症状为肌张力减低，惊厥，发育迟缓。有的有面容特征，如内疵赘皮、颜面中部发育不良、上睑下垂等。可有肝大。常见白内障碍、眼震、色素性视网膜病。多数病儿在1岁内可有某些发育进步，但以后发育倒退，进行性痉挛性瘫痪，震颤，共济失调，听觉和视觉障碍。有的可见肾上腺功能不全的症状。多在5岁以内死亡。脑脊液常见蛋白增高。诊断靠生化检查。血浆和成纤维细胞的VLCFA水平增高，血中植烷酸增高，血中六氢吡啶羧酸增多，缩醛磷酸(plasmalogen)减少。本病产前诊断可测羊水细胞的VLCFA。NALD在临床上应与脑肝肾综合征(zellweger病)相鉴别，后者也是常染色体隐性遗传的过氧化物酶体病，但病情严重，颅面畸形更明显，神经系统发育不良，有肝硬化，肾有微小囊肿。多在一岁以内死亡。
【治疗说明】
肾上腺脑白质营养不良这一组疾病的治疗困难。发生肾上腺皮质功能不全时，可用激素替代疗法，给以类固醇激素，但此激素对于神经系统症状的进展并无影响。治疗X连锁ALD时，可限制C26∶0脂肪酸的摄入，据认为可使VLCFA减少，但其临床效果尚需进一步证明。其他治疗，如用肉碱，安妥明，血浆透析，免疫抑制剂等，皆无效果。骨髓移植尚处于实验阶段。
【预防说明】
遗传学咨询。对高危妊娠做产前诊断，阳性者进行选择性人工流产。, 百拇医药