国家自然科学奖医药生物类专版
2002年度国家自然科学奖获奖项目目录
二等奖(生物学、基础医学)
根据《国家科学技术奖励条例》的规定，国家科学技术奖励评审委员会进行严格评审，结果由科学技术奖励委员会审议，科技部审核，经国务院批准，2002年度国家自然科学奖授奖项目24项，其中一等奖1项，二等奖23项。在生物学和基础医学方面，有五项研究获二等奖，名单如下：
项 目 名 称 主 要完 成人 推荐 单位 中国兰科植物研究 陈心启 、郎楷永、吉占 和、罗毅波、朱光 华 中国科学院 蛋白质二硫键异构 酶的分子伴侣活 性以及分子伴侣 帮助的蛋白质折 叠 王志珍 、邹承鲁、蔡 晖 、姚 怡、宋九莉 中国科学院 遗传性乳光牙本质 致病基因的研究 沈 岩、 孔祥银、赵国屏 、赵 军、张晓海 、肖尚喜 卫生部 国际人类基因组计 划 1%(3 号染色体短 臂末端) 基因组测序 杨焕明、沈 岩、傅 刚、董 伟 专 家推荐 蛋白激酶在阿片类 物质介导的信号 转导和耐受依赖 中的作用 马 兰、 裴 钢、范国煌 、向 斌、陆 林 卫生部
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国际人类基因组计划1%(3号染色体短臂末端)基因组测序
由北京华大基因研究中心杨焕明等完成
国际人类基因组计划1%基因组测序项目承担的是人类3号染色体短臂上距端粒端约30厘米的DNA序列的精细测定，完成了筛选3号染色体短臂末端2155个BAC克隆，测定了306个BAC克隆的序列，完成了约30厘米的序列精细图。初步分析识别出这一区域122个基因，其中36个为首次发现的新基因。此外，还在31个基因发现75种剪切方式，平均每个基因2.3个剪切方式，其中一个基因有8个以上的不同剪切方式，这是全球至今发现的剪切方式最多的基因。据细胞遗传学分析、连锁分析及LOH(Lossofheterozygosity)分析，这一领域含有较密集的与疾病有关的基因。在已鉴定的功能明确的55个基因中，8个是与肾细胞癌、肌肉萎缩、贫血等疾病直接相关的基因。在所测区域共识别发现7586个单核苷酸多态性(SNP)，可作为分离序列差异的参照,用来鉴定我国主要族群的SNP。这些SNP将作为重要的基因组标记用于与疾病有关的等位基因的标记，用于遗传分析与肿瘤等疾病诊断。
, 百拇医药
在参与国际人类基因组计划的六国16中心中，该项目分担的任务量位于第十强，而所测序数据对“工作框架图”的贡献率位于第六位，从物理图谱的制作到克隆筛选，从文库的建立到随机克隆DNA的制备，从测序到顺序组装，再到数据传输与分析，在参与的六国中率先提前完成了所负责区域内的“完成图”的绘制。与“工作框架图”相比，“完成图”的覆盖率从90%提高到100%，每个碱基的精确度从99%提高到99.99%以上，且整个区域的序列中含有E.coli等非人类的序列的克隆为零(根据NCBI提供的数据)，这在国外同行中是少有的。通过“1%项目”的实施和完成，顺利打通了大规模基因组研究的所有技术关键，达到了日产3000万碱基的数据量，并实现了降低成本的大规模DNA样品的制备路线。在生物信息学方面也取得了长足的进步，建立了自己的接近世界水平的基因组研究实力，培养了自己的基因组研究队伍，在大规模、低成本、高产量及即时信息分析上都赶上了国际人类基因组的同行。
该项目完成的3号染色体短臂末端约30厘米的序列测定，发现的一定数目的新基因，及对这些基因序列的测定和分析不仅为中国基因组学家和分子生物学家提供了研究基础和对象，也为进一步在全基因组范围内挖掘基因组信息和展开单碱基多态性等研究打下了基础。
, 百拇医药
蛋白质二硫键异构酶的分子伴侣活性
以及分子伴侣帮助的蛋白折叠
由中国科学院生物物理研究所王志珍等完成
该项目提出蛋白质二硫键异构酶(PDI)既是酶又是分子伴侣的假说。
选用不含二硫键且自复性低的甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)和硫氰酸酶作为靶蛋白，为PDI符合分子伴侣的全部条件以及具有与异构酶活性相独立的固有分子伴侣活性提供了直接的实验证据。对化学修饰PDI的研究揭示了酶活性中心对分子伴侣活性不必要；分子伴侣活性依赖其多肽结合位点。在含7对二硫键的生理靶蛋白上区分了PDI的分子伴侣和异构酶两种活性，并证实它们在生理靶蛋白折叠中共同发挥作用。发现PDI的“反分子伴侣”活性只是其分子伴侣活性在一定条件下的另一种体现。用DNA重组技术制备了5个PDI结构域的组合体和两个与硫氧还蛋白的杂交体。得到各结构域对PDI分子伴侣活性、“反分子伴侣”活性以及酶活性贡献的信息。揭示了金属硫蛋白通过锌的结合和解离而调节环境氧化还原势的新性质。提出了折叠酶作用的新模式，通过多肽结合位点结合折叠中间物而防止其聚合，促进底物正确折叠，并催化天然二硫键形成，两种活力发挥生物功能时相互协同而提高折叠效率。发现Dsb蛋白的分子伴侣活性和结构功能关系。
, 百拇医药
鉴定了细菌DsbA和DsbC新的分子伴侣活性，是细菌周质内第一个被发现有分子伴侣活性的蛋白。揭示DsbC分子N端(1-65)序列对其二聚化和分子伴侣活性是必需的。总结出分子伴侣GroEL与靶蛋白的结合有“半位结合”和“全位结合”模式。发现PDI和GroEL分别与从对方的复合物释放的GAPDH折叠中间体结合，支持GroEL的重复结合循环模型。
遗传性乳光牙本质致病基因的研究
由中国医学科学院基础医学研究所沈岩等完成
该项目首先发现牙本质涎磷蛋白基因(DSPP)突变导致遗传性乳光牙本质的发生，并发现DSPP基因突变在部分家系中同时引起高频耳聋。
该项目研究的4个家系遗传连锁分析结果表明，其致病基因都定位在染色体4q12-q23区域内,发现患者DSPP基因外显子3编码第45位谷氨酰胺残基的遗传密码突变为终止密码(Gln45stop)。中科院上海生物工程中心和解放军82医院课题组独立地在其中3个家系中发现了
, 百拇医药
DSPP基因的3种不同类型的突变。
第一种突变发生在内含子3供点(GT)处，为一个G到A突变。该突变有可能导致外显子3在转录本中丢失。其他两种突变是Pro17Thr和Val18Phe。上述3种DSPP基因序列变化在正常人群中并未发现，排除是多态性。上述结果表明，DSPP基因突变是遗传性乳光牙本质的致病原因。另外，上海课题组还首次发现DSPP基因两个位点的突变可引起进行性高频耳聋，并首次确认该基因不仅在牙齿中表达，而且也在内耳中表达。这一发现表明，DSPP基因产物在牙本质发育及内耳正常功能中发挥了极为重要的作用。
DSPP基因编码牙本质涎蛋白(DSP)和牙本质磷蛋白(DPP)两个蛋白质。DSP和DPP都是牙本质特有的非胶原蛋白质，在成牙本质细胞中特异表达，在成釉质细胞中也有短暂的表达。DPP富含天冬氨酸和色氨酸(大约占蛋白质的55%)，可作为羟基磷灰石晶核，参与牙齿矿化。DSPP突变将导致该基因编码蛋白功能残缺，使得牙齿矿化受到影响，牙本质发育不全。Col1a1和DPP是牙本质最丰富的胶原和非胶原成分，两者的突变引起相似的临床表型，牙本质发育不全和耳聋，因此它们可能在矿化过程中处于同一通路。
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这是国际上首次发现DSPP基因突变导致遗传性乳光牙本质，并可引起进行性高频耳聋。这一发现为遗传性乳光牙本质致病机理的研究提供了关键性的线索，也是一个基因突变导致两种蛋白质改变，并引起人类遗传疾病的典型例证。
中国兰科植物研究
由中国科学院植物研究所陈心启等完成
兰科是有花植物中最大的家族之一，该项目在此领域进行了开创性的研究，发表9部专著。
其中国内5部为：《中国兰花全书》(1998年)、《中国植物志》17、18、19卷(1999年)和《中国野生兰科植物彩色图鉴》(中英文)(1999年)。三卷《中国植物志》(兰科)为目前世界上最大、第一手资料最丰富的兰科专志。《中国野生兰科植物彩色图鉴》包含了大量生于巨树悬岩之上的兰花原生境照片，种数之多、鉴定与记述之精确居世界之首。《中国兰花全书》首次向国内读者提供了世界名兰与市场、杂交属亲本与缩写、兰花国际命名与登录规则及世界野生兰词典等。
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国际合作的4部著作为：《OrchidBiology》(美国，1982年)、《CITESORCHIDCHECKLIST》I、II(英国，1995年、1997年)和《WildOrchidsofChina》(日本，1998年)。上述著作中关于中国原始类群的发现、重要观赏属的论述、附生兰北界的标定以及国际专家合作审定的名录等受到国际关注。其中《CITESORCHIDCHECKLIST》已成为兰科保育方面国际公认的权威性文献。
该研究的创新点如下：(1)在发现Tangtsinia等原始新属基础上提出蕊柱进化模式和兰科系统，原始蕊柱被作为典型加以引用；(2)提出Cypripedium系统与Pleione的命名系统，前者为世界名著《TheGenusCypripedium》(1997年)所基本采用，后者纠正了世界名著《TheGenusPleione》(1988年)的错误，被全盘接受并在第二版(1999年)中改正；(3)发现大量新属新种，其中Cypripediumsubtropicum和Paphiope鄄dilummalipoense被国际公认为学术上的重大发现，德国和美国的学术刊物全文转载并翻译成德文和英文；(4)郎楷永界定的兰科分界线与田中界定的芸香科分界线被认为是东亚植物区系的重要分界线；(5)发现Satyriumciliatum两性型与单性型并存，并有一系列过渡，其结实率亦逐渐向雌性型增高，为世界上首例，被国际反复引证；(6)从形态发生角度研究了Hemipiliaflabellata的传粉生物学，发现了食源性欺骗传粉机制，揭露了与唇形花科痢止蒿以及芒康条蜂之间的微妙关系，属学术上的新发现和兰科传粉生物学研究方面的亚洲首次报导。
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蛋白激酶在阿片类物质介导的信号转导和耐受依赖中的作用
由复旦大学马兰等完成
阿片类药物长期使用会产生耐受和成瘾，从而限制了它的临床应用，并造成滥用和吸毒。阿片类物质产生耐受和成瘾的机理目前仍不清楚，治疗和预防阿片类药物成瘾也没有有效的方法。因此，研究阿片类激活阿片受体所引起的细胞内信号传导的途径、阐明阿片类药物镇痛和成瘾机理具有重要意义。
该项目通过研究阿片信号转导的途径和脱敏：发现阿片受体和阿片受体样受体在NG108-15和SK-N-SH神经细胞表面的内源共表达。
证明阿片受体和阿片受体样受体的活化能引起细胞内重要蛋白激酶p38的磷酸化，揭示了阿片受体与MAP蛋白激酶信号传导途径间的联系。
证明阿片受体和阿片受体样受体的活化能激活蛋白激酶C(PKC)、诱导受体脱敏。揭示了阿片受体和阿片受体样受体脱敏的同源性质和蛋白激酶在受体信号转号和调控中的关键作用。
, 百拇医药
通过研究阿片信号转导的同源调控机制，发现在阿片类物质诱导下，阿片受体在羧基末端发生磷酸化，首次证明了受体羧基末端在阿片受体介导的信号调控中的关键作用。本研究还首次证明G蛋白偶联受体激酶(GRK)催化阿片受体的磷酸化，并确定了阿片受体与GRK结合的结构域和被磷酸化的位点，确立了GRK介导的受体磷酸化在阿片受体信号转导同源调控中的主要地位。
通过研究阿片神经信号转导的异源调控机制，证明异源激活PKC能诱导阿片受体的磷酸化、经arrestin和clathrin参与的途径导致受体脱敏。阿片受体羧基末端的344位丝氨酸是PKC磷酸化位点，α
1A
肾上腺素受体、ATP受体的激活、细胞内钙离子浓度的升高导致的内源PKC的激活均能诱导阿片受体的磷酸化，揭示了阿片受体信号转导调控的异源生理途径，并证明PKC介导的阿片受体磷酸化是机体对阿片信号调控的异源机制。证明激活N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体可通过激活PKC而导致阿片受体的异源脱敏，阐述了NMDA受体拮抗剂抑制阿片耐受依赖的分子机理。上述研究证明阿片信号转导受PKC和GRK介导的异源和同源磷酸化的双重调控，并阐述了两条调控途径间的关系。
通过研究探讨了阿片类物质耐受依赖和戒断后复吸的机制。发现环境线索和行为敏感化都能影响阿片条件性位置偏爱的重建，吗啡和海洛因、可卡因等毒品间存在交叉敏感化，抗焦虑药万拉法新能抑制吗啡条件性位置偏爱的重建。克隆了5种人脑钙调蛋白激酶(CamK)Ⅱ新亚型，并证明CamKⅡ在神经细胞中对阿片受体的信号转导有调控作用。发现吗啡调控CamKⅡ在学习记忆相关脑区的活性和基因表达水平，而抑制脑CamKⅡ可抑制大鼠的学习记忆能力和吗啡的耐受、戒断症状以及奖赏效应，证明CamKⅡ是参与阿片类物质耐受成瘾的重要信号分子，学习记忆过程对吗啡成瘾形成、尤其是心理依赖有重要影响，为进一步开发防治药物依赖的药物奠定了基础。, http://www.100md.com
二等奖(生物学、基础医学)
根据《国家科学技术奖励条例》的规定，国家科学技术奖励评审委员会进行严格评审，结果由科学技术奖励委员会审议，科技部审核，经国务院批准，2002年度国家自然科学奖授奖项目24项，其中一等奖1项，二等奖23项。在生物学和基础医学方面，有五项研究获二等奖，名单如下：
项 目 名 称 主 要完 成人 推荐 单位 中国兰科植物研究 陈心启 、郎楷永、吉占 和、罗毅波、朱光 华 中国科学院 蛋白质二硫键异构 酶的分子伴侣活 性以及分子伴侣 帮助的蛋白质折 叠 王志珍 、邹承鲁、蔡 晖 、姚 怡、宋九莉 中国科学院 遗传性乳光牙本质 致病基因的研究 沈 岩、 孔祥银、赵国屏 、赵 军、张晓海 、肖尚喜 卫生部 国际人类基因组计 划 1%(3 号染色体短 臂末端) 基因组测序 杨焕明、沈 岩、傅 刚、董 伟 专 家推荐 蛋白激酶在阿片类 物质介导的信号 转导和耐受依赖 中的作用 马 兰、 裴 钢、范国煌 、向 斌、陆 林 卫生部
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国际人类基因组计划1%(3号染色体短臂末端)基因组测序
由北京华大基因研究中心杨焕明等完成
国际人类基因组计划1%基因组测序项目承担的是人类3号染色体短臂上距端粒端约30厘米的DNA序列的精细测定，完成了筛选3号染色体短臂末端2155个BAC克隆，测定了306个BAC克隆的序列，完成了约30厘米的序列精细图。初步分析识别出这一区域122个基因，其中36个为首次发现的新基因。此外，还在31个基因发现75种剪切方式，平均每个基因2.3个剪切方式，其中一个基因有8个以上的不同剪切方式，这是全球至今发现的剪切方式最多的基因。据细胞遗传学分析、连锁分析及LOH(Lossofheterozygosity)分析，这一领域含有较密集的与疾病有关的基因。在已鉴定的功能明确的55个基因中，8个是与肾细胞癌、肌肉萎缩、贫血等疾病直接相关的基因。在所测区域共识别发现7586个单核苷酸多态性(SNP)，可作为分离序列差异的参照,用来鉴定我国主要族群的SNP。这些SNP将作为重要的基因组标记用于与疾病有关的等位基因的标记，用于遗传分析与肿瘤等疾病诊断。
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在参与国际人类基因组计划的六国16中心中，该项目分担的任务量位于第十强，而所测序数据对“工作框架图”的贡献率位于第六位，从物理图谱的制作到克隆筛选，从文库的建立到随机克隆DNA的制备，从测序到顺序组装，再到数据传输与分析，在参与的六国中率先提前完成了所负责区域内的“完成图”的绘制。与“工作框架图”相比，“完成图”的覆盖率从90%提高到100%，每个碱基的精确度从99%提高到99.99%以上，且整个区域的序列中含有E.coli等非人类的序列的克隆为零(根据NCBI提供的数据)，这在国外同行中是少有的。通过“1%项目”的实施和完成，顺利打通了大规模基因组研究的所有技术关键，达到了日产3000万碱基的数据量，并实现了降低成本的大规模DNA样品的制备路线。在生物信息学方面也取得了长足的进步，建立了自己的接近世界水平的基因组研究实力，培养了自己的基因组研究队伍，在大规模、低成本、高产量及即时信息分析上都赶上了国际人类基因组的同行。
该项目完成的3号染色体短臂末端约30厘米的序列测定，发现的一定数目的新基因，及对这些基因序列的测定和分析不仅为中国基因组学家和分子生物学家提供了研究基础和对象，也为进一步在全基因组范围内挖掘基因组信息和展开单碱基多态性等研究打下了基础。
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蛋白质二硫键异构酶的分子伴侣活性
以及分子伴侣帮助的蛋白折叠
由中国科学院生物物理研究所王志珍等完成
该项目提出蛋白质二硫键异构酶(PDI)既是酶又是分子伴侣的假说。
选用不含二硫键且自复性低的甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)和硫氰酸酶作为靶蛋白，为PDI符合分子伴侣的全部条件以及具有与异构酶活性相独立的固有分子伴侣活性提供了直接的实验证据。对化学修饰PDI的研究揭示了酶活性中心对分子伴侣活性不必要；分子伴侣活性依赖其多肽结合位点。在含7对二硫键的生理靶蛋白上区分了PDI的分子伴侣和异构酶两种活性，并证实它们在生理靶蛋白折叠中共同发挥作用。发现PDI的“反分子伴侣”活性只是其分子伴侣活性在一定条件下的另一种体现。用DNA重组技术制备了5个PDI结构域的组合体和两个与硫氧还蛋白的杂交体。得到各结构域对PDI分子伴侣活性、“反分子伴侣”活性以及酶活性贡献的信息。揭示了金属硫蛋白通过锌的结合和解离而调节环境氧化还原势的新性质。提出了折叠酶作用的新模式，通过多肽结合位点结合折叠中间物而防止其聚合，促进底物正确折叠，并催化天然二硫键形成，两种活力发挥生物功能时相互协同而提高折叠效率。发现Dsb蛋白的分子伴侣活性和结构功能关系。
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鉴定了细菌DsbA和DsbC新的分子伴侣活性，是细菌周质内第一个被发现有分子伴侣活性的蛋白。揭示DsbC分子N端(1-65)序列对其二聚化和分子伴侣活性是必需的。总结出分子伴侣GroEL与靶蛋白的结合有“半位结合”和“全位结合”模式。发现PDI和GroEL分别与从对方的复合物释放的GAPDH折叠中间体结合，支持GroEL的重复结合循环模型。
遗传性乳光牙本质致病基因的研究
由中国医学科学院基础医学研究所沈岩等完成
该项目首先发现牙本质涎磷蛋白基因(DSPP)突变导致遗传性乳光牙本质的发生，并发现DSPP基因突变在部分家系中同时引起高频耳聋。
该项目研究的4个家系遗传连锁分析结果表明，其致病基因都定位在染色体4q12-q23区域内,发现患者DSPP基因外显子3编码第45位谷氨酰胺残基的遗传密码突变为终止密码(Gln45stop)。中科院上海生物工程中心和解放军82医院课题组独立地在其中3个家系中发现了
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DSPP基因的3种不同类型的突变。
第一种突变发生在内含子3供点(GT)处，为一个G到A突变。该突变有可能导致外显子3在转录本中丢失。其他两种突变是Pro17Thr和Val18Phe。上述3种DSPP基因序列变化在正常人群中并未发现，排除是多态性。上述结果表明，DSPP基因突变是遗传性乳光牙本质的致病原因。另外，上海课题组还首次发现DSPP基因两个位点的突变可引起进行性高频耳聋，并首次确认该基因不仅在牙齿中表达，而且也在内耳中表达。这一发现表明，DSPP基因产物在牙本质发育及内耳正常功能中发挥了极为重要的作用。
DSPP基因编码牙本质涎蛋白(DSP)和牙本质磷蛋白(DPP)两个蛋白质。DSP和DPP都是牙本质特有的非胶原蛋白质，在成牙本质细胞中特异表达，在成釉质细胞中也有短暂的表达。DPP富含天冬氨酸和色氨酸(大约占蛋白质的55%)，可作为羟基磷灰石晶核，参与牙齿矿化。DSPP突变将导致该基因编码蛋白功能残缺，使得牙齿矿化受到影响，牙本质发育不全。Col1a1和DPP是牙本质最丰富的胶原和非胶原成分，两者的突变引起相似的临床表型，牙本质发育不全和耳聋，因此它们可能在矿化过程中处于同一通路。
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这是国际上首次发现DSPP基因突变导致遗传性乳光牙本质，并可引起进行性高频耳聋。这一发现为遗传性乳光牙本质致病机理的研究提供了关键性的线索，也是一个基因突变导致两种蛋白质改变，并引起人类遗传疾病的典型例证。
中国兰科植物研究
由中国科学院植物研究所陈心启等完成
兰科是有花植物中最大的家族之一，该项目在此领域进行了开创性的研究，发表9部专著。
其中国内5部为：《中国兰花全书》(1998年)、《中国植物志》17、18、19卷(1999年)和《中国野生兰科植物彩色图鉴》(中英文)(1999年)。三卷《中国植物志》(兰科)为目前世界上最大、第一手资料最丰富的兰科专志。《中国野生兰科植物彩色图鉴》包含了大量生于巨树悬岩之上的兰花原生境照片，种数之多、鉴定与记述之精确居世界之首。《中国兰花全书》首次向国内读者提供了世界名兰与市场、杂交属亲本与缩写、兰花国际命名与登录规则及世界野生兰词典等。
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国际合作的4部著作为：《OrchidBiology》(美国，1982年)、《CITESORCHIDCHECKLIST》I、II(英国，1995年、1997年)和《WildOrchidsofChina》(日本，1998年)。上述著作中关于中国原始类群的发现、重要观赏属的论述、附生兰北界的标定以及国际专家合作审定的名录等受到国际关注。其中《CITESORCHIDCHECKLIST》已成为兰科保育方面国际公认的权威性文献。
该研究的创新点如下：(1)在发现Tangtsinia等原始新属基础上提出蕊柱进化模式和兰科系统，原始蕊柱被作为典型加以引用；(2)提出Cypripedium系统与Pleione的命名系统，前者为世界名著《TheGenusCypripedium》(1997年)所基本采用，后者纠正了世界名著《TheGenusPleione》(1988年)的错误，被全盘接受并在第二版(1999年)中改正；(3)发现大量新属新种，其中Cypripediumsubtropicum和Paphiope鄄dilummalipoense被国际公认为学术上的重大发现，德国和美国的学术刊物全文转载并翻译成德文和英文；(4)郎楷永界定的兰科分界线与田中界定的芸香科分界线被认为是东亚植物区系的重要分界线；(5)发现Satyriumciliatum两性型与单性型并存，并有一系列过渡，其结实率亦逐渐向雌性型增高，为世界上首例，被国际反复引证；(6)从形态发生角度研究了Hemipiliaflabellata的传粉生物学，发现了食源性欺骗传粉机制，揭露了与唇形花科痢止蒿以及芒康条蜂之间的微妙关系，属学术上的新发现和兰科传粉生物学研究方面的亚洲首次报导。
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蛋白激酶在阿片类物质介导的信号转导和耐受依赖中的作用
由复旦大学马兰等完成
阿片类药物长期使用会产生耐受和成瘾，从而限制了它的临床应用，并造成滥用和吸毒。阿片类物质产生耐受和成瘾的机理目前仍不清楚，治疗和预防阿片类药物成瘾也没有有效的方法。因此，研究阿片类激活阿片受体所引起的细胞内信号传导的途径、阐明阿片类药物镇痛和成瘾机理具有重要意义。
该项目通过研究阿片信号转导的途径和脱敏：发现阿片受体和阿片受体样受体在NG108-15和SK-N-SH神经细胞表面的内源共表达。
证明阿片受体和阿片受体样受体的活化能引起细胞内重要蛋白激酶p38的磷酸化，揭示了阿片受体与MAP蛋白激酶信号传导途径间的联系。
证明阿片受体和阿片受体样受体的活化能激活蛋白激酶C(PKC)、诱导受体脱敏。揭示了阿片受体和阿片受体样受体脱敏的同源性质和蛋白激酶在受体信号转号和调控中的关键作用。
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通过研究阿片信号转导的同源调控机制，发现在阿片类物质诱导下，阿片受体在羧基末端发生磷酸化，首次证明了受体羧基末端在阿片受体介导的信号调控中的关键作用。本研究还首次证明G蛋白偶联受体激酶(GRK)催化阿片受体的磷酸化，并确定了阿片受体与GRK结合的结构域和被磷酸化的位点，确立了GRK介导的受体磷酸化在阿片受体信号转导同源调控中的主要地位。
通过研究阿片神经信号转导的异源调控机制，证明异源激活PKC能诱导阿片受体的磷酸化、经arrestin和clathrin参与的途径导致受体脱敏。阿片受体羧基末端的344位丝氨酸是PKC磷酸化位点，α
1A
肾上腺素受体、ATP受体的激活、细胞内钙离子浓度的升高导致的内源PKC的激活均能诱导阿片受体的磷酸化，揭示了阿片受体信号转导调控的异源生理途径，并证明PKC介导的阿片受体磷酸化是机体对阿片信号调控的异源机制。证明激活N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体可通过激活PKC而导致阿片受体的异源脱敏，阐述了NMDA受体拮抗剂抑制阿片耐受依赖的分子机理。上述研究证明阿片信号转导受PKC和GRK介导的异源和同源磷酸化的双重调控，并阐述了两条调控途径间的关系。
通过研究探讨了阿片类物质耐受依赖和戒断后复吸的机制。发现环境线索和行为敏感化都能影响阿片条件性位置偏爱的重建，吗啡和海洛因、可卡因等毒品间存在交叉敏感化，抗焦虑药万拉法新能抑制吗啡条件性位置偏爱的重建。克隆了5种人脑钙调蛋白激酶(CamK)Ⅱ新亚型，并证明CamKⅡ在神经细胞中对阿片受体的信号转导有调控作用。发现吗啡调控CamKⅡ在学习记忆相关脑区的活性和基因表达水平，而抑制脑CamKⅡ可抑制大鼠的学习记忆能力和吗啡的耐受、戒断症状以及奖赏效应，证明CamKⅡ是参与阿片类物质耐受成瘾的重要信号分子，学习记忆过程对吗啡成瘾形成、尤其是心理依赖有重要影响，为进一步开发防治药物依赖的药物奠定了基础。, http://www.100md.com