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第三节 单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞在动脉硬化中的作用
http://www.100md.com 《动脉粥样硬化》

随着细胞分子生物学的进步,已经基本明确了在动脉粥样硬化时各种细胞相互剌激与应答的关系。病变时期,单核细胞、巨噬细胞在向内皮下层入侵的同时摄取变性的LDL使其自身泡沫化。淋巴细胞则分泌多种生物活性物质,加速动脉粥样硬化进程。

一、巨噬细胞与动脉粥样硬化进程的关系

动脉粥样硬化与胆固醇代谢有关已成共识,这些脂质沉积于动脉管壁、巨噬细胞吞噬这些脂质并逐渐泡沫化,动脉内膜、中膜平滑肌细胞增殖形成粥样斑块(如图11-3)。这个过程与炎症时的免疫应答类似,巨噬细胞在这一病变过程中起着主导作用。

图11-3 泡沫细胞透射电镜照片

二、血管内皮细胞与白细胞的相互作用

动脉硬化过程中,单核细胞吸附于内皮细胞,并向内皮下层入侵分化引起内皮细胞也发生相应变化。没有单核细胞吸附的内皮细胞,可以通过自身的调节作用发挥抗血栓形成,保持血管疏通,维持血流流动。但在单核细胞吸附或侵入时,自身调节作用减弱或消失,这是诱发动脉硬化发生的重要因素之一。

最初的动脉硬化机制假说认为血小板最先吸附于血管壁,但后来动物实验证实这一假说是错误的,是白细胞和淋巴细胞首先吸附在内皮细胞上。白细胞附壁之后不再游离,这与其分泌的几种粘附蛋白密切有关,这些粘附蛋白属糖蛋白类,现已知有血管细胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1),极迟抗原-4(very late antigen-4,VLA-4),淋巴细胞作用相关抗原-1(lymphocyte function-associated antigen-1,LFAA-1),这些因子可在白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)和内毒素剌激下由白细胞合成和释放。有人认为LDL(low density lipoprotein)过氧化物亦有诱导其分泌的作用。

白细胞吸附和人侵血管壁时,还会释放多种生物活性因子如巨噬细胞会释放肿瘤坏死因子(TNF)、IL-1、IL-6、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)、TGF-β等,T淋巴细胞合成和分泌干扰素-r(interferon-r,IFN-r)和集落剌激因子(colony stimulating factor,CSF)。同免疫反应一样,在动脉粥样硬化中,巨噬细胞和淋巴细胞进行了多种信息的传递和调控,其结果是平滑肌细胞和成纤维细胞增殖,细胞间质增厚(图11-4)。

图11-4 动脉粥样硬化灶内细胞间应答示意图

三、氧化型LDL在动脉硬化中的作用

已有许多证据说明低密度脂蛋白(LDL)被氧化后转变为氧化型LDL,这种变性LDL与动脉硬化有关,当脂质LDL在血液中蓄积时,被不明因素氧化,巨噬细胞对这种氧化LDL有极强的亲和力且无休止地摄取,导致巨噬细胞泡沫化。体内LDL的氧化修饰有几种说法,一般认为,它与胞内氧自由基产生有关,即细胞内产生的活性氧(O2-)能够氧化LDL。在动物实验中,口服丙丁酚能够抑制LDL氧化过程氧化LDL首先损害内皮细胞,继而使巨噬细胞泡沫化。有人认为它还能影响巨噬细胞花生四烯酸的代谢,又能诱发细胞释放多种生物活性因子,因此,被认为与动脉粥样硬化的各阶段密切相关,见图11-5。

图11-5 氧化LDL与动脉粥样硬化进展关系示意图

四、巨噬细胞泡沫化和脱泡沫化

巨噬细胞泡沫化是动脉硬化的一个重要因素,如果让泡沫化过程逆转对临床治疗动脉硬化有极其重要的意义。Goldstein认为氧化LDL促使巨噬细胞泡沫化的机制是巨噬细胞通过胞膜上氧化LDL受体,结合氧化LDL并转运至胞内,在胞内由溶酶体水解LDL,生成大量的游离脂肪酸和胆固醇。游离胆固醇在胆固醇酰基转移酶(ACAT)作用下与脂肪酸重新合成胆固醇酯贮存于细胞内。大量胆固醇酯等脂质的蓄积使胞内亚细胞器所占空间越来越小,被迫逐渐退化甚至消失-泡沫化。另一方面,存在于胞内的胆固醇酯可以被再分解成胆固醇和脂肪酸而反复循环,正常肝细胞可以通过这种方式调节体内胆固醇代谢。在细胞培养时,高密度脂蛋白(HDL)能够从巨噬细胞吸取游离胆固醇,由HDL转运到血浆,在卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)作用下催化生成胆固醇酯,后者被胆固醇酯转运蛋白(CETP)送至VLDL和LDL,由肝细胞摄取并代谢。HDL与巨噬细胞的相互作用机制尚不清楚,但可以肯定HDL能够阻止巨噬细胞泡沫化,从而阻止动脉粥样硬化。将HDL氧化形成氧化HDL后,后者能抑制HDL从巨噬细胞吸胆固醇,提示不仅是氧化LDL,氧化HDL也能促进动脉硬化的发展,见图11-6。

图11-6 巨噬细胞脱泡沫化与胆固醇的逆转运机制示意图

与炎症反应相比,动脉粥样硬化过程同样有多种免疫细胞参人,这些细胞及其释放的各种活性因子相互作用,形成血管硬化和抗硬化的复杂过程,要完全阐明这一过程,仍有待进一步研究。