曲妥珠单抗(赫赛汀)应用策略探讨
乳腺癌预测因子HER2与赫赛汀®适用患者的筛选
乳腺癌是妇女最常罹患的肿瘤之一，全球发病率很高，在1999年，超过79.5万新病例被诊断为乳腺癌(占所有癌症的21%)，31.4万例乳腺癌患者死亡(14.1%)。因此，乳腺癌的及时正确诊断和治疗至关重要。随着分子生物学技术的进展，人们发现HER2基因扩增和过度表达与乳腺癌的恶性程度和侵袭性具有很大的相关性。在淋巴结阳性的乳腺癌患者中，HER2无扩增患者的生存期显著高于HER2扩增患者。因此，HER2的表达情况可以作为预测肿瘤预后的一项重要指标。
已有临床研究表明，赫赛汀®(曲妥珠单抗)抗肿瘤的作用机理主要有：通过与HER2受体特异性结合，影响生长信号的传递；并促进HER2受体蛋白的内在化降解；同时通过ADCC作用聚集免疫细胞攻击并杀死肿瘤细胞；另外，它还可以下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子活性。
, 百拇医药
HER2阳性状态是赫赛汀®治疗的绝对必要条件，因此正确评价HER2状态至关重要。目前主要采用的检测方法有两种：免疫组化法(IHC)和荧光原位杂交法(FISH)。前者检测HER2蛋白的表达水平，后者对HER2基因扩增进行定性分析。临床试验证明IHC
3+或FISH阳性患者从赫赛汀®治疗中的获益最大。
赫赛汀®治疗乳腺癌关键性临床启示
二项关键性临床试验(H0649g和H0648g)及赫赛汀®单药治疗作为一线方案的临床试验(H0650g)均证明，越早应用赫赛汀®，患者获益越大。
一些体内研究和体外研究均表明，赫赛汀®联合多种化疗药物治疗也具有协同作用或叠加作用。目前已对其中的几种联合治疗方案进行了小规模的临床试验，给临床治疗提供了更多的选择(表1，2)。
, 百拇医药
表1 赫赛汀®治疗IHC 3+转移性乳腺癌的临床试验交叉比较结果
初始治疗
有效率
(%)
疾病进展
时间(月)
生存期
(月)
紫杉醇
17
3.0
18.0
, 百拇医药
赫赛汀®+紫杉醇
49
7.1
25.0
赫赛汀®一线单药治疗
35
3.5
24.4
其他→赫赛汀®单药治疗
18
3.2
16.4
, 百拇医药 表2 其它赫赛汀®联合治疗研究初步结果
给药方案
患者例数
有效率(%)
TTP(月)
赫赛汀+紫杉醇每周一次
95
56.8/75(FISH+)
-
联合多西紫杉醇/顺铂(BCIRG101)
62
, http://www.100md.com 79
9.9
联合多西紫杉醇/卡铂(BCIRG102)
55
56
12.0
联合长春瑞宾
40
75/80(IHC3+)
16.8
联合吉西他滨
59
37/45(IHC3+)
, http://www.100md.com
-
联合希罗达
13
62
-
此外，在临床治疗中，HER2阳性的肿瘤患者往往表现出对激素类药物(主要为三苯氧胺)的治疗敏感性下降。但一些研究发现，HER2/1和ER的途径可能是相关的，临床前研究的数据表明，同时使用赫赛汀®和激素类药物治疗可以达到更好的抑制肿瘤作用。因此，目前有多项正在进行中的和计划中的赫赛汀®激素联合治疗研究，包括阿那曲唑(Amiridex Anastrazoke)±赫赛汀®治疗转移性乳腺癌临床研究(BO16216)、赫赛汀®联合来曲唑(Letrozoke)治疗转移性乳腺癌以及来曲唑±赫赛汀®治疗转移性乳腺癌等多项临床研究。
, 百拇医药
大量研究表明患者对赫赛汀®的耐受性良好，赫赛汀®无论是单药治疗还是联合治疗，均没有出现化疗药物常见的脱发、骨髓抑制、恶心及呕吐等不良反应。其最常见的不良反应为输液相关反应，大约30%～40%患者在第一次静脉滴注赫赛汀®时可出现这种反应，主要表现为寒战和发热，但随着用药时间延长，发生率会逐渐下降。
转移性乳腺癌的治疗策略及赫赛汀®疗程探讨
我们建议转移性乳腺癌患者应采取以下治疗策略：应尽早使用赫赛汀®，以最大限度提高用药疗效。进行HER2检测，HER2阴性的转移性乳腺癌患者推荐采用以内分泌和化学药物治疗为基础的临床治疗；而HER2表达程度较高的乳腺癌患者，根据其危险程度高低，采取个体化治疗手段；ER、PR阳性患者，仍然推荐首先给予激素治疗，如果治疗失败，再考虑改用赫赛汀®单药或联合芳香酶抑制剂的临床方案；ER、PR阴性而HER2表达程度较高的转移性乳腺癌患者，根据既往化疗状况，采取给予蒽环类、紫杉类或赫赛
, http://www.100md.com
汀®联合化疗的方案，进行针对性治疗。
随着肿瘤学治疗领域研究的不断进展，目前主要采取增加药物剂量的强化治疗和缩短治疗周期以加大给药密度的策略来优化化疗。但两种方法都存在剂量限制性问题，而且减少肿瘤数量的作用也相当有限。随着靶向生物制剂赫赛汀®的研究进展，这一问题有望得到解决。
根据临床试验结果，目前推荐赫赛汀®持续应用直至疾病进展。临床前研究表明赫赛汀撤药后可导致肿瘤再生长。赫赛汀®治疗安全性好，能改善生活质量；关键性III期临床试验Tripathy等研究的回顾性分析也证实，疾病进展后继续应用赫赛汀®仍然具有11%的有效率和6.7月的疗效持续时间；在发生疾病进展后，以另外一种化疗药物替代已有的化疗药物，或将化疗药物加入赫赛汀®单药方案给予继续治疗，仍可以获得很好的临床疗效，这比停用赫赛汀®或替换为其它化疗药物治疗具有更理想的结果。
, 百拇医药
赫赛汀®的最新研究进展
重新分析了赫赛汀®单药试验(H0407g、H0649g、H0551g)中人群的药代动力学资料，结果显示赫赛汀®的半衰期为(28.5±5.0)天。一项赫赛汀®初始给药剂量为8 mg/kg，随后每3周6
mg/kg的试验也显示，赫赛汀®的半衰期至少为25天。
在临床试验中，治疗乳腺癌的新药通常首先用于已有转移的患者。但是大家都知道，在疾病早期用药，疗效通常会更好。赫赛汀®作为辅助治疗有多方面理论基础，其中包括疗效明确和耐受性好，而且还可以提高HER2阳性患者的生存率。HER2阳性在乳腺肿瘤发展的早期就已经存在，它会引起肿瘤恶变，且被定义为侵袭性肿瘤的一种标志，另外赫赛汀®应用于微小病灶患者的疗效优于那些已有转移的患者。由于上述原因，目前正在进行4项赫赛汀®作为辅助治疗药物治疗HER2阳性原发性乳腺癌患者的大型随机多中心临床试验，总病例数超过1.2万例。
, http://www.100md.com
与国际乳腺癌协作中心(BIG)联合进行的HERA试验，于2001年9月启动，是辅助治疗中首次评估单药治疗的试验之一，共计划纳入3192例患者。中国也有8家中心参加此项研究，计划纳入200例病例。截至2002年12月15日，中国共有31例患者顺利入组。现全球已有908例患者参加研究。HERA研究的剂量将采用每3周给药1次的方案(首剂8 mg/kg 继之每3周6
mg/kg)。该试验的特点为与化疗序贯使用，已完成任何标准辅助化疗的患者均可参加，赫赛汀®将使用2年，且在辅助化疗后再使用1年。
赫赛汀®在全球范围内广泛的辅助、新辅助治疗的应用，使得转移性乳腺癌的治疗策略更加丰富，尤其是对HER2阳性的乳腺癌患者可以显著减少手术区域，降低治疗失败的危险性，并最大限度提高患者的生存期。Burstein等人进行的赫赛汀®新辅助治疗研究中，经免疫组化检测为IHC
2+/3+的转移性乳腺癌患者在手术前接受赫赛汀®联合紫杉醇的治疗，所有40例患者的临床部分缓解率为43%，完全缓解率为30%，病理学完全缓解率为18%；其中，IHC
, http://www.100md.com
3+患者(32人)的临床部分缓解率为50%，完全缓解率为34%，病理学完全缓解率为19%。此外，另外的几项新辅助治疗的方案同样显示出令人鼓舞的作用。(需了解详细资料者请查阅www.herceptin.com.cn)
参考文献
1.Richard Bell et al. Duration of therapy in metastatic breast cancer management using herceptin. Anti-Cancer Drugs. 2001;12(pp):561-568.
2.Richard Bell et al. What can we learn from herceptin trials in metastatic breast cancer? Oncology. 2002;63 ( suppl 1):39-46.
, 百拇医药
3.T. Cooke et al. The value of the human epidermal growth factor receptor-2 (HER2) as a prognostic marker. European Journal of Cancer. 2001,37 (suppl 1): 3-10.
4.Burstein HJ et al. Clinical activity of trastuzumab and vinorelbine in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2001; 19: 2722-2730.
5.Wood WC et al.dost and dose intensity trial of adjuvant chemotherapy got stage II, node-positive breast .N Engl J Med. 1994; 330: 1253-1259., http://www.100md.com(澳大利亚Geelong医院Andrew Love癌症中心 Dr.Richard Bell教)
乳腺癌是妇女最常罹患的肿瘤之一，全球发病率很高，在1999年，超过79.5万新病例被诊断为乳腺癌(占所有癌症的21%)，31.4万例乳腺癌患者死亡(14.1%)。因此，乳腺癌的及时正确诊断和治疗至关重要。随着分子生物学技术的进展，人们发现HER2基因扩增和过度表达与乳腺癌的恶性程度和侵袭性具有很大的相关性。在淋巴结阳性的乳腺癌患者中，HER2无扩增患者的生存期显著高于HER2扩增患者。因此，HER2的表达情况可以作为预测肿瘤预后的一项重要指标。
已有临床研究表明，赫赛汀®(曲妥珠单抗)抗肿瘤的作用机理主要有：通过与HER2受体特异性结合，影响生长信号的传递；并促进HER2受体蛋白的内在化降解；同时通过ADCC作用聚集免疫细胞攻击并杀死肿瘤细胞；另外，它还可以下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子活性。
, 百拇医药
HER2阳性状态是赫赛汀®治疗的绝对必要条件，因此正确评价HER2状态至关重要。目前主要采用的检测方法有两种：免疫组化法(IHC)和荧光原位杂交法(FISH)。前者检测HER2蛋白的表达水平，后者对HER2基因扩增进行定性分析。临床试验证明IHC
3+或FISH阳性患者从赫赛汀®治疗中的获益最大。
赫赛汀®治疗乳腺癌关键性临床启示
二项关键性临床试验(H0649g和H0648g)及赫赛汀®单药治疗作为一线方案的临床试验(H0650g)均证明，越早应用赫赛汀®，患者获益越大。
一些体内研究和体外研究均表明，赫赛汀®联合多种化疗药物治疗也具有协同作用或叠加作用。目前已对其中的几种联合治疗方案进行了小规模的临床试验，给临床治疗提供了更多的选择(表1，2)。
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表1 赫赛汀®治疗IHC 3+转移性乳腺癌的临床试验交叉比较结果
初始治疗
有效率
(%)
疾病进展
时间(月)
生存期
(月)
紫杉醇
17
3.0
18.0
, 百拇医药
赫赛汀®+紫杉醇
49
7.1
25.0
赫赛汀®一线单药治疗
35
3.5
24.4
其他→赫赛汀®单药治疗
18
3.2
16.4
, 百拇医药 表2 其它赫赛汀®联合治疗研究初步结果
给药方案
患者例数
有效率(%)
TTP(月)
赫赛汀+紫杉醇每周一次
95
56.8/75(FISH+)
-
联合多西紫杉醇/顺铂(BCIRG101)
62
, http://www.100md.com 79
9.9
联合多西紫杉醇/卡铂(BCIRG102)
55
56
12.0
联合长春瑞宾
40
75/80(IHC3+)
16.8
联合吉西他滨
59
37/45(IHC3+)
, http://www.100md.com
-
联合希罗达
13
62
-
此外，在临床治疗中，HER2阳性的肿瘤患者往往表现出对激素类药物(主要为三苯氧胺)的治疗敏感性下降。但一些研究发现，HER2/1和ER的途径可能是相关的，临床前研究的数据表明，同时使用赫赛汀®和激素类药物治疗可以达到更好的抑制肿瘤作用。因此，目前有多项正在进行中的和计划中的赫赛汀®激素联合治疗研究，包括阿那曲唑(Amiridex Anastrazoke)±赫赛汀®治疗转移性乳腺癌临床研究(BO16216)、赫赛汀®联合来曲唑(Letrozoke)治疗转移性乳腺癌以及来曲唑±赫赛汀®治疗转移性乳腺癌等多项临床研究。
, 百拇医药
大量研究表明患者对赫赛汀®的耐受性良好，赫赛汀®无论是单药治疗还是联合治疗，均没有出现化疗药物常见的脱发、骨髓抑制、恶心及呕吐等不良反应。其最常见的不良反应为输液相关反应，大约30%～40%患者在第一次静脉滴注赫赛汀®时可出现这种反应，主要表现为寒战和发热，但随着用药时间延长，发生率会逐渐下降。
转移性乳腺癌的治疗策略及赫赛汀®疗程探讨
我们建议转移性乳腺癌患者应采取以下治疗策略：应尽早使用赫赛汀®，以最大限度提高用药疗效。进行HER2检测，HER2阴性的转移性乳腺癌患者推荐采用以内分泌和化学药物治疗为基础的临床治疗；而HER2表达程度较高的乳腺癌患者，根据其危险程度高低，采取个体化治疗手段；ER、PR阳性患者，仍然推荐首先给予激素治疗，如果治疗失败，再考虑改用赫赛汀®单药或联合芳香酶抑制剂的临床方案；ER、PR阴性而HER2表达程度较高的转移性乳腺癌患者，根据既往化疗状况，采取给予蒽环类、紫杉类或赫赛
, http://www.100md.com
汀®联合化疗的方案，进行针对性治疗。
随着肿瘤学治疗领域研究的不断进展，目前主要采取增加药物剂量的强化治疗和缩短治疗周期以加大给药密度的策略来优化化疗。但两种方法都存在剂量限制性问题，而且减少肿瘤数量的作用也相当有限。随着靶向生物制剂赫赛汀®的研究进展，这一问题有望得到解决。
根据临床试验结果，目前推荐赫赛汀®持续应用直至疾病进展。临床前研究表明赫赛汀撤药后可导致肿瘤再生长。赫赛汀®治疗安全性好，能改善生活质量；关键性III期临床试验Tripathy等研究的回顾性分析也证实，疾病进展后继续应用赫赛汀®仍然具有11%的有效率和6.7月的疗效持续时间；在发生疾病进展后，以另外一种化疗药物替代已有的化疗药物，或将化疗药物加入赫赛汀®单药方案给予继续治疗，仍可以获得很好的临床疗效，这比停用赫赛汀®或替换为其它化疗药物治疗具有更理想的结果。
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赫赛汀®的最新研究进展
重新分析了赫赛汀®单药试验(H0407g、H0649g、H0551g)中人群的药代动力学资料，结果显示赫赛汀®的半衰期为(28.5±5.0)天。一项赫赛汀®初始给药剂量为8 mg/kg，随后每3周6
mg/kg的试验也显示，赫赛汀®的半衰期至少为25天。
在临床试验中，治疗乳腺癌的新药通常首先用于已有转移的患者。但是大家都知道，在疾病早期用药，疗效通常会更好。赫赛汀®作为辅助治疗有多方面理论基础，其中包括疗效明确和耐受性好，而且还可以提高HER2阳性患者的生存率。HER2阳性在乳腺肿瘤发展的早期就已经存在，它会引起肿瘤恶变，且被定义为侵袭性肿瘤的一种标志，另外赫赛汀®应用于微小病灶患者的疗效优于那些已有转移的患者。由于上述原因，目前正在进行4项赫赛汀®作为辅助治疗药物治疗HER2阳性原发性乳腺癌患者的大型随机多中心临床试验，总病例数超过1.2万例。
, http://www.100md.com
与国际乳腺癌协作中心(BIG)联合进行的HERA试验，于2001年9月启动，是辅助治疗中首次评估单药治疗的试验之一，共计划纳入3192例患者。中国也有8家中心参加此项研究，计划纳入200例病例。截至2002年12月15日，中国共有31例患者顺利入组。现全球已有908例患者参加研究。HERA研究的剂量将采用每3周给药1次的方案(首剂8 mg/kg 继之每3周6
mg/kg)。该试验的特点为与化疗序贯使用，已完成任何标准辅助化疗的患者均可参加，赫赛汀®将使用2年，且在辅助化疗后再使用1年。
赫赛汀®在全球范围内广泛的辅助、新辅助治疗的应用，使得转移性乳腺癌的治疗策略更加丰富，尤其是对HER2阳性的乳腺癌患者可以显著减少手术区域，降低治疗失败的危险性，并最大限度提高患者的生存期。Burstein等人进行的赫赛汀®新辅助治疗研究中，经免疫组化检测为IHC
2+/3+的转移性乳腺癌患者在手术前接受赫赛汀®联合紫杉醇的治疗，所有40例患者的临床部分缓解率为43%，完全缓解率为30%，病理学完全缓解率为18%；其中，IHC
, http://www.100md.com
3+患者(32人)的临床部分缓解率为50%，完全缓解率为34%，病理学完全缓解率为19%。此外，另外的几项新辅助治疗的方案同样显示出令人鼓舞的作用。(需了解详细资料者请查阅www.herceptin.com.cn)
参考文献
1.Richard Bell et al. Duration of therapy in metastatic breast cancer management using herceptin. Anti-Cancer Drugs. 2001;12(pp):561-568.
2.Richard Bell et al. What can we learn from herceptin trials in metastatic breast cancer? Oncology. 2002;63 ( suppl 1):39-46.
, 百拇医药
3.T. Cooke et al. The value of the human epidermal growth factor receptor-2 (HER2) as a prognostic marker. European Journal of Cancer. 2001,37 (suppl 1): 3-10.
4.Burstein HJ et al. Clinical activity of trastuzumab and vinorelbine in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2001; 19: 2722-2730.
5.Wood WC et al.dost and dose intensity trial of adjuvant chemotherapy got stage II, node-positive breast .N Engl J Med. 1994; 330: 1253-1259., http://www.100md.com(澳大利亚Geelong医院Andrew Love癌症中心 Dr.Richard Bell教)