拉扎碱类药预防肺损伤研究近况
黄永平等人把拉扎碱类药按其化学结构分为两大类：一类是吡咯并嘧啶类化合物，如U10133E及U91736B；另一类是21-氨基类固醇类化合物，如U83836E、U78517F、U75412E、U74389G、U74500A及U74006F。研究发现，拉扎碱类药是新一代非肾上腺皮质激素细胞保护剂，具有清除氧自由基、减轻炎症反应及稳定生物膜等作用，可治疗多种原因引起的多种组织、细胞损伤。现将其预防肺损伤的作用机制及研究近况简述如下。
预防肺损伤的作用机制 抗炎症作用拉扎碱类药可抑制嗜中性粒细胞激活并产生白三烯类炎症介质，还能抑制中性粒细胞表达黏附分子。Wang等在大鼠烟雾吸入伤模型中发现，该类药物能抑制6-酮-前列腺素1a(6-K-PGF1a)的产生，抑制肿瘤坏死因子a(TN鄄Fa)的释放。而白三烯、前列腺素及TNFa是肺损伤中的重要炎症介质。
抗氧化作用实验证明21-氨基类固醇类化合物U74500A及U74389G，对犬和大鼠肺缺血再灌注损伤具有显著的预防作用，而肺缺血再灌注损伤的重要原因之一就是氧自由基形成。氧自由基是一种高反应性的分子，能损伤内皮细胞膜，增加肺毛细血管的通透性，引起肺水肿及肺气体交换功能受损。Wang等报道在培养的大鼠Ⅱ型上皮细胞烟雾吸入伤、脓毒血症肺损伤模型中均发现，拉扎碱类药能够清除氧自由基，而具有抗氧化活性。此外，拉扎碱类药对还原型辅酶Ⅱ氧化酶(NADPHOxidase)具有抑制作用，而NADPH氧化酶是超氧阴离子产生的重要酶类，这表明拉扎碱类药具有较强的氧自由基清除能力及抗氧化活性。
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其它作用该类药还具有稳定细胞膜及抗细胞凋亡的作用。虽然当前尚无文献报道拉扎碱类药在肺损伤中的膜稳定作用和抗凋亡作用，但该类药的抗氧化和清除氧自由基作用可间接发挥膜稳定作用及抗凋亡作用。
此外，U78517F及U74006F可抑制氧化剂刺激所引起的钙内流。李秀才明确指出，细胞内钙稳态失调是细胞损伤过程中的重要环节，是缺血再灌注肺损伤的病理生理过程，氧自由基产生及钙平衡失调之间复杂的相互作用可能是肺损伤发生之原因，探索预防肺损伤的作用机制是目前研究的热点之一。
预防肺损伤的研究 急性肺损伤Nakayama等报道在用香猪复制的假单胞菌脓毒血症模型上观察了U74006F对急性肺损伤的影响。研究发现，假单胞菌脓毒血症可引起猪低血压、肺动脉高压、低氧血症、白细胞升高，同时肺组织硫代巴比妥酸反应物质(TBARM)含量和髓过氧化物酶(MPO)活性增高，肺/体重比例增加，血浆中TNFa浓度、支气管肺泡灌洗(BAL)液中中性粒细胞百分比增高。拉扎碱类药能明显改善动物的低氧血症，降低肺组织TBARM含量、MPO活性以及BAL液中的总蛋白含量和中性粒细胞的百分比，但对脓毒血症引起的低血压、肺动脉高压、血浆TNFa浓度和白细胞增高则无明显影响。
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肺缺血再灌注损伤Kuwaki等在大鼠原位左肺移植模型上观察了U74389G对肺缺血再灌注损伤的影响。实验将动物分为五组，切除的肺组织均用UW(Uin鄄versityofWisconsin)液在4℃保存12小时后移植；第2组、第3组、第4组的供体在切肺前30分钟分别静脉注射U74389G1、8、15毫克/千克，再灌注前30分钟，受体分别接受相应供体剂量的U74389G静脉注射；第5组在UW液中加入U74389G，受体在再灌注前30分钟静脉注射U74389G6毫克/千克。再灌注后1小时，第3组和第5组的肺气体交换功能和组织脂质过氧化物(LPO)水平较第1组改善明显，第3、4和5组的组织学损伤程度明显轻于第1组，说明U74389G无论是静脉注射还是加入保存液体中，对肺缺血再灌注损伤均有一定的预防作用。
兔烟雾吸入性肺损伤Wang等报道用U75412E治疗兔烟雾吸入性肺损伤的情况，在兔烟雾吸入后30分钟，以1.6毫克/千克的剂量、1.53毫克/分钟的速度给大白兔吸入U75412E气雾剂。治疗1小时后，BAL液中总蛋白含量、6-K-PGF1a浓度明显降低，血气变化也有所改善。组织病理学检查，U75412E能明显降低肺/体重比例，减轻气管上皮细胞坏死、脱落的程度。电镜检查发现，U75412E能明显减轻烟雾吸入伤兔的肺间质水肿和Ⅱ型上皮细胞的空泡变，但U75412E不能降低BAL液中肿瘤坏死因子a(TN鄄Fa)的浓度以及总的细胞计数和颗粒细胞的百分比。
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实验进一步探讨U75412E对大白兔烟雾吸入伤后肺泡巨噬细胞(AM)激活情况的影响，结果发现，兔烟雾吸入伤后，肺泡巨噬细胞TNFamRNA和蛋白表达水平明显增高。AM释放TNFa可能是烟雾吸入伤后一系列病理改变的重要环节，U75412E能明显降低AM中TNFamRNA和蛋白的表达以及组织超氧阴离子的产生。
其它Hillinger等报道，U74006F对移植肺组织中TBARM、MPO活性均有明显降低作用，对血管外肺水指数(EVLWI)也有一定的改善作用，但对移植肺的气体交换功能和肺血流动力学的改善不明显。另外，U74389G对体表烧伤后所引起的早期肺血管损伤无预防作用。
总之，拉扎碱类药可通过抑制炎症介质的合成、抗氧化、清除氧自由基以及稳定细胞膜和抗细胞凋亡等途径，对多种原因引起的肺泡上皮细胞或肺组织损伤起到预防作用。可以相信，随着研究工作的不断深入开展，一批高效、安全、廉价的预防肺损伤的拉扎碱类药定能被开发出来，并为人类战胜肺损伤疾病做贡献。, 百拇医药
预防肺损伤的作用机制 抗炎症作用拉扎碱类药可抑制嗜中性粒细胞激活并产生白三烯类炎症介质，还能抑制中性粒细胞表达黏附分子。Wang等在大鼠烟雾吸入伤模型中发现，该类药物能抑制6-酮-前列腺素1a(6-K-PGF1a)的产生，抑制肿瘤坏死因子a(TN鄄Fa)的释放。而白三烯、前列腺素及TNFa是肺损伤中的重要炎症介质。
抗氧化作用实验证明21-氨基类固醇类化合物U74500A及U74389G，对犬和大鼠肺缺血再灌注损伤具有显著的预防作用，而肺缺血再灌注损伤的重要原因之一就是氧自由基形成。氧自由基是一种高反应性的分子，能损伤内皮细胞膜，增加肺毛细血管的通透性，引起肺水肿及肺气体交换功能受损。Wang等报道在培养的大鼠Ⅱ型上皮细胞烟雾吸入伤、脓毒血症肺损伤模型中均发现，拉扎碱类药能够清除氧自由基，而具有抗氧化活性。此外，拉扎碱类药对还原型辅酶Ⅱ氧化酶(NADPHOxidase)具有抑制作用，而NADPH氧化酶是超氧阴离子产生的重要酶类，这表明拉扎碱类药具有较强的氧自由基清除能力及抗氧化活性。
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其它作用该类药还具有稳定细胞膜及抗细胞凋亡的作用。虽然当前尚无文献报道拉扎碱类药在肺损伤中的膜稳定作用和抗凋亡作用，但该类药的抗氧化和清除氧自由基作用可间接发挥膜稳定作用及抗凋亡作用。
此外，U78517F及U74006F可抑制氧化剂刺激所引起的钙内流。李秀才明确指出，细胞内钙稳态失调是细胞损伤过程中的重要环节，是缺血再灌注肺损伤的病理生理过程，氧自由基产生及钙平衡失调之间复杂的相互作用可能是肺损伤发生之原因，探索预防肺损伤的作用机制是目前研究的热点之一。
预防肺损伤的研究 急性肺损伤Nakayama等报道在用香猪复制的假单胞菌脓毒血症模型上观察了U74006F对急性肺损伤的影响。研究发现，假单胞菌脓毒血症可引起猪低血压、肺动脉高压、低氧血症、白细胞升高，同时肺组织硫代巴比妥酸反应物质(TBARM)含量和髓过氧化物酶(MPO)活性增高，肺/体重比例增加，血浆中TNFa浓度、支气管肺泡灌洗(BAL)液中中性粒细胞百分比增高。拉扎碱类药能明显改善动物的低氧血症，降低肺组织TBARM含量、MPO活性以及BAL液中的总蛋白含量和中性粒细胞的百分比，但对脓毒血症引起的低血压、肺动脉高压、血浆TNFa浓度和白细胞增高则无明显影响。
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肺缺血再灌注损伤Kuwaki等在大鼠原位左肺移植模型上观察了U74389G对肺缺血再灌注损伤的影响。实验将动物分为五组，切除的肺组织均用UW(Uin鄄versityofWisconsin)液在4℃保存12小时后移植；第2组、第3组、第4组的供体在切肺前30分钟分别静脉注射U74389G1、8、15毫克/千克，再灌注前30分钟，受体分别接受相应供体剂量的U74389G静脉注射；第5组在UW液中加入U74389G，受体在再灌注前30分钟静脉注射U74389G6毫克/千克。再灌注后1小时，第3组和第5组的肺气体交换功能和组织脂质过氧化物(LPO)水平较第1组改善明显，第3、4和5组的组织学损伤程度明显轻于第1组，说明U74389G无论是静脉注射还是加入保存液体中，对肺缺血再灌注损伤均有一定的预防作用。
兔烟雾吸入性肺损伤Wang等报道用U75412E治疗兔烟雾吸入性肺损伤的情况，在兔烟雾吸入后30分钟，以1.6毫克/千克的剂量、1.53毫克/分钟的速度给大白兔吸入U75412E气雾剂。治疗1小时后，BAL液中总蛋白含量、6-K-PGF1a浓度明显降低，血气变化也有所改善。组织病理学检查，U75412E能明显降低肺/体重比例，减轻气管上皮细胞坏死、脱落的程度。电镜检查发现，U75412E能明显减轻烟雾吸入伤兔的肺间质水肿和Ⅱ型上皮细胞的空泡变，但U75412E不能降低BAL液中肿瘤坏死因子a(TN鄄Fa)的浓度以及总的细胞计数和颗粒细胞的百分比。
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实验进一步探讨U75412E对大白兔烟雾吸入伤后肺泡巨噬细胞(AM)激活情况的影响，结果发现，兔烟雾吸入伤后，肺泡巨噬细胞TNFamRNA和蛋白表达水平明显增高。AM释放TNFa可能是烟雾吸入伤后一系列病理改变的重要环节，U75412E能明显降低AM中TNFamRNA和蛋白的表达以及组织超氧阴离子的产生。
其它Hillinger等报道，U74006F对移植肺组织中TBARM、MPO活性均有明显降低作用，对血管外肺水指数(EVLWI)也有一定的改善作用，但对移植肺的气体交换功能和肺血流动力学的改善不明显。另外，U74389G对体表烧伤后所引起的早期肺血管损伤无预防作用。
总之，拉扎碱类药可通过抑制炎症介质的合成、抗氧化、清除氧自由基以及稳定细胞膜和抗细胞凋亡等途径，对多种原因引起的肺泡上皮细胞或肺组织损伤起到预防作用。可以相信，随着研究工作的不断深入开展，一批高效、安全、廉价的预防肺损伤的拉扎碱类药定能被开发出来，并为人类战胜肺损伤疾病做贡献。, 百拇医药