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治疗性血管生成显示应用潜力
http://www.100md.com 2003年5月21日 中国医药报
     血管生成是一个非常复杂的过程,与内皮细胞的移行和增殖、外膜细胞和平滑肌细胞相互吸引以及血管周围的细胞外基质的结构重塑有关。这种新血管生长是在各种不同的生理学(如伤口愈合)或病理学(如局部缺血、炎症和肿瘤形成)情况下发生的。许多临床研究已经证实“治疗性血管生成”的潜力。这些试验采用直接给予血管生成相关因子与编码这些蛋白的基因或自体骨髓细胞,以促进严重心肌缺血或下肢局部缺血的血管形成。

    研究重点集中在3种血管生成相关因子上:碱性成纤维细胞生长因子(bFGF,亦被称作FGF-2)、血管内皮生长因子(VEGF,尤其是VEGF165)和肝细胞生长因子。但有关剂量、给药频率以及给药途径的最大功效和安全性目前尚未确定。例如,肌肉注射单剂量的裸DNA或一种含有VEGF的病毒载体可使血管生成持续达数周时间,但研究人员对外源性核酸进入基因组的长期安全性仍有担心。他们认为,伴随着治疗作用的增强有可能还会出现病理性血管生成和系统性副作用,如动脉粥样硬化、视网膜出血或肿瘤生长。

, 百拇医药     体外研究结果证实FGF-2可能具有许多治疗优势。例如,FGF-2是一种有效的可刺激不同类型的血管细胞移行和增殖的有丝分裂原,如平滑肌细胞和成纤维细胞(不同于对内皮细胞特异的VEGF),因此,FGF-2有助于厚壁结构的生长发育。FGF-2可刺激内皮细胞产生血管重构所必需的基质金属蛋白酶。它具有阻止局部缺血-再灌注损伤等特性。此外,FGF-2与内皮细胞表面硫酸乙酰肝素结合的高度亲和力能延长其组织半衰期以及FGF-2受体的药效学特性。

    动脉内输注FGF-2能改善后肢和心肌缺血动物模型的旁系血流,但通过静脉途径的治疗效果较差。单剂量动脉内输注重组FGF-2治疗间歇性跛行和严重冠状动脉疾病的Ⅰ期临床研究结果表明,病人对治疗的耐受性普遍较好。这些开放性研究显示了暂时治疗效果,例如,投药后6个月患者腓肠肌血流得以改善且心绞痛发作次数减少。但高血压为剂量限制性副作用(最大耐受剂量为36微克/千克体重),并有蛋白尿和血小板减少症的病例报告。

    据近期出版的《柳叶刀》杂志报道,一项名为TRAFFIC的研究结果显示,适用于间歇性跛行的治疗性血管生成的重组FGF-2(rFGF-2)的开发工作已取得重要进展。
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    间歇性跛行是一种致残性疾病,约有5%的50岁以上的人罹患此病,且25%的病人病情恶化,5%~7%的病人在5年之内需进行截肢。在踝-臂压力指数较低的病人中,死于急性心肌缺血或急性下肢局部缺血的病人尤其常见。但只有不足10%的间歇性跛行病人接受血管重建,即施行血管移植或血管成形术。该疗法越来越多地专用于那些发生危急性缺血(即静止性疼痛和/或组织坏死)或出现药物难治性顽固症状,以及患有弥散性近端动脉粥样硬化病变病人的治疗。而患有弥散性远端或双侧缺血的病人一般不宜采用外科干预治疗。运动康复可使疾病症状得以改善或至少能使症状保持稳定。目前,已在美国、英国和日本获准上市的西洛他唑(cilostazol)是治疗间歇性跛行的一线药物,在大规模随机安慰剂对照试验中,该药物显示了可改善患者踏车、步行距离的证据。

    在TRAFFIC研究中,中度至重度间歇性跛行患者被随机分配接受1天和30天的双侧下肢动脉输注安慰剂、单剂量rFGF-2或重复剂量的rFGF-2治疗。rFGF-2的投药剂量为30微克/千克体重(即每条腿的用药剂量为15微克/千克体重)。当对病人进行运动试验时,研究人员发现,90天后患者的步行时间终点有所改变。

    目前治疗结果证实三个治疗小组的病人峰值步行时间改善有明显差异:90天时,接受安慰剂的患者改善14%;而接受单剂量rFGF-2治疗的患者则为34%;加倍剂量rFGF-2治疗组的患者改善为20%。但rFGF-2对老年病人和糖尿病患者的效果似乎较差。并且目前还不能发现对病人日常起居活动或生活质量方面的功能性改善。

    TRAFFIC研究为研究人员展示了乐观的前景,即可通过新的血管形成对周围动脉疾病患者提供一种安全而有效的治疗方法。当血管重建术无法施行或已告失败,或危急性局部缺血与远端切断术的危险性很大时,下肢治疗性血管生成尤其具有应用前景。, http://www.100md.com