脂质及代谢调节物影响骨重构
骨重构过程受到全身和局部多种的因素影响，很多激素和细胞因子都参与其中。近年来的研究发现，在脂质代谢中发挥调节作用的诸多因子与骨代谢之间存在着明显的关联性。食物中多聚不饱和脂肪酸及其衍生物对骨和软骨代谢的影响是近来研究的焦点。
多聚不饱和脂肪酸对骨重构的影响
近年的动物实验、细胞培养以及流行病学研究，都显示了一些多聚不饱和脂肪酸在骨质疏松症治疗和预防中的潜力。有一些实验探究了多聚不饱和脂肪酸对小鼠骨代谢的影响，发现食用富含n-3多聚不饱和脂肪酸，比如二十五碳五烯酸的鱼油能够降低其破骨细胞活性，预防卵巢切除术后由于雌激素缺乏导致的骨丢失；还发现这些小鼠血清碱性磷酸酶同工酶，包括骨特异性同工酶的活性增强。国外有专家的临床试验初步显示，给老年人补充γ-亚油酸和二十五碳五烯酸能够防止骨质丢失，而且长期应用具有较好的安全性。多聚不饱和脂肪酸能调节多种组织和细胞中二十烷的生物合成，改变信号传导并且
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影响基因的表达。作为多聚不饱和脂肪酸重要的衍生物，前列腺素E可能介导了多聚不饱和脂肪酸在骨代谢中的作用。接受低n-6、高n-3多聚不饱和脂肪酸饮食的小鼠与食用高n-6、低n-3多聚不饱和脂肪酸饮食的小鼠相比，其体外肝组织匀浆和骨组织培养物中的前列腺素E的产生明显降低。回顾性的研究也表明，花生四烯酸与二十五碳五烯酸的比值和前列腺素E呈显著正相关。但是，这二者与骨形成率呈显著负相关。
许多溶骨性的疾病都伴有前列腺素E水平的升高，而选择性环氧化酶-2抑制剂能够改善这些疾病患者的症状。在缺乏环氧化酶-2的小鼠骨髓培养物中，由1，25—二羟维生素D或者甲状旁腺激素刺激引起的破骨细胞形成，与野生型的小鼠相比下降了60%～70%，外源性的前列腺素E则可以逆转这一抑制作用。人们已经发现，骨形态形成蛋白-2对成骨细胞分化的促进作用受到局部前列腺素E浓度的调节，即低浓度的前列腺素E可以刺激这一促进作用，而高浓度时则有抑制效应。最近，人们又发现，前列腺素E还能增强体外骨形态形成蛋白-2的表达。前列腺素E，有四种受体，即EPl、EP2、EP3和EP4。通过与不同的受体结合，前列腺素E在成骨细胞和破骨细胞的分化与增殖中所起作用也有所差异。
, 百拇医药
近年来，人们研究了前列腺素E与新近发现的信号传导因子——护骨素及其配基之间的关系。前列腺素E能够显著抑制人骨髓基质细胞原始培养物中护骨素的分泌，而增强护骨素配基的表达。这可能是通过活化蛋白激酶A和抑制蛋白激酶C途径而实现的，因为用弗司扣林激活蛋白激酶A同样能够抑制护骨素的分泌，而蛋白激酶c途径的激活剂则会促进护骨素的分泌。钙/蛋白激酶C信号是新近发现的除外维生素D受体、环磷酸腺苷和gpl30的第四种信号。这些独立信号可以诱导成骨细胞或基质细胞上的护骨素配基发生表达。重组的人护骨素与吲哚美辛都能够使破骨细胞从骨表面脱离，然后附着到邻近的骨膜上。相反，可溶性护骨素配基连同前列腺素E，、1，25—二羟维生素D，则会促进破骨细胞从骨膜上释放而附着到骨表面，从而加强溶骨作用。破骨细胞的这种附着和移位于骨表面的过程依赖于整联蛋白β亚单位的表达和调控。
他汀类药物对骨质代谢的影响
他汀类药物，即3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，是临床上用于降低血胆固醇的药物。最近的研究显示，他汀类药物除了其固有的调节血脂作用外，还可以明显影响骨重构过程。
, 百拇医药
在体外试验中，洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀及美伐他汀均能使新生大鼠颅盖骨组织培养基中的新生骨量及成熟成骨细胞的数目升高2～3倍，与作为阳性对照的骨形态形成蛋白2和成纤维细胞生长因子l的作用相当。在非转换的成骨细胞及鼠骨髓细胞向成骨细胞分化的过程中，辛伐他汀以剂量和时间依赖的方式增加碱性磷酸酶的活性及骨密度。他汀类药物促进骨合成代谢的作用和其增加骨形态形成蛋白2的表达有关。在大鼠和人的骨细胞，或人骨肉瘤细胞的培养基中，辛伐他汀能够增强骨形态形成蛋白2的mRNA表达。而另一个他汀类药物普伐他汀却没有类似的作用，这可能与普伐他汀仅仅作用于肝脏细胞有关。
他汀类药物能特异性地增强骨形态形成蛋白2的表达，因为骨形态形成蛋白4、猴病毒、巨细胞病毒以及编码白细胞介素6、甲状旁腺激素基因的表达不受此类药物的影响。由于辛伐他汀对骨形态形成蛋白2启动子的活化作用可以完全被3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶下游的代谢产物甲醛戊酸抑制，这就表明，辛伐他汀的这一活化作用是通过对3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶的抑制而实现的。
, 百拇医药
尽管如此，日本的一项研究却显示，普伐他汀能够增加培养的人成骨细胞中骨形态形成蛋白2和骨钙素mRNA的表达水平。他们认为，ρ激酶对骨形成过程有负性调节作用，而他汀类药物很可能是通过对ρ激酶通路的抑制作用而发挥对骨形成的促进作用的。所以，ρ激酶抑制剂可能将会成为骨质疏松治疗中一个新的研究热点。
在啮齿类动物体内进行的实验，同样也证实了他汀类药物的促骨形成作用。皮下注射洛伐他汀和辛伐他汀5天，就能使小鼠颅盖骨的新骨形成量升高50%；口服他汀—类药物后，小鼠的管状骨、网状骨的骨量以及骨的抗压能力也有所增加。这说明，他汀类药物具有促进骨形成的作用。鉴于小鼠骨组织表面的破骨细胞数目在应用了他汀类药物后有所下降，因此，不能排除他汀类药物可能存在抑制骨吸收的作用。
正因为他汀类药物可以通过促进骨形成、抑制骨吸收而影响骨的代谢过程，才使得人们对其治疗骨质疏松症寄予了较大期望。但是，他汀类药物在这一疾病治疗和预防中，的价值尚需深入细致的研究。
, 百拇医药
临床前瞻性研究表明，他汀类药物对于防止糖皮质激素诱发的骨坏死有重要的保护作用。而且，服用他汀类药物的绝经后妇女的骨矿含量显著增高。有高血脂而无骨质疏松的患者每天服用40mg辛伐他汀连续4周后，其血清骨钙素水平明显升高，而其他的骨标志物，如血清骨特异性碱性磷酸酶活性、尿脱氧吡啶啉等却没有明显的变化。但是，另一项临床研究则显示，口服辛伐他汀12周后，血清中骨特异性碱性磷酸酶含量下降，并且辛伐他汀的这一作用与剂量相关，而阿托伐他汀对骨特异性碱性磷酸酶并没有显著的影响。大样本随机对照前瞻性试验发现，普伐他汀没有有效地降低骨折发生率的作用。常规降脂剂量的氟伐他汀在临床应用中对与骨重构有关的参数也没有影响。可见，他汀类药物在人体内对骨重构的影响，很可能还因药物的种类及其剂量不同而有所差异。如果希望将其应用于骨质疏松症和骨折的治疗之中，则还需要开展更多的临床试验，以明确它的应用与骨质疏松及骨折发生率之间的关联性，明确哪一些他汀类药物可以发挥预期的作用，并探究更为有效的治疗剂量。
当然，他汀类药物对脂质代谢的调节作用，也可能间接产生了对骨代谢的影响。他汀类药物与多聚不饱和脂肪酸具有相似的作用，例如增强内皮一氧化碳的合成、抑制致炎细胞因子的产生、降低胆固醇等。二者都具有抑制3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶活性的能力。必需脂肪酸缺乏时3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶活性增强，如果加入亚油酸就能够恢复正常。可以假设，必需脂肪酸及其代谢产物可能是他汀类药物发挥作用的中间物质。
, 百拇医药
瘦素在骨重构中的作用
瘦素，是一种由肥胖基因编码的、167个氨基酸的酸性蛋白质，主要由脂肪组织分泌。自从1994年，研究者克隆出瘦素基因以来，人们对其生理功能及其作用方式已经有了较为深入的了解。业已证实，中枢神经系统和外周组织中均有瘦素受体的存在，循环中的瘦素通过与其受体结合而发挥相应的生理作用。
在体外研究具有向成骨细胞系或脂肪细胞系分化潜能的骨髓基质细胞发现，瘦素通过直接促进成骨细胞分化和抑制脂肪细胞分化的作用而促进骨形成。这显示了瘦素对骨的局部作用。有人观察正常人成骨细胞原始培养基中瘦素的表达情况发现，瘦素在成骨细胞的生长和骨的矿化过程中发挥了重要作用。因为，在骨矿化、骨细胞转换过程中，有瘦素的表达，而在骨细胞基质的成熟过程中则没有。成骨细胞暴露于瘦素后，其胶原合成、细胞分化以及体外的矿化结节数目都有所增加，甚至细胞的存活时间和其向前骨细胞的转换也一并增加。瘦素能够诱导人的骨髓基质细胞、外周血单核细胞和大鼠脾细胞的共同培养基中，护骨素基因的表达，并降低人骨髓基质细胞中护骨素配基的mRNA水平，从而通过改变护骨素与护骨素配基的比例而发挥对骨重构的作用。另外，瘦素还可能通过对血管生成的调节而在软骨内、成骨中发挥作用。
, 百拇医药
而人们在动物体内研究瘦素的作用得到了相反的结果。国外有学者提出，两种肥胖的小鼠模型，即瘦素缺乏和瘦素受体缺乏模型，存在瘦素作用缺陷，这些小鼠尽管有性腺功能减退和肾上腺皮质功能亢进，但其骨量是增加的，向脑室内注入瘦素则引起骨质丢失。而又有国外研究者却发现，瘦素缺乏小鼠身材矮小，给予瘦素后其股骨长度、骨矿物含量、骨矿密度均显著增加，即瘦素缺乏小鼠发育缺陷导致的身材矮小可以被瘦素纠正。这种截然不同的结果可能缘于实验动物种属和给药途径的不同。
人们早巳认识到，血清瘦素水平、骨量、体重及体脂含量之间存在一定的联系。瘦素及体脂含量与骨矿密度之间的相关性有着性别差异。女性的体脂及瘦素含量与骨矿密度呈正相关，而在男性则未观察到这种相关性。绝经后妇女的血清瘦素水平和骨矿密度有相关性，且不受体脂含量的影响。同时，无肥胖的妇女体内瘦素水平也与骨量呈正相关。这些都提示，瘦素在骨量维持和骨折预防中的作用，很可能并不是通过维持体脂含量而实现的。但是，也有多项研究显示，绝经前和绝经后妇女的血清瘦素，在进行了体重指数校正后与骨矿密度没有相关性，而校正了瘦素浓度后的骨矿密度和体脂含量之间却仍然呈显著相关。这可能是因为受检者之间的体重相差太大的缘故，因为肥胖者体内瘦素水平和体脂含量呈现一种不同于正常体重者的模式，肥胖者的高瘦素水平并不能反映内源性瘦素的作用，因为瘦素水平的升高是由于脂肪细胞对内源性瘦素的抵抗引起的。
所以说，目前人们尚不明了，瘦素在体内对骨重构的确切作用。影响骨重构的因素很多，而瘦素的表达和分泌又受到很多因素的调控，例如性别、体重以及月经状态等都会影响到瘦素对骨重构的作用。因此，人们还需要进行更多的体内、体外研究，以探讨瘦素在骨重构中的作用，挖掘其临床应用潜能。, 百拇医药(孙 敏)
多聚不饱和脂肪酸对骨重构的影响
近年的动物实验、细胞培养以及流行病学研究，都显示了一些多聚不饱和脂肪酸在骨质疏松症治疗和预防中的潜力。有一些实验探究了多聚不饱和脂肪酸对小鼠骨代谢的影响，发现食用富含n-3多聚不饱和脂肪酸，比如二十五碳五烯酸的鱼油能够降低其破骨细胞活性，预防卵巢切除术后由于雌激素缺乏导致的骨丢失；还发现这些小鼠血清碱性磷酸酶同工酶，包括骨特异性同工酶的活性增强。国外有专家的临床试验初步显示，给老年人补充γ-亚油酸和二十五碳五烯酸能够防止骨质丢失，而且长期应用具有较好的安全性。多聚不饱和脂肪酸能调节多种组织和细胞中二十烷的生物合成，改变信号传导并且
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影响基因的表达。作为多聚不饱和脂肪酸重要的衍生物，前列腺素E可能介导了多聚不饱和脂肪酸在骨代谢中的作用。接受低n-6、高n-3多聚不饱和脂肪酸饮食的小鼠与食用高n-6、低n-3多聚不饱和脂肪酸饮食的小鼠相比，其体外肝组织匀浆和骨组织培养物中的前列腺素E的产生明显降低。回顾性的研究也表明，花生四烯酸与二十五碳五烯酸的比值和前列腺素E呈显著正相关。但是，这二者与骨形成率呈显著负相关。
许多溶骨性的疾病都伴有前列腺素E水平的升高，而选择性环氧化酶-2抑制剂能够改善这些疾病患者的症状。在缺乏环氧化酶-2的小鼠骨髓培养物中，由1，25—二羟维生素D或者甲状旁腺激素刺激引起的破骨细胞形成，与野生型的小鼠相比下降了60%～70%，外源性的前列腺素E则可以逆转这一抑制作用。人们已经发现，骨形态形成蛋白-2对成骨细胞分化的促进作用受到局部前列腺素E浓度的调节，即低浓度的前列腺素E可以刺激这一促进作用，而高浓度时则有抑制效应。最近，人们又发现，前列腺素E还能增强体外骨形态形成蛋白-2的表达。前列腺素E，有四种受体，即EPl、EP2、EP3和EP4。通过与不同的受体结合，前列腺素E在成骨细胞和破骨细胞的分化与增殖中所起作用也有所差异。
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近年来，人们研究了前列腺素E与新近发现的信号传导因子——护骨素及其配基之间的关系。前列腺素E能够显著抑制人骨髓基质细胞原始培养物中护骨素的分泌，而增强护骨素配基的表达。这可能是通过活化蛋白激酶A和抑制蛋白激酶C途径而实现的，因为用弗司扣林激活蛋白激酶A同样能够抑制护骨素的分泌，而蛋白激酶c途径的激活剂则会促进护骨素的分泌。钙/蛋白激酶C信号是新近发现的除外维生素D受体、环磷酸腺苷和gpl30的第四种信号。这些独立信号可以诱导成骨细胞或基质细胞上的护骨素配基发生表达。重组的人护骨素与吲哚美辛都能够使破骨细胞从骨表面脱离，然后附着到邻近的骨膜上。相反，可溶性护骨素配基连同前列腺素E，、1，25—二羟维生素D，则会促进破骨细胞从骨膜上释放而附着到骨表面，从而加强溶骨作用。破骨细胞的这种附着和移位于骨表面的过程依赖于整联蛋白β亚单位的表达和调控。
他汀类药物对骨质代谢的影响
他汀类药物，即3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，是临床上用于降低血胆固醇的药物。最近的研究显示，他汀类药物除了其固有的调节血脂作用外，还可以明显影响骨重构过程。
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在体外试验中，洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀及美伐他汀均能使新生大鼠颅盖骨组织培养基中的新生骨量及成熟成骨细胞的数目升高2～3倍，与作为阳性对照的骨形态形成蛋白2和成纤维细胞生长因子l的作用相当。在非转换的成骨细胞及鼠骨髓细胞向成骨细胞分化的过程中，辛伐他汀以剂量和时间依赖的方式增加碱性磷酸酶的活性及骨密度。他汀类药物促进骨合成代谢的作用和其增加骨形态形成蛋白2的表达有关。在大鼠和人的骨细胞，或人骨肉瘤细胞的培养基中，辛伐他汀能够增强骨形态形成蛋白2的mRNA表达。而另一个他汀类药物普伐他汀却没有类似的作用，这可能与普伐他汀仅仅作用于肝脏细胞有关。
他汀类药物能特异性地增强骨形态形成蛋白2的表达，因为骨形态形成蛋白4、猴病毒、巨细胞病毒以及编码白细胞介素6、甲状旁腺激素基因的表达不受此类药物的影响。由于辛伐他汀对骨形态形成蛋白2启动子的活化作用可以完全被3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶下游的代谢产物甲醛戊酸抑制，这就表明，辛伐他汀的这一活化作用是通过对3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶的抑制而实现的。
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尽管如此，日本的一项研究却显示，普伐他汀能够增加培养的人成骨细胞中骨形态形成蛋白2和骨钙素mRNA的表达水平。他们认为，ρ激酶对骨形成过程有负性调节作用，而他汀类药物很可能是通过对ρ激酶通路的抑制作用而发挥对骨形成的促进作用的。所以，ρ激酶抑制剂可能将会成为骨质疏松治疗中一个新的研究热点。
在啮齿类动物体内进行的实验，同样也证实了他汀类药物的促骨形成作用。皮下注射洛伐他汀和辛伐他汀5天，就能使小鼠颅盖骨的新骨形成量升高50%；口服他汀—类药物后，小鼠的管状骨、网状骨的骨量以及骨的抗压能力也有所增加。这说明，他汀类药物具有促进骨形成的作用。鉴于小鼠骨组织表面的破骨细胞数目在应用了他汀类药物后有所下降，因此，不能排除他汀类药物可能存在抑制骨吸收的作用。
正因为他汀类药物可以通过促进骨形成、抑制骨吸收而影响骨的代谢过程，才使得人们对其治疗骨质疏松症寄予了较大期望。但是，他汀类药物在这一疾病治疗和预防中，的价值尚需深入细致的研究。
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临床前瞻性研究表明，他汀类药物对于防止糖皮质激素诱发的骨坏死有重要的保护作用。而且，服用他汀类药物的绝经后妇女的骨矿含量显著增高。有高血脂而无骨质疏松的患者每天服用40mg辛伐他汀连续4周后，其血清骨钙素水平明显升高，而其他的骨标志物，如血清骨特异性碱性磷酸酶活性、尿脱氧吡啶啉等却没有明显的变化。但是，另一项临床研究则显示，口服辛伐他汀12周后，血清中骨特异性碱性磷酸酶含量下降，并且辛伐他汀的这一作用与剂量相关，而阿托伐他汀对骨特异性碱性磷酸酶并没有显著的影响。大样本随机对照前瞻性试验发现，普伐他汀没有有效地降低骨折发生率的作用。常规降脂剂量的氟伐他汀在临床应用中对与骨重构有关的参数也没有影响。可见，他汀类药物在人体内对骨重构的影响，很可能还因药物的种类及其剂量不同而有所差异。如果希望将其应用于骨质疏松症和骨折的治疗之中，则还需要开展更多的临床试验，以明确它的应用与骨质疏松及骨折发生率之间的关联性，明确哪一些他汀类药物可以发挥预期的作用，并探究更为有效的治疗剂量。
当然，他汀类药物对脂质代谢的调节作用，也可能间接产生了对骨代谢的影响。他汀类药物与多聚不饱和脂肪酸具有相似的作用，例如增强内皮一氧化碳的合成、抑制致炎细胞因子的产生、降低胆固醇等。二者都具有抑制3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶活性的能力。必需脂肪酸缺乏时3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶活性增强，如果加入亚油酸就能够恢复正常。可以假设，必需脂肪酸及其代谢产物可能是他汀类药物发挥作用的中间物质。
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瘦素在骨重构中的作用
瘦素，是一种由肥胖基因编码的、167个氨基酸的酸性蛋白质，主要由脂肪组织分泌。自从1994年，研究者克隆出瘦素基因以来，人们对其生理功能及其作用方式已经有了较为深入的了解。业已证实，中枢神经系统和外周组织中均有瘦素受体的存在，循环中的瘦素通过与其受体结合而发挥相应的生理作用。
在体外研究具有向成骨细胞系或脂肪细胞系分化潜能的骨髓基质细胞发现，瘦素通过直接促进成骨细胞分化和抑制脂肪细胞分化的作用而促进骨形成。这显示了瘦素对骨的局部作用。有人观察正常人成骨细胞原始培养基中瘦素的表达情况发现，瘦素在成骨细胞的生长和骨的矿化过程中发挥了重要作用。因为，在骨矿化、骨细胞转换过程中，有瘦素的表达，而在骨细胞基质的成熟过程中则没有。成骨细胞暴露于瘦素后，其胶原合成、细胞分化以及体外的矿化结节数目都有所增加，甚至细胞的存活时间和其向前骨细胞的转换也一并增加。瘦素能够诱导人的骨髓基质细胞、外周血单核细胞和大鼠脾细胞的共同培养基中，护骨素基因的表达，并降低人骨髓基质细胞中护骨素配基的mRNA水平，从而通过改变护骨素与护骨素配基的比例而发挥对骨重构的作用。另外，瘦素还可能通过对血管生成的调节而在软骨内、成骨中发挥作用。
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而人们在动物体内研究瘦素的作用得到了相反的结果。国外有学者提出，两种肥胖的小鼠模型，即瘦素缺乏和瘦素受体缺乏模型，存在瘦素作用缺陷，这些小鼠尽管有性腺功能减退和肾上腺皮质功能亢进，但其骨量是增加的，向脑室内注入瘦素则引起骨质丢失。而又有国外研究者却发现，瘦素缺乏小鼠身材矮小，给予瘦素后其股骨长度、骨矿物含量、骨矿密度均显著增加，即瘦素缺乏小鼠发育缺陷导致的身材矮小可以被瘦素纠正。这种截然不同的结果可能缘于实验动物种属和给药途径的不同。
人们早巳认识到，血清瘦素水平、骨量、体重及体脂含量之间存在一定的联系。瘦素及体脂含量与骨矿密度之间的相关性有着性别差异。女性的体脂及瘦素含量与骨矿密度呈正相关，而在男性则未观察到这种相关性。绝经后妇女的血清瘦素水平和骨矿密度有相关性，且不受体脂含量的影响。同时，无肥胖的妇女体内瘦素水平也与骨量呈正相关。这些都提示，瘦素在骨量维持和骨折预防中的作用，很可能并不是通过维持体脂含量而实现的。但是，也有多项研究显示，绝经前和绝经后妇女的血清瘦素，在进行了体重指数校正后与骨矿密度没有相关性，而校正了瘦素浓度后的骨矿密度和体脂含量之间却仍然呈显著相关。这可能是因为受检者之间的体重相差太大的缘故，因为肥胖者体内瘦素水平和体脂含量呈现一种不同于正常体重者的模式，肥胖者的高瘦素水平并不能反映内源性瘦素的作用，因为瘦素水平的升高是由于脂肪细胞对内源性瘦素的抵抗引起的。
所以说，目前人们尚不明了，瘦素在体内对骨重构的确切作用。影响骨重构的因素很多，而瘦素的表达和分泌又受到很多因素的调控，例如性别、体重以及月经状态等都会影响到瘦素对骨重构的作用。因此，人们还需要进行更多的体内、体外研究，以探讨瘦素在骨重构中的作用，挖掘其临床应用潜能。, 百拇医药(孙 敏)