谈进一步加强风湿病临床研究的科学性
应《中国医学论坛报》的邀请，在此就风湿病学临床研究的有关问题谈谈本人的一些浅见，以抛砖引玉，促进国内风湿病学界更重视临床研究和临床研究的科学性。
风湿科医师需要掌握的临床研究方法
今年初，阅读《中华医学杂志》巴德年教授撰写的述评《加强临床医学研究，进一步提高临床医学水平》一文，深受启发。我认为，中国医学科学的发展，需要更加重视临床研究，风湿病学领域也不例外。巴德年教授指出：“某些单位某些部门，在衡量临床医学研究成果时，往往用是否达到了分子水平、细胞水平来评价其高低，这是一个严重的误区。临床研究工作的水平取决于在疾病的诊断、治疗上是否有创新，是否有经得起临床验证的、有严格对照的、别人也能重复的科学成果。最简单、最经济而又能解决大问题的临床诊治方法和技术就是最高的技术，最好的方法。”(中华医学杂志 2003，83∶ 1)
临床流行病学是临床医师将流行病学的原理和方法应用于临床研究的一门学科。从事临床研究，必须掌握科学的临床研究方法学，否则临床研究难以获得科学的和可靠的研究结果。遗憾的是，目前国内系统地接受过临床流行病学培训的风湿免疫科医师少之又少。
, http://www.100md.com
临床研究分为描述性研究、分析性研究和实验性研究，前二者又称为观察性研究。描述性研究包括病例报告、病例组分析和横断面研究；分析性研究包括病例-对照研究和队列研究；实验性研究是指随机对照试验。
1. 描述性研究
病例报告和病例组分析：其价值有两个方面，一是描述和报告罕见的临床现象，以积累资料；二是提出或有助于日后提出可供进一步研究的假说。需要注意的是，病例组分析不适宜于验证某一个假说，也不适宜于与其它的病例组进行比较，作出结论。
横断面研究：顾名思义，横断面研究的要点在于，一次性地从研究对象(如病人)获取所需的研究资料。横断面研究主要在于对自然现象的描述。它常常给人们提供某疾病(如强直性脊柱炎)、某特征(如髋关节损害)、某行为(如激素治疗)等的流行情况，所以常被称为流行状况调查。临床上研究新的化验指标、新的检查技术、新的诊断方法等诊断试验，也常需要运用横断面研究的策略，进行研究样本的采集。
, 百拇医药
2. 分析性研究
病例-对照研究：是由结果推断原因的一种回顾性研究。病例-对照研究的方法是先按结局的阳性和阴性确定病例组和对照组。然后记录他们过去对某因素的暴露情况，比较病例组和对照组在暴露上的差异，用优势比(OR值)表示，并作显著性检验。它特别适合于“果”的发生率较低时的因果关系推导。需要注意的是，在病例-对照研究中，对照组受试者应该是来自于病例组同一人群中未患某病的人，否则容易造成严重偏倚。
队列研究：与病例-对照研究相反，队列研究是从暴露因素开始，被观察者自然地分布于暴露组和非暴露组。追踪一段时间后，比较不同层次暴露组间的发“病”率，计算暴露因素的相关危险度(RR值)，并作显著性检验。
在分析性研究中，研究因素之间常常存在相互混杂。因此，在研究设计时，需要注意纳入那些可能构成混杂的因素，并在资料分析时运用统计学方法进行校正。不少研究中，研究者以病例-对照研究的方法收集资料，但在结果中却错误地计算RR值。病例-对照研究是由“结果”回顾对研究因素的暴露率，比较两组间的暴露优势，计算OR值。因为它不能计算暴露者和非暴露者的发病率，所以不能计算RR值。
, http://www.100md.com
3. 实验性研究
随机对照试验：是一种实验性研究的策略。它将病例随机分组，治疗组给予干预，对照组不给干预或给予传统治疗，观察干预因素对结局的影响。由于随机分组，各种可能的混杂因素均匀地分布在试验组和对照组，因此可以有效地避免混杂偏倚。如果加上双盲，去除研究者和被研究者主观因素造成的偏倚，其因果关系的推导就更有说服力。因此，随机对照试验被视为对循证医学最有贡献的研究策略。
4. 各个研究策略间的区别要点
①横断面研究，即一次性获取所需的资料；②病例-对照研究，是由结局(病例/对照)推导病因(暴露率)；③队列研究，由病因(暴露/非暴露)推导结局(发病率)；④病例-对照研究和队列研究，均可利用现存的医学记录作回顾性观察分析，其区别在于前者是由“果”至“因”，而后者是由“因”至“果”；⑤前瞻性队列研究与随机对照试验，其区别在于前者的暴露与否取决于自然，与研究者无关，而后者则由研究者按随机方法分组，因此习惯上不称为暴露与非暴露，而称为干预与对照。
, 百拇医药
风湿病临床研究需要进一步提高的几个方面
由于国内风湿科医师中罕有人受过临床流行病学培训，导致一些临床研究的设计和分析欠缺科学性。
1. 普遍存在的一些问题
研究目的不清楚或不具体。如某期刊一篇有关狼疮相关性肺动脉高压的论著，记录了一项6例病人的病例组分析，但研究目的却是“了解与系统性红斑狼疮相关肺动脉高压的发生率、发病机制、临床特点、治疗及预后”。文中并没有、也不可能有涉及到发生率和发病机制的研究，写个包罗万象的目的，实际上是无目的。一篇论文应该是针对一个具体的研究问题，或者验证某一个假说，不要漫无目的地进行临床分析。
研究策略不具体。研究者几乎只有在随机对照试验中交代了策略，而对其它研究策略较陌生，没有交代清楚。实际上，每一项临床研究，均应该有一个研究策略。这个策略需要与研究目的相呼应，按照这个策略进行设计和分析，才有可能减少偏倚，提高研究结果的内部有效性。
, http://www.100md.com
样本来源或抽样方法不清楚。在多数研究中，只是说某某病，多少例，符合某某诊断标准，这是不够的。因为读者需要从研究样本的来源，判断该项研究的外部有效性，判断该研究的结论能否被应用于自己的临床决策。
诊断性试验普遍误用研究策略。从风湿病诊断试验方面的论文可以看出，在研究样本选择问题上，普遍误用病例-对照研究策略，这一点笔者在去年的《中华风湿病学杂志》“临床研究方法学讲座” 连载第4讲中已详细讨论。近日又在某期刊上，见到一篇成人斯蒂尔病的诊断试验论文，出现了同样错误。文中的错误形式还有：在“病例选择”中找了一个病例组和一个对照组，而在资料收集时说是“采用回顾性队列研究”，误将病例-对照研究的资料采集称为回顾性队列研究。回顾性队列研究虽然也是对研究样本进行回顾性分析，但它是由研究因素推导到研究结局，需要有明确的研究起点和研究终点。
限于篇幅，这里不能一一列举。临床研究论文能否在高级的学术期刊上发表，应该视其是否对循证医学有贡献(包括研究设计和分析的科学性)，是否对医师的临床决策有启发或者帮助。因此，临床研究者需要在循证医学的观点指导下进行研究，运用循证医学评判的观点阅读文献。
, http://www.100md.com
2.急需在临床医学期刊的编委和审稿专家中进行临床流行病学培训
要提高临床研究论文的质量，首先只有临床医学期刊的编委和审稿专家掌握临床流行病学知识，才能够使论文的错误在刊出之前得到纠正。作为医学期刊，论文发表了，就再也无法将其“撕下来”。因此，临床医学期刊的编委和审稿专家掌握临床流行病学的研究方法尤其重要。
我同时希望挖掘一些受过临床流行病学研究方法培训的风湿免疫科医师，进入期刊编委会或审稿专家队伍。这样可能有助于加强《中华风湿病学杂志》在这方面的力量。另外，杂志编委会还可以在每年召开的编委会上，有计划地安排一些讲座，对审稿专家进行临床流行病学研究方法的培训，以保证发表的论文更具有科学性和有效性，使杂志的水平更高。
3.增加临床流行病学研究方法的讲座
建议今后在中华风湿病学会举办的学术会议和学习班中，常常插入1～2个临床流行病学研究方法的讲座，在提高全国风湿免疫科医师专业知识的同时，注意提高大家的临床研究能力。只要大家都认识和掌握了临床流行病学的研究方法，提高风湿病临床研究质量就是一件“水到渠成”的事情。, http://www.100md.com(广州中山大学第一医院风湿免疫内科 杨岫岩)
风湿科医师需要掌握的临床研究方法
今年初，阅读《中华医学杂志》巴德年教授撰写的述评《加强临床医学研究，进一步提高临床医学水平》一文，深受启发。我认为，中国医学科学的发展，需要更加重视临床研究，风湿病学领域也不例外。巴德年教授指出：“某些单位某些部门，在衡量临床医学研究成果时，往往用是否达到了分子水平、细胞水平来评价其高低，这是一个严重的误区。临床研究工作的水平取决于在疾病的诊断、治疗上是否有创新，是否有经得起临床验证的、有严格对照的、别人也能重复的科学成果。最简单、最经济而又能解决大问题的临床诊治方法和技术就是最高的技术，最好的方法。”(中华医学杂志 2003，83∶ 1)
临床流行病学是临床医师将流行病学的原理和方法应用于临床研究的一门学科。从事临床研究，必须掌握科学的临床研究方法学，否则临床研究难以获得科学的和可靠的研究结果。遗憾的是，目前国内系统地接受过临床流行病学培训的风湿免疫科医师少之又少。
, http://www.100md.com
临床研究分为描述性研究、分析性研究和实验性研究，前二者又称为观察性研究。描述性研究包括病例报告、病例组分析和横断面研究；分析性研究包括病例-对照研究和队列研究；实验性研究是指随机对照试验。
1. 描述性研究
病例报告和病例组分析：其价值有两个方面，一是描述和报告罕见的临床现象，以积累资料；二是提出或有助于日后提出可供进一步研究的假说。需要注意的是，病例组分析不适宜于验证某一个假说，也不适宜于与其它的病例组进行比较，作出结论。
横断面研究：顾名思义，横断面研究的要点在于，一次性地从研究对象(如病人)获取所需的研究资料。横断面研究主要在于对自然现象的描述。它常常给人们提供某疾病(如强直性脊柱炎)、某特征(如髋关节损害)、某行为(如激素治疗)等的流行情况，所以常被称为流行状况调查。临床上研究新的化验指标、新的检查技术、新的诊断方法等诊断试验，也常需要运用横断面研究的策略，进行研究样本的采集。
, 百拇医药
2. 分析性研究
病例-对照研究：是由结果推断原因的一种回顾性研究。病例-对照研究的方法是先按结局的阳性和阴性确定病例组和对照组。然后记录他们过去对某因素的暴露情况，比较病例组和对照组在暴露上的差异，用优势比(OR值)表示，并作显著性检验。它特别适合于“果”的发生率较低时的因果关系推导。需要注意的是，在病例-对照研究中，对照组受试者应该是来自于病例组同一人群中未患某病的人，否则容易造成严重偏倚。
队列研究：与病例-对照研究相反，队列研究是从暴露因素开始，被观察者自然地分布于暴露组和非暴露组。追踪一段时间后，比较不同层次暴露组间的发“病”率，计算暴露因素的相关危险度(RR值)，并作显著性检验。
在分析性研究中，研究因素之间常常存在相互混杂。因此，在研究设计时，需要注意纳入那些可能构成混杂的因素，并在资料分析时运用统计学方法进行校正。不少研究中，研究者以病例-对照研究的方法收集资料，但在结果中却错误地计算RR值。病例-对照研究是由“结果”回顾对研究因素的暴露率，比较两组间的暴露优势，计算OR值。因为它不能计算暴露者和非暴露者的发病率，所以不能计算RR值。
, http://www.100md.com
3. 实验性研究
随机对照试验：是一种实验性研究的策略。它将病例随机分组，治疗组给予干预，对照组不给干预或给予传统治疗，观察干预因素对结局的影响。由于随机分组，各种可能的混杂因素均匀地分布在试验组和对照组，因此可以有效地避免混杂偏倚。如果加上双盲，去除研究者和被研究者主观因素造成的偏倚，其因果关系的推导就更有说服力。因此，随机对照试验被视为对循证医学最有贡献的研究策略。
4. 各个研究策略间的区别要点
①横断面研究，即一次性获取所需的资料；②病例-对照研究，是由结局(病例/对照)推导病因(暴露率)；③队列研究，由病因(暴露/非暴露)推导结局(发病率)；④病例-对照研究和队列研究，均可利用现存的医学记录作回顾性观察分析，其区别在于前者是由“果”至“因”，而后者是由“因”至“果”；⑤前瞻性队列研究与随机对照试验，其区别在于前者的暴露与否取决于自然，与研究者无关，而后者则由研究者按随机方法分组，因此习惯上不称为暴露与非暴露，而称为干预与对照。
, 百拇医药
风湿病临床研究需要进一步提高的几个方面
由于国内风湿科医师中罕有人受过临床流行病学培训，导致一些临床研究的设计和分析欠缺科学性。
1. 普遍存在的一些问题
研究目的不清楚或不具体。如某期刊一篇有关狼疮相关性肺动脉高压的论著，记录了一项6例病人的病例组分析，但研究目的却是“了解与系统性红斑狼疮相关肺动脉高压的发生率、发病机制、临床特点、治疗及预后”。文中并没有、也不可能有涉及到发生率和发病机制的研究，写个包罗万象的目的，实际上是无目的。一篇论文应该是针对一个具体的研究问题，或者验证某一个假说，不要漫无目的地进行临床分析。
研究策略不具体。研究者几乎只有在随机对照试验中交代了策略，而对其它研究策略较陌生，没有交代清楚。实际上，每一项临床研究，均应该有一个研究策略。这个策略需要与研究目的相呼应，按照这个策略进行设计和分析，才有可能减少偏倚，提高研究结果的内部有效性。
, http://www.100md.com
样本来源或抽样方法不清楚。在多数研究中，只是说某某病，多少例，符合某某诊断标准，这是不够的。因为读者需要从研究样本的来源，判断该项研究的外部有效性，判断该研究的结论能否被应用于自己的临床决策。
诊断性试验普遍误用研究策略。从风湿病诊断试验方面的论文可以看出，在研究样本选择问题上，普遍误用病例-对照研究策略，这一点笔者在去年的《中华风湿病学杂志》“临床研究方法学讲座” 连载第4讲中已详细讨论。近日又在某期刊上，见到一篇成人斯蒂尔病的诊断试验论文，出现了同样错误。文中的错误形式还有：在“病例选择”中找了一个病例组和一个对照组，而在资料收集时说是“采用回顾性队列研究”，误将病例-对照研究的资料采集称为回顾性队列研究。回顾性队列研究虽然也是对研究样本进行回顾性分析，但它是由研究因素推导到研究结局，需要有明确的研究起点和研究终点。
限于篇幅，这里不能一一列举。临床研究论文能否在高级的学术期刊上发表，应该视其是否对循证医学有贡献(包括研究设计和分析的科学性)，是否对医师的临床决策有启发或者帮助。因此，临床研究者需要在循证医学的观点指导下进行研究，运用循证医学评判的观点阅读文献。
, http://www.100md.com
2.急需在临床医学期刊的编委和审稿专家中进行临床流行病学培训
要提高临床研究论文的质量，首先只有临床医学期刊的编委和审稿专家掌握临床流行病学知识，才能够使论文的错误在刊出之前得到纠正。作为医学期刊，论文发表了，就再也无法将其“撕下来”。因此，临床医学期刊的编委和审稿专家掌握临床流行病学的研究方法尤其重要。
我同时希望挖掘一些受过临床流行病学研究方法培训的风湿免疫科医师，进入期刊编委会或审稿专家队伍。这样可能有助于加强《中华风湿病学杂志》在这方面的力量。另外，杂志编委会还可以在每年召开的编委会上，有计划地安排一些讲座，对审稿专家进行临床流行病学研究方法的培训，以保证发表的论文更具有科学性和有效性，使杂志的水平更高。
3.增加临床流行病学研究方法的讲座
建议今后在中华风湿病学会举办的学术会议和学习班中，常常插入1～2个临床流行病学研究方法的讲座，在提高全国风湿免疫科医师专业知识的同时，注意提高大家的临床研究能力。只要大家都认识和掌握了临床流行病学的研究方法，提高风湿病临床研究质量就是一件“水到渠成”的事情。, http://www.100md.com(广州中山大学第一医院风湿免疫内科 杨岫岩)