SARS研究进展：治疗学研究
治疗学研究
目前没有抗SARS病毒的特效药物 只是使用经验性治疗、支持疗法和控制并发症。目前国内外医学界对现有治疗方法有不同的见解 随着经验的积累 人们开始对最初的治疗进行修正。本文诣在对这方面的进展进行阶段性的小结。
抗病毒治疗
目前尚无特效抗病毒药物 利巴韦林的有效性还未得到证实。利巴韦林是嘌呤核苷类似物 具广谱抗病毒作用。它通过抑制磷酸次黄苷脱氢酶 GTP合成所必需的活性 可阻止许多RNA和DNA病毒的复制最终导致RNA基因的致死性突变。经证实利巴韦林对呼吸道合胞病毒、甲型和乙型流感病毒、麻疹病毒、副流感病毒和拉沙热病毒感染都有效。
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加拿大对肾功能正常的SARS成年病人的利巴韦林推荐用量是400 mg IV Q8h连用3天之后1200 mg口服与食物一起每天2次连用7天。CMAJ 2003，1681289
香港医院管理局推荐的用法 重症病例最好静脉用药 400 mg IV Q8h 疗程10～14天。
但应注意使用利巴韦林疗程一般不应超过2周否则容易导致肝肾损害、溶血性贫血等严重并发症。用药期间应严密监测肝肾功能和血象等。
JAMA (2003，2892801)发表了加拿大的一项研究126例病人使用利巴韦林大部分病人第一次静点2克 以后每6小时静点1克连续4天。停用静点后继续口服500 mg Q8h 连续3天。治疗中发现49%的病人血红蛋白下降至少2 g/dk其中76%的病人发生了溶血 40%的病人转氨酶升高14%的病人心动过缓 4%的病人咽痛。由于副作用，18%的病人中断了治疗。该研究中利巴韦林副作用明显可能与所用剂量大有关。
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皮质类固醇的使用
在SARS暴发初期，国内外医学界对于是否应在SARS治疗中使用皮质类固醇存在较多争论。
香港大学Lee和Sung认为目前已知在急性病毒性上呼吸道感染中参与早期应答的细胞因子如TNF、L-1和IL-6介导了肺损伤。应用皮质类固醇可抑制“细胞因子风暴” 以期达到阻止肺部疾病进展的效果。实践中在应用皮质类固醇后 肺部阴影开始吸收 氧饱和度得到改善。美国密苏里大学的Oba博士则提出在病毒性肺炎或(ARDS)患者中联用皮质类固醇和可能无效的抗病毒药物存在危险性。(N Engk J Med 2003，3482034)。
随着对SARS发病机制、病理改变的认识不断加深，以及临床实践的证明，皮质类固醇在SARS治疗中的有效性得到越来越多的认同。使用皮质类固醇可以减轻肺的渗出和损害，减轻全身炎症反应从而改善机体的一般情况。另外应用激素也可防止或减轻后期的肺纤维化。
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但在其应用指征、剂量和疗程上仍存在不同意见。
我国卫生部对皮质类固醇的应用有如下规定：应用指征为 ①有严重中毒症状高热3日不退 ②48小时内肺部阴影进展超过50%③有急性肺损伤ALI或出现急性呼吸窘迫综合征ARDS。一般成人剂量相当于甲泼尼龙 80～320 mg/d必要时可适当增加剂量大剂量应用时间不宜过长。具体剂量及疗程根据病情来调整待病情缓解或胸片上阴影有所吸收后逐渐减量停用。
SARS一线治疗的经验总结出：
皮质类固醇的应用不应过早但要及时：北京中日友好医院呼吸内科林江涛教授指出过早使用激素可能会： 1增加鉴别诊断的难度2掩盖症状。目前已有病例显示由于过早使用激素导致肺内病灶延迟出现而延迟出现的病例中又有相当数量的病例表现为重症。他建议将卫生部推荐的应用指征中“高热3天不退”修改为“持续高热5天或1周以上经对症治疗或已使用抗生素治疗无效”方可试用激素。此时如果普通胸部X线检查结果未发现明显病变而又无条件进行胸部CT检查时激素的用量应≤80 mg/d。切忌将激素当成退热药物使用包括间断使用或持续增加剂量控制体温使用。
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当患者症状短时间内急剧加重如出现胸闷、气促、甚至呼吸窘迫或胸片提示多发或大片阴影进展迅速呈渗出性改变是激素治疗的最佳指征。
香港中文大学内科及药物治疗学主任沈祖尧教授根据病程分期的特点指出 在第一阶段病毒复制期，应使用抗病毒治疗当病情进入第二阶段免疫系统异常活跃期 从第8天至21天才使用皮质类固醇以减低免疫系统的反应和降低对肺部的损害。
北京协和医院总结应注意早期使用 如血氧低、体温超过39℃持续3天X线胸片(CXR)病变较重时应及时使用皮质类固醇以抑制过激的炎症反应和炎性因子的释放。
皮质类固醇的应用不应过量但要足量、个体化国家SARS防治紧急科技行动北京组对不同病程的SARS患者T细胞的研究结果发现 SARS患者普遍存在T细胞数量下降 T 细胞亚群计数与病情严重程度密切相关。北京协和医院李太生等对SARS急性期T淋巴细胞亚群的研究结果也显示，SARS病人的T淋巴细胞数量显著低下，而大剂量激素会产生免疫抑制作用导致患者免疫功能极低 增加二重感染的危险。
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北京大学第一医院建议皮质类固醇使用的剂量应根据患者病情采用个体化方案 他们采用甲泼尼龙MP 4 mg/kg体重左右一般每天不超过240 mg。危重病人可采用冲击疗法 剂量为0.5～0.8 g/d早期应用效果较好。剂量过小 疗效不佳 或患者病情缓解后立即减量 病情会出现反复 再次发热。
北京协和医院认为使用中、小剂量较为妥当。大多数病人使用的剂量为40～80 mg/d最大剂量为160 mg/d。对糖尿病或合并细菌性感染的病人应使用小剂量疗程不宜过长 病情一旦改善即应减量。
北京地坛医院李兴旺等通过观察30例病人指出 SARS病人在病程早期CD4+、CD8+及CD3+T细胞明显降低 提示免疫功能受到抑制大剂量皮质类固醇可明显加重这一抑制并使机体处于高代谢状态血糖升高 血清白蛋白下降进一步导致病情加重病人在后期易出现严重继发感染因此应严格掌握激素适应证 不宜大剂量使用。
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用药持续时间和停药时间北京大学第一医院皮质类固醇治疗疗程为3天然后每3天剂量减半2～3周后停药。据观察 极少出现由于使用激素导致的肺部感染。对于患有糖尿病、溃疡病、高血压等基础疾病的患者应适当减量 且撤药速度可稍快。
北京协和医院疗程不宜过长 通常体温正常4～5天后即可减量。
北京大学第三医院姚婉贞等通过观察5例病人停用皮质类固醇后的胸部X线变化发现停药后临床症状并未恶化但3～6天后肺部阴影有所进展未再加用皮质类固醇继续观察约5～11天左右肺部阴影逐渐吸收。他们总结不一定需要胸部X线阴影完全吸收才停用皮质类固醇。如果停用后临床症状消失尽管肺部影像学有进展此时可继续观察病情变化不需要再给予皮质类固醇肺部阴影仍会逐渐吸收好转。, 百拇医药 抗生素的使用
抗生素可选用头孢菌素、氟喹诺酮类或大环内酯类药物。因为SARS病人绝大多数都是社区感染常见病原有肺炎链球菌、衣原体、支原体等 左氧氟沙星的抗菌谱基本上可以涵盖以上病原体。新一代大环内酯类抗生素抗菌谱广例如阿奇霉素 亦可作为选择。但由于阿奇霉素半衰期长达40小时使用时间不宜过长一般0.5 g/d 3天后停药 1周后再用。抗生素使用一般不超过2周。体温正常后5天停用抗生素(本报863期23版)。
机械通气问题
在SARS治疗中无创通气非常有价值。病理生理上 SARS主要表现为肺泡的渗出 肺泡毛细血管膜通透性增高、无创通气通过正压可以减少渗出水肿 减轻炎症反应，维持肺泡膨胀，改善患者病情。应在早期使用，而不要等病人出现ARDS后才使用。
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无创通气治疗目标是血氧饱和度达到90%以上 动脉血氧分压70%以上。一般呼气末正压需要6～10 cm H2O的支持压力 有些危重病人可提高到17～18 cmH2O的支持压力 这时应注意可能出现的气压伤(本报863期23版)。
北京协和医院的经验强调病人如有明显呼吸窘迫、低氧血症持续正压通气一定不能停顿。对重症病人 建议给予胃肠内高营养液体 通过面罩上的通气孔用吸管吸吮。
重症病人出现ARDS后机械通气是主要治疗措施。钟南山院士提出机械通气的一个重要原则是允许存在高碳酸血症，即采取肺保护策略。ARDS时的肺部病变分布不均匀，实变的肺组织和仍能交换气体的肺组织交错分布。机械通气时如采用生理情况下的潮气量就会使仍能交换气体的肺组织过度扩张，而实变的肺组织仍不能通气，结果造成有功能的肺组织损伤。另外，高氧流量能造成氧中毒，高通气会造成肺组织损伤后的继发感染，炎症因子的增加会造成肺损伤。因而ARDS治疗时应注意既要维持机体所需的通气，又要避免机械通气造成的肺损伤。
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中西医结合治疗
尽管中西医结合疗法治疗SARS的效果还需进一步临床研究证实，但中国中西医结合学会会长陈可冀院士指出，北京的SARS患者中约有一半接受了中西医结合治疗全国的SARS患者中约有1/3采用了中西医结合治疗。多项研究已为中西医结合疗法治疗SARS的有效性提出了证据。
863计划“中西医结合治疗SARS的临床研究”课题组在对222例病例数据的评价分析后表明中西医结合疗法治疗SARS效果明显1.退热效果明显作用持续稳定。2.有效改善呼吸急促、干咳、气短、乏力等主要临床症状。3.改善机体缺氧状况 保护脏器功能。
北京佑安医院李秀惠教授等将108例SARS患者分为中西医结合治疗组77例和单纯西药治疗组31例。分析治疗结果显示 前组患者不仅发热、胸闷、咳嗽、出汗、乏力等症状的严重程度得到显著改善而且症状改善时间较早重症患者的病死率较低。他们还总结出治疗SARS不同病期的中药方剂组成和中药注射剂型。
中国中医研究院广安门医院驻北京胸科医院医疗队总结了治疗42例SARS临床确诊病例的经验认为中药干预SARS恢复期具有积极的影响和作用能显著缓解病后体虚、神疲乏力、全身酸痛、失眠、以及干咳、胸闷、气短症状较快消除抗病毒药物、抗生素、激素所致消化道不良反应减少激素用量减停过程中出现的病情反跳或加重 通过中药活血化瘀 强心利尿 舒肝和胃 健脾利湿 促进肺损伤后病灶的吸收、修复。
国家科技部公布了治疗SARS中药筛选研究的阶段性成果 初步筛选出了针对SARS不同病理环节可改善其临床症状的8种中成药，即：清开灵注射液、鱼腥草注射液、板蓝根冲剂、新雪颗粒、金莲清热颗粒、灯盏细辛注射液、复方苦参注射液和香丹注射液。, 百拇医药(奇峰)