非典疫苗攻坚战千军万马抢攻非典疫苗
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2003年7月21日
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图：军事医学科学院的祝庆余(上图)、中国疾病预防控制中心的毕胜利是疫苗研究最具实力的两位科学家。
科学家提醒应避免各自为政、资源分散、低水平重复及三分钟热度
深读指引：抗非战场从病房转到了实验室，在人类与SARS的较量中，诊断、治疗、药物方面已取得突破，非典疫苗是最后一个，也是最难攻克的一个高地。一场旷日持久的疫苗攻坚战正在世界范围内展开，国内也出现了千军万马抢攻非典疫苗的局面，一哄而上的疫苗热反映出我国科研体制中条块分割、各自为政的弊端。由此造成的低水平重复、资源浪费需引起警醒。
“国家队”、“地方军”多路兵马抢攻非典疫苗
7月10日，钟南山出现在北京召开的非典型肺炎国际科技研讨会上，这位抗非勇士所到之处都受到人们热情的围堵，人们不断地向他询问有关非典的各类问题，问得最多的已不再是“什么时候能控制非典？”，而是“非典疫苗什么时候能研制成功？”
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这位在抗非典战争中立下赫赫战功的临床医生，目前正为非典疫苗的研究而奔忙———人类与SARS的较量远未有穷期，抗非战场已从病房转到了实验室。从诊断、治疗到药物，人类在与SARS的交锋中已占据了上风，但疫苗研制是全世界尚未取得突破的领域，是最后一个，也是最难攻克的一个高地。
一场旷日持久的疫苗攻坚战正在世界范围内拉开，投身这一战役的有中国、美国、法国、加拿大、俄罗斯等。
在中国这一主战区，实力最强的队伍是两支“国家队”：
一支是由军事医学科学院、中科院北京基因组所、北京生物制品研究所组成的联军；
另一支是由中国疾病预防控制中心(CDC)病毒所、北京科兴公司、中国医学科学院组成的联合舰队。
这两支“国家队”开展的“SARS灭活疫苗的研制”项目已被列入科技部“863计划重大项目”，于4月底正式启动。
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两支联军都集合了国内一批疫苗研究的顶尖专家，如军事医学科学院的祝庆余、秦鄂德研究员，CDC病毒所的毕胜利研究员，他们在病原学研究领域都首屈一指；北京生物制品研究所的病毒学家赵铠院士，该所还是国内从事疫苗研究的“祖师爷”，在疫苗的中试和规模化生产方面有雄厚基础。
除了“国家队”，广东、上海等“地方军”也踊跃参战。
在广东省防治非典科技攻关专题组旗下，目前有五支队伍从五个不同研究方向进行非典疫苗攻关。这五支队伍分属中山大学肿瘤防治中心和第一军医大学。
上海方面，有复旦大学与广州、香港三地组成的课题组；第二医科大学、中科院上海生命科学研究院也都瞄准了非典疫苗攻关。
在这批“地方军”中，最引人瞩目的是有钟南山参与、由复旦大学闻玉梅院士作主力的攻关组。这一攻关组的优势是钟南山拥有丰富的临床经验，闻玉梅是国内著名的微生物学专家，国际交流活跃，在欧共体的影响大，有利于国际协作。
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此外，中国最大的疫苗研究、生产企业中国生物制品总公司也斥巨资展开疫苗攻关，除其下属的北京生物制品研究所参与其中一支“国家队”作战外，该公司也在属下的兰州生物制品研究所、长春生物制品所、武汉生物制品所开辟了战场，它将与CDC病毒所合作，利用其前期病原学基础研究成果作中后期的开发。目前先期投入已达1000万元，计划投入5000万元。
这家公司从建国后就开始研制和生产疫苗，其下属的兰州生物研究所是全国最大的生物制品生产基地，实力不可小觑。目前市场上供应的三十多种疫苗，绝大多数都是该公司包揽生产的。公司有6个研究所近千名高级研究人员。据公司负责人介绍，疫苗生产仅建设一个技术平台最少需要5亿元，而兰州所完全可以利用现有的技术平台优势。
从“国家队”到“地方军”，用国家CDC病毒所副所长毕胜利的话说，目前疫苗攻关已呈现“八仙过海，各显神通”的态势。在这场攻克SARS的战役中，各路大军的进攻路线又不尽相同，疫苗攻关目前有多条技术路线，主要包括4种不同类型的疫苗：
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第一类疫苗是“灭活疫苗”，被认为是研制周期最短、最有可能获得突破的疫苗，目前两支“国家队”、钟南山参与的攻关组以及兰州生物制品研究所都主攻“灭活疫苗”。
第二类疫苗是“基因重组疫苗”，是长春生物制品研究所的主攻方向。
第三类是“DNA疫苗”，是中山大学肿瘤防治中心其中一个课题组的专攻方向。
还有一类是“减毒疫苗”，这是研制时间最长的疫苗。
每一种疫苗的研究还有更详细的技术路线的划分，如同样是灭活疫苗，北京科兴公司是人胚肺细胞灭活疫苗；兰州生物制品研究所研制VERO细胞灭活疫苗；上海闻玉梅专攻鼻腔免疫灭活疫苗。
疫苗攻坚各自为政打乱仗
据不完全统计，目前全国从国家到地方研究非典疫苗的队伍已不下20多支，这种千军万马争攻疫苗的局面并不令人乐观。“整体来讲，不光是疫苗的问题，在SARS这个事情上，我们的研究工作显得有些乱。在打乱仗。”军事医学科学院微生物流行病研究所的祝庆余研究员在谈及国内SARS研究“八仙过海，各显神通”的局面时，痛心之情溢于言表。那么，“乱仗”究竟乱在哪里？
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●争标本
首先是标本采集各自为政。春节过后，国家CDC主任李立明就赴广东采集标本；军事医学科学院流行病研究所祝庆余研究员和曹务春研究员、中科院北京基因组研究所副所长汪建等科学家也紧随其后来到广东。
由于当时广东为防止非典型肺炎扩散，规定非典型肺炎的标本不得带出省外，而且只有CDC才有权利取标本，这使南下取标本的科学家都费尽周折，军事医学科学院的专家通过部队医院才拿到了标本。而汪建数下广东，无功而返，最后才在北京通过私人关系“偷偷”拿到了一些标本。
毕胜利说：“广东并没有故意垄断资源，当时卫生部下了文，怕是烈性传染病，叫科学家不要向广东要标本，如果要研究可以派专家到广东去做实验，但广东在病原学方面的研究和北京比起来还是有差距的，也没有那么多P3实验室。”
对此，人类基因组首席科学家杨焕明一言以敝之：“有条件的拿不到病毒资源，能拿到病毒资源的没有研究条件。”
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●争题目
“占有标本以后，又都各自把着标本，然后就开始轰轰烈烈地上项目”，祝庆余说：“一些没有P3实验室、缺乏实验条件的也在上项目，大家都要凑热闹，大家都要掺和一把，有能力做病原体研究的在搞，没有能力的也在搞，北京、广州都有这种情况。大家争题目、争经费。甚至说句不好听的，还有的在争出风头。”
疫苗研究一哄而上，中国生物制品总公司副总封多佳指出：“疫苗研究开的路线多，但不排除有重复竞争。”
而前期研究的重复更是在所难免，国家CDC病毒所副主任毕胜利也说：“前几个月我们在P3实验室做的工作，比如分离毒株，纯化、灭活、免疫，其它地方重新在做,低水平重复太多。”
对重复所造成的资源浪费，钟南山院士则直言不讳：“广东就有5个地方在做疫苗，应该稍为集中，不要太过分散，否则是劳民伤财，而且也不容易成功。”
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●争建P3实验室
由于疫苗研究必须有安全标准要求极高的P3实验室(生物安全三级负压实验室)，各地随即一窝蜂争建P3实验室。
据了解，SARS过后，几乎每一个省的CDC都在建P3实验室，一些企业如中国生物制品总公司属下三个研究所都在建P3。北京新建的P3实验室不下10个。
建一个P3实验室耗资巨大，少则几百万，多则上千万。有专家提醒说，过去就有些P3实验室建成后没有好好利用，只供领导参观或申请项目时作筹码。现在这些P3实验室很可能建起来也没有用，或者利用率不高，造成浪费。
更有一些科学家对P3实验室的安全性表示担忧，钟南山院士认为，P3实验室技术要求比较高，为避免毒性泄漏及感染，建P3应该慎重。
千军万马抢攻非典疫苗实际上反映出现行科研体制的弊端，不少专家都一致认为，条块分割，各自为政，国家、地方、部队、高校各批研究项目，甚至于有的只是看专家的名气批项目，而不考虑其研究基础与能力，是造成疫苗研究一哄而上的根本原因。这不仅造成人力、物力的浪费，而且不利于资源整合、优势互补、提高研究效率。
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疫苗研究周期长要打持久战
“非典疫苗的热是以往从来没有遇到过的。”作为中国历史最长的生物制药企业，负责人封多佳感叹道。由一哄而上的疫苗热带来的是一种浮躁心态———“疫苗最快可以在一个月内研制出来。”不断有人这样预言。
然而，预言并没有兑现，“现在大家都有点泄气，因为没想到疫苗研究这么复杂，都以为好做。”毕胜利的话一点也不夸张。“人们都把疫苗研制看得太简单了，对整个疫苗的研究周期不了解，‘一个月就能研制出疫苗’，一个负责任的人是不会这样讲的。”祝庆余对目前这种浮躁心态深表忧虑。
●疫苗研制至少一到两年
疫苗研制至少需要多长时间？———“至少一到两年。”不少疫苗研究专家对此都有共识。
疫苗研制必须经过四个步骤：首先是进行实验室研究，即病原学研究，研制出实验用的疫苗；
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第二步是动物效果观察，在上临床之前，建立动物模型，证明在动物身上有效；
第三步是进行中试生产；
第四步，进行一期临床，在至少20人身上试验，看看是否安全，然后进行二期临床，一般观察200人左右，看免疫效果如何，最后是三期临床，需要在大规模人群身上做实验。
四个步骤都不可逾越，需完成成千上万个实验。有科学家指出，即使是应急，也需8个月。
祝庆余还对每一个环节的难度都作了解释：第一步要选择做疫苗的毒株，首先要确证这里边不含有其他的外源因素，除了冠状病毒外，可能还有其他的病原体。另外，用于分离的细胞，细胞本身是否有污染？国内很多细胞里是有支原体污染的。如果有支原体污染的细胞，拿这个毒株去做疫苗，肯定不行。就这些鉴定工作，没有一个月、两个月，是做不出来的。
, 百拇医药 第二步要摸索灭活条件。灭活不彻底，哪怕只有一个病毒给人打上去也会出事。这个灭活，也不是一天两天就可以的。需要大量的时间，至少要四五次的观察实验。一个周期没有一两个星期下不来。
第三步是在动物上做实验。要看灭活疫苗的安全性、效率怎么样，这是非常重要的问题。这个疫苗首先要安全，一是灭活彻底，二是这里边有没有其他的一些因素会影响到它。这些评价下来也都要很长时间。安全问题解决了，紧接下来是效率问题，这个疫苗有没有效，首先必须得上动物，所以有些人讲可以绕过动物，直接上人，这种说法没有考虑到我们国家和国际上做疫苗的相应的规定和要求。一个疫苗如果不上动物是不允许上人的。第四，这里面涉及到还有一个生产工艺问题。生产工艺要摸索。这些都做完了，才能小批量地上人。
在疫苗研制生产方面，中国生物制品总公司有着丰富的经验，副总经理封多佳说：“从我们研发的疫苗来看，全新疫苗自主研究的要七八年，甚至十几年。”
他举例说：“我们国家自己研究的基因工程乙肝疫苗，从研究到生产，也有个七八年以上的时间；还有预防婴幼儿腹泻的轮状病毒疫苗花了十五年到十七年时间；还有痢疾疫苗，也花了十多年时间；出血热疫苗也花了十多年时间。据我了解到的，其他的疫苗都花了很多时间。在两三年以内拿出一个全新的疫苗，我们还没有这种先例。当然这次不是说没有先例就绝对要花这么长的时间，总的来说疫苗的研究时间比较长。”
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●动物实验是瓶颈
那么目前国内的非典疫苗研究都进展到哪一步？
两支“国家队”的速度最快，目前已完成第一轮动物实验，正进入第二轮动物实验，两队各进行了15只猴子与20只猴子的免疫。
但是专家们不约而同地表示：动物实验将是整个疫苗研究的瓶颈，最大的困难是动物模型没有建立起来，现在还无法鉴定这个疫苗在动物身上能不能有效果。目前全世界的科学家都还没有建立起这个动物模型。
动物模型主要是解决这些问题：选择什么样的动物，以什么样的指征来作为发病的症状，要标准化。这需要统一的动物，统一的条件进行实验，建立统一的国际标准。建立这个标准还需要很长的时间。
也因为动物模型没有建立，广东的几支队伍都暂未进入动物实验阶段，有些则因为P3实验室未达标准而不得不停下来。
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关于疫苗研制的风险，封多佳说：“所有的疫苗研制没有一个是一帆风顺的，像幽门罗杆菌疫苗、艾滋病疫苗、霍乱疫苗已经研究了很长时间，到现在还没有获得成功。我们有好多疫苗研究搞了十年八年都不见影子，越往后投入的风险越高。”
正因此，封担心“疫苗研制只有三分钟热度”。“我怕这阵SARS暂时得到控制了，在疫苗的研制方面，可能不会像刚开始时的热情那么高。这样会不会引起投资方面降温？疫苗也许需要几年时间才能搞出来，几年以后还会不会有那么多人来资助它，支持它，政府还有没有这么多资金来搞？”
封的担心不无道理，“这两年大家对生物制药热情很高，投入比较多，但是投入以后发现不是那么简单，不是一两年就可以挣大钱，开始觉得这个事不是那么好玩。”
名词解释
灭活疫苗：灭活疫苗是疫苗中使用得比较普遍和研究过程较为简单的一种。获得病毒以后经过一些方法的处理，让病毒完全丧失活性，再将死亡的病毒输入人体中，促使人体产生抗体。一般由被杀死的病原微生物制成。
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减毒疫苗：将病毒繁殖很多代后，后代的毒性会大大衰减，然后用毒性衰减后的病毒使人体产生抗体。这种疫苗研制的周期远远大于灭活疫苗。做减毒疫苗首先要使病毒繁殖很多代，有时甚至需要上百代。每繁殖几代或数十代就要在实验动物身上做毒性实验和安全性实验。DNA疫苗：
又称核酸疫苗或基因疫苗，是编码免疫原或与免疫原相关的真核表达质粒DNA(有时也可是RNA)，它可经一定途径进入动物体内，被宿主细胞摄取后转录和翻译表达出抗原蛋白，此抗原蛋白能刺激机体产生非特异性和特异性2种免疫应答反应，从而起到免疫保护作用。
基因重组疫苗：通过实验，找到病原微生物表面抗原分子的各种基因片段。经过筛选，得到对病原微生物来讲最易识别、特异性最高、其他生物体所没有而又最容易引起机体免疫应答的基因片段，把它重组到动物细胞表达系统中，产生相应的蛋白，从而起到免疫保护作用。, 百拇医药