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奔向新辉煌:SARS之后聚焦中医药发展系列报道之十一
http://www.100md.com 2003年7月23日 《中国中医药报》 第1985期
     为了科学评价中医药

    访中国中医研究院中药研究所研究员、“治疗SARS中药筛选研究”课题组负责人王智民博士

    王智民:1964年出生,中国中医研究院中药研究所研究员,国家新药评审专家库专家,卫生部保健食品审评专家,中国新医药博士联谊会理事,中西医结合学会实验医学委员会委员,中华中医药学会经皮给药分会常委等多个专业学会的委员,中国中药杂志、中国实验方剂学杂志、西南药学编委。1994年中国协和医科大学药物化学专业博士毕业,1990年中国药科大学植物化学专业硕士毕业,1984年河南中医学院中药系学士毕业。1994年、1997年分别破格晋升为副研究员、研究员。

    已经完成“九五”攻关重点项目、“九五”攻关课题、“九五”攀登计划预选项目、科技部中药现代化研究项目、自然科学基金项目共10个的国家级研究课题。目前承担“十五”攻关重点项目《纳米中药新剂型的示范性研究和产业化开发》、国家自然科学基金《含马兜铃酸中药的炮制规范化研究》、“863”课题《治疗SARS中药筛选研究》、《复方丹参二类新药研究》、《中药和中药复方样品库的建设》课题等8个课题,为课题负责人。在国内外发表学术论文40余篇,负责和参加撰写专著四部。
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    一个从协和医科大学毕业的药物化学的博士,妻子在国外工作,孩子交给远在成都的父母,自己一头扎进中药的研究中,一干就是10年。这就是王智民。说起他搞的课题,总能让人感到一种对中医药的自豪感。他说,在中药的研究中大有可为,要不然我能留在这儿吗(中国)?

    要为中医药争口气

    他是 “治疗SARS中药筛选研究”课题组负责人之一。非典在全国多个省份爆发后,全国防治非典型肺炎指挥部科技攻关组成立,并把中药筛选研究列入科技攻关的重要内容。

    王智民博士说,4月中旬他在卫生部参加保健食品审评会时,从凤凰卫视节目上看到有关非典的情况,感到形势有些严峻,于是利用几个晚上的时间收集了大量的国内外科研资料。15号回到单位后马上撰写“中药治疗非典型肺炎申请书”,16号下午完成首稿,并向国家中医药管理局请战,以后又对方案进行了一次次的修改。
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    他随身携带的电脑上,那一个个文件修改的时间,记录了他们那时争分夺秒的工作进程。

    后来在全国防治非典型肺炎指挥部科技攻关组的积极支持下,由中国中医研究院牵头,北京中医药大学、中国医学科学院药物所、军事医学科学院等6所单位近150人组成了中药筛选课题组。课题列入了国家“十五”863计划“非典型肺炎防治关键技术及产品研制”重大专项。

    王博士告诉记者,当时他们是冒着阻力和风险把这个项目争取下来的,那时根本就不是高兴。开始是一种热情,后来是一种压力。看到每天100多人住进医院,科学家的使命感促使他们拼命地工作;当中医药无法进入临床救治时,是一种强烈的振兴中医药的冲动在激励着他们。面对“中药治疗非典无效”的怀疑,他们主动承担了这个历史重任,“必须尽快拿出令人信服的科学证据,使中医药尽快参与到SARS临床救治中,哪怕这种参与只是一点点”,他说,“如果中医药不能参与到抗SARS的临床救治中,其威信可能就会一落万丈。”
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    由于憋着一口气,我们做工作的速度是前所没有的。整个课题组的科研人员思想高度统一,只要求任务,没有任何人提任何条件和要求。军事医学科学院的阮金秀教授不仅谦让科研经费的分配,而且在研究中增加了很多额外研究内容,对于有效的结论至少重复三次;医学科学院的杜冠华教授在研究任务下达的第三天,第一个报告了他们的筛选结果,他主动增加的研究内容几乎是所分配任务的一倍以上;北京中医药大学的李澎涛教授每天工作16小时以上,每天到东直门医院(当时被隔离)10余次的送样分析测试;崔晓兰教授和梁爱华教授在完成抗非典预防方评价研究的同时,也在两周内完成所有的筛选研究任务,他们还对各单位研究结果进行汇总,完成了600多页的中期汇报材料。在研究经费没有到达的情况下,各单位自垫经费完成了全部研究工作。王智民这样评价他的同事们:他们在抗击SARS的科研中表现出的奉献和无私无畏的精神值得赞扬,他们为证实中医药的科学性做出了巨大的贡献。

    5月1号课题启动,3号就有结果报过来,14号实验基本完成大部分研究。两周内,完成了118批体内外试验,用了近3000只小鼠、1500只大鼠、700只家兔,做了5000个脏器标本的病理切片和近6000余次生化指标的测试。19号进行专家评审,“22号科技攻关组第一个新闻发布就是我们筛选的阶段性研究结果。”
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    当全世界都在苦苦寻找对抗SARS的灵丹妙药时,5月22日,全国防治非典型肺炎指挥部科技攻关组宣布,大量实验表明,清开灵注射液、鱼腥草注射液、板蓝根冲剂、新雪颗粒、金莲清热颗粒、灯盏细辛注射液、复方苦参注射液和香丹注射液等8个中成药对于非典型肺炎的不同病理环节能够明显改善非典症状。攻关组药物组组长、国家食品药品监督管理局药品注册司副司长张志军说,这次筛选研究工作为中成药在非典型肺炎临床治疗中的应用提供了有效的科学数据支撑。中药可以对非典型肺炎的治疗发挥一定的作用。

    王智民说,这是一场不该发生的“中—西药擂台赛”。为什么我们敢说这些中药是有效的,因为它能经得起别人重复。当时,筛选研究方案是在李连达教授、晁恩祥教授等老一代科学家的论证指导下,采用了与临床病理环节相近的9个动物模型、31个评价指标,以非典病人临床表现出的高热、炎性渗出、急性呼吸窘迫症、肺纤维化、多脏器衰竭等影响疾病发展和导致死亡的主要病理环节为突破口,来达到缓解SARS病情、控制症状、降低死亡率目的的。为了提高药物筛选的命中率,他们首次提出“中药虚拟筛选”模式,对现有上市的近1万种中成药进行虚拟筛选,确定了30种中成药进行实际筛选研究,实验中还自定了一条,对于有效的药物都要重复验证。实验结果是30个研究药物中的19个对不同病理环节有显著疗效,发布的是其中疗效最好的8个药物。他说,“如果说新药审评60分可以‘过关’的话,我们筛选的这些药物能在85分以上,发布的药物在90分以上。”
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    中药到底是如何抗病毒的呢?王智民认为,中药的抗病毒机制可能与目前直接抑杀病毒的作用机制不是一个概念,病毒在细胞内的大量复制导致细胞死亡,中药可能更多地是保护细胞,给细胞一个产生抗体的时间,让机体自身来杀灭它,中药还有对组织的修复作用等。“这次SARS的临床救治经验给我们提出了一个重要的科学命题——病毒病该如何治疗?。”

    他说通过这次中药筛选他还有以下几个感受,虚拟筛选中入选的药物有些已经停产,如三仁合剂(三仁汤的上市品种)、热毒清等;一些中药新剂型的改革是失败的;老字号同仁堂的质量是可靠的;有人说板蓝根无效,可能是所用板蓝根产地、品质、品种的不同造成的,南方与北方用的不是同一品种。他说,“马兜铃事件”已经把中药的名誉损害得够很了,同名异物的问题一定要引起足够的重视。

    中药的“水闸门”作用

    他曾提出过用“水闸门”法来评价中药药效的综合作用。这次中药筛选的多指标综合评价就是“水闸门”法的具体应用。
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    国外提出的偏头痛发病机制有多种学说,善于用图将复杂的科学问题形象化的王智民博士,1996年画出了吴茱萸汤治疗偏头痛的作用机制图。他把各个偏头痛发病机制学说综合到一张图上,分析吴茱萸汤及其主要有效成分的作用环节和作用靶点,并从那个图中悟出了中药可能是通过多途径、多环节、多靶点的综合作用达到治疗目的的。这次在抗SARS中药的筛选中,他又基于临床病理生理表现首次画出了SARS的发病机制图(见上图),使中药筛选有了研究的方向。

    他首次报告吴茱萸汤治疗偏头痛作用机制图是在1996年4月科技部组织的中国新医药博士论坛上。1997年破格晋升教授时,他又在述职报告中提出了这一观点,认为吴茱萸汤的研究有可能解释中药多途径、多环节、多靶点综合作用的问题。

    后来1998年发洪水时,他受三峡大坝的启发,对中药多途径、多环节、多靶点的综合评价提出了数学评价模型:疾病就像泛滥的“洪水”,药物像水闸门。古语说,三个臭皮匠顶一个诸葛亮。中药(复方)中的每个药(或成分)的药理作用强度相对较弱(化学药品对某靶点的有效一般在70%~80%或以上;中药某些成分对某靶点的作用一般在50%或更低),如果一个药相当于一座闸门可以抗(截留)50%“洪水”的话,那么再有一个大坝(中药)就又可以截留一半,如此4个50%的弱兵,就可以使总有效率达到93.75%,达到或超过单一化学药品的作用。他说,“我认为这可能是中医药的一个特点吧。”
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    记者找到了2000年第5期的《世界科学技术杂志》,看到了发表在上的“中药药效评价的‘水闸门’法”。

    王智民在这篇论文中指出:

    “如何来建立一个新的综合评价系统来数据化地体现中药的复合作用或多途径/多靶点/多环节综合作用呢?解决这个科学问题的方法,我们称之为‘水闸门’评价法。

    用一个比喻可以很好地解决这个复杂的科学问题。在长江上建立若干个闸门(如4个),如果每个闸门都截留河水50%的话,那么,通过第4个闸门的水流为0.54=6.25%,4个闸门共截留了93.75%的河水。”

    “人体是一个复杂的有机体,特别是许多现代疾病的出现,我们尚不能完全弄明白疾病的发病过程,我们又很难找到一个高效的‘大坝’(化学单体)来阻止汹涌的‘洪水’(现代疾病);那么,我们为什么不在形成该‘洪水’之前的各‘主支流’上建立一些‘中、小型坝’(中等有效的药物),从而有效地控制各‘支流’流入‘大河’的流量,达到控制疾病的目的呢?”
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    “西药希望一个闸门完全止住‘洪水’,这客观上要求建筑该闸门的材料、工程极其浩大(开发一个新药约耗资3.5~5亿美元,1~3万个化合物才能开发出1个新药)。中药的化学/有效成分的作用强度往往一般或中等强度,成分的多样性决定了不同成分将作用于疾病的多个不同环节上,使导致疾病的各种致病因素总和限制在发病的阈值以下,达到控制疾病和‘治本’的目的。”

    他说,比如治疗偏头痛,西药曲马舒坦只是单一作用于5-HT受体,钙拮抗剂仅对血管系统作用,由于该疾病属于多因素致病,这些药物显而易见不能治本;而中药吴茱萸汤是像多个“水闸门”一样对这一疾病的全过程致病因素“截留”,达到了中医称之为的“治本”的效果。

    他的这一设想,依据中医的整体观念,利用现代的科学数据,形象具体地说明了中药的有效性,说明了中药和中药复方中多种成分对疾病发病过程的不同环节或不同的靶点作用的综合性,可能会是解释中药或中药复方有效的一个方法和手段。
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    为建立新的药效学评价系统而努力

    中药现代化的最关键性问题是,中药(复方)质量的可控性研究、中药(复方)药效学综合评价方法和临床综合疗效评价方法的建立。其中建立中药药效的综合评价方法并取得国际认可,不仅是中医药现代化的关键,同时也必将带来药物有效性评价研究体系的革命。评价中药和中药复方有效性,不能简单的套用化学药的评价方法,应当创建适合于中医药的科学评价方法。对某药理作用来说,多数中药的作用强度远低于同类化学药品,但是中药临床的综合疗效并不一定就比化学药物差。为什么?这个结论是主观臆想还是有其科学内涵?双盲的临床评价方法是否真的适合中药有效性的评价?这一切都需要一个令人信服的适合于中医药特点的综合作用评价系统的建立。

    要想使中药得到国内外学术界的承认,必须用数据说明中药治病有效的科学性,其中关键问题之一就是建立新的药效学综合评价系统。只有解决了该问题,才能让全世界的科学家相信中药的科学性。要解决这个问题,必须弄清中药的药效物质基础,进而明确中药的作用机制、炮制原理、体内吸收-分布-代谢-排泄过程、中药的配伍和药性理论等。

    这是王智民的观点。

    他说,揭示中医药科学内涵的工作才刚刚开始,SARS过后,中医药各方面都应该认真地反思一下。要发展中医药,就要用现代的科学数据来表述和评价它,包括质量可控性、有效性和安全性。多学科有机的配合,有望阐明其科学内涵。目前,科技部推出的创新药物和中药现代化专项(863计划)正是朝着这个目标一步步推进的。

    中医药是开放体系,在任何一个时代,都是在接受当时最先进的科学技术,在与疾病作斗争的过程中发展起来的,靠时代的推波助澜,才有它无限的生命力,才不会被时代所淘汰。, 百拇医药(张东风)