21世纪:中药新药研发何去何从？
中医药历史悠久，在人类医学史中曾经占有领先地位，但自近代以来，由于社会历史条件局限、思想保守、封闭与僵化，使中药的发展渐渐难以跟上时代前进的步伐，中药被打上了“草根树皮一锅汤”的深刻烙印。近年来，虽然我们在药材品种、化学研究、生产工艺、制剂质量等方面均有进步，但低水平重复仍像一座大山，横亘在中药的现代化之路上……
现实篇：形势严峻
据统计，目前国际市场每年药用植物及其制品的交易额在300亿美元左右，其中韩国的人参、德国的银杏叶制剂单品种的年销售额都在1亿美元以上，而日本也利用中药方剂，通过制剂工艺和质量标准的现代化研究，制成“汉方制剂”，在其本土的销售额就达1500亿日元，并占领国际中成药市场的大半江山。与之相较我国中医药制品的差距不小，研究与生产依然落后，疗效表述尚不切确，研制水平亟待提高。
国际巨头不断介入
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随着科技的发展和进步，人口老化和一些新疑难杂病的出现，人们不再依赖单一成分和合成药物防治疾病，对中草药等天然药物的需求日渐迫切，使国际制药界把新药研制的重点逐渐转向天然药物。
其实西方医药界从中药及植物药中寻求有效药物由来已久，如麻黄素、三尖杉酯碱、紫杉醇、青蒿素等，都是从中药材中提取纯化出来的。用西方医药科技来发展植物药并非易事，一株草药内通常含有数十种以上的化学成分，要逐一分离和鉴定这些成分及其分子结构、药理活性，研究工作量之巨令人却步。如果鉴定有数味植物药的复方，则其复杂性更将以几何级数递增。当检定成分之后，还需要进行大量的动物及临床实验进一步研究药物的疗效和毒性。所以在以前，通过筛选植物药来寻找新药并不比通过筛选合成化学品容易。
近年来由于植物药市场逐步形成并发展，中医中药开始渗透到世界各地的大学及制药企业中。以美国为例，迈阿密大学、加利福尼亚大学伯克莱分校、康乃尔大学等都已成立了中医药学院或研究中心，进行中草药的筛选研究。一些国际知名的制药企业，如葛兰素、辉瑞、施贵宝、强生、罗氏及诺和诺德等，也均投入相当大的资金和人力开发草药。
, 百拇医药
且近十多年来，药物筛选也随着计算机模拟和高通量筛选等技术的应用而效率倍增，目前每周已能完成数万个样品的筛选，鉴定植物药化学成分所需的时间已大大缩短，其精确性却大幅度提高。再加上近年来美国FDA开始接纳多成分方剂，所以筛选植物药变得比筛选合成化学品更合理可行。对欧美厂商而言，这是他们再创奇迹的一线曙光，部分外国企业正斥资扩充他们的草药研究部门，利用中医古籍和民族草药文献来“按图索骥”；有些药厂则成立了全球化的植物药鉴定中心，并与国内一些研究机构合作，共同从中药宝库中寻找新药。
人才储备危机渐显
国外的新药研究工作主要是由制药企业凭借其雄厚的财力，吸引大量的人才进行的。有文献统计，各大制药公司的新产品研究开发人数多在5000人以上(罗氏7000，葛兰素6500，赫丝特-罗素6200，拜耳5400，汽巴嘉基5350，山道士5350，史克5000，先灵3475)。国外1名医药科研人员每年的平均科研经费约为12.5～22.6万美元，而我国为5000～6000美元，仅相当于国外的1/300。国外开发新药的经费大多来自企业，大制药企业的研究开发费约为销售额的15%，而我国现不足1%。
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目前我国从事药学科研的人员有1万余人，直接从事创制新药的专业人员3000多人，不及国外一家大制药公司，且这些研发者多隶属于卫生部、中科院、中医药局、总后卫生部等部门，专业人才缺乏将成为制约我国中药事业发展的瓶颈。
对策篇：转变观念知难而进
中药是在中医理论指导下，用于防病治病的武器。从《神农本草经》记载365味中药发展至今，中药已达一万二千多种，常用的中成药5000种，其中约500种中药，功能主治比较清楚，可以为开发创制新药奠定良好基础。
目前，国际上每年有近50种新药问世，分摊至每个上市新药的平均研发费用约12亿美元。然而，我国每开发一个新药的研发费用最多不超过一亿元人民币，其根本原因就在于中药新药的研究开发的前期工作是建立于中医药学的理论及临床基础之上的，这同时也是众多国外厂商投资研究开发中药的一个重要原因。
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中药走向世界的基础是中药现代化，其关键则是转变思想观念，即学术指导思想的现代化；其核心是发展创新。就目前而言，以下几个方面尤应加强重视。
1.选题标准
我国有众多中医药基础及临床研究机构，有关中药及复方临床及实验疗效的研究报道数量庞大，但其中不少由于缺乏科学的设计及对照，尤其是其中个案较多，导致结果难以重复。中医理论及现行中药新药评审的标准，不易与世界医学沟通，依此而研制的新药往往疗效不确切，这成为中药走向世界的最大障碍。因此，我国现行的中药评审办法急需与国际惯例接轨，如果过分强调中医药的特殊性，固步自封，一旦国外新型高效中药制剂大量问世，其后果不堪设想。因此，创新，特别是选题及评价观念的创新是研究开发的首要前提。目前能够做到的是，严防将中医治疗的灵活性、广泛性的特点异化为中成药治疗的范围及效果的不确定性。我们应掌握中成药是成分及功用比较固定的专病专药的特征，对一些证型较明确且单一的疾病可由“辨证施治”转为侧重于“辨病施治”，并且与现代医学“病”的标准尽可能相统一，尽可能将那些能够经得起实验及临床检验的中药资源充分发掘出来。
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2. 中药临床前安全性评价的标准化、规范化
药品的有效性和安全性对于人体健康的重要性是不言而喻的。自1978年美国FDA颁布了世界上第一部药品GLP管理规范以来，GLP已逐步成为世界各国药品安全评价中的通行标准。
中药的毒性成分与药效成分往往并不一致，中药的药效、毒性发生缓慢，不易观察，中药的毒性除本身的化学成分外，还有中药种植和生产过程中带来的农药残留量等问题。因此，应尽快按国际GLP标准，加强中药的毒理学研究及评价。笔者认为，事实上，中药的安全性问题并未成为其走向世界的最主要障碍。
3. 中药药效学研究的标准化、规范化
有效性是药物的根本属性，药理实验是药物有效性评价的基本手段。用统一标准的实验研究方法规范新药，是药品质量保障的重要环节。当前重要的不是按中医中药的特点来制定新的中药疗效评价方法及判定标准，而是尽可能用现行的国际药物筛选及评判的标准来研制评价中药新药，真正地将中药作为一种常规药物来看待。因此，量效关系、时效关系及半数有效量或最适有效剂量这些构成一个药品的基本数据应当得到体现。
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4. 中药临床试验的标准化、规范化
药物的安全有效最终是要在临床中体现的，临床疗效评价标准和临床试验规范(GCP)的应用对于实现药品的最终价值是极其重要的。由于中医诊断学、治疗学比较复杂，辩证施治理论重视整体的反应及其症状的改善，病与证、症，病种和病类，证名与证候等概念称谓复杂，常常引起理解各异，难以与世界沟通。因此，在实施GCP的过程中，要特别注意与国际GCP惯例相统一，即以疾病的变化来评价药物的作用。
5.中成药生产的标准化、规范化
在世界各国普遍实施GMP制度的今天，按GMP及GAP规范中药，是提高中药生产企业管理水平的必由之路，也是中药与国际接轨、参与国际药品市场竞争的基本条件。
中药产品的生产不仅涉及到中药制剂的生产，还牵涉到中药材的生产、炮制，尤其是中药复方制剂的生产等特殊环节。因此，要针对中药生产的实际，实施GAP及GMP管理，通过中药药品生产许可证，督促实施。目前，该工作进展顺利，就我国现有的经济及技术能力，此问题的解决将为期不远。中药新药质控的发展方向应是在药理学研究结果基础的上，将现行的监测标记性化学成分转变为监测活性化学成分。
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立足美国
目前，全世界已有一百多个国家与地区建立了中药机构。中医药在东南亚、日本、韩国等国已有广泛应用，欧美一些国家也在逐步放宽对中医药的限制。
美国的食品药物法规是世界上最严格的，也正因为如此，认真执行该法规的美国食品与药物管理局(FDA)在国际上有较高的权威性。不论药品还是食品，一经FDA批准或认可，几乎等于取得了世界各国的通行证。因此，草药产品要进入国际市场，如以获得FDA批准为突破口，将是一种明智的战略选择。
美国FDA处方药申请，基本要求成分结构清楚、纯度高，符合GLP、GCP、GMP要求。近年来，此要求略有松动，并且已受理极少量草药提取物进行临床研究。此外，由膳食补充剂过渡为OTC，并最终作为药品，可能也是一种选择。
天然植物粗提物作为药品难以获得FDA批准，主要由于厂家难以提供符合FDA标准的数据，特别是天然植物成分复杂，不能明确其所含的各种有效成分，以及相应在美国的临床和非临床试验数据。此外，农药残留量、重金属含量、卫生学检查等也受到严格限制，我们经常可以在FDA公告中发现禁止含有汞、砷、铅等成分以及禁止含有丁香、大黄、甘草、天仙子等成分提取物产品进口的提示。
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1994年美国国会通过《膳食补偿剂健康与教育法》(Dietary Supplement Health and Education ACT，简称DSHEA)。该法令指出“草药或其它植物”可以作为膳食补充剂进入美国营养保健品市场；可以是“浓缩剂、代谢物、成分提取物或其它混合物”；其剂型可以是片剂、粉剂、胶囊、口服液等。然而该法令也强调指出作为膳食补偿剂，在包装盒及说明书上必须显着写明：“本品未经联邦食品药品管理局(FDA)评估，本品不用来诊断、治疗或预防任何疾病”。虽然本法案一再申明膳食补偿剂不是药品，但无疑为有治疗作用的草药最终进化为药品开辟了先河。
在美国，自从本世纪初合成药物取得正统地位以来，当局一直对以非含有单一纯化提取物为成分的植物药采取排斥的立场。但是随着近期药厂、消费者和保险公司对植物药与“替代医药”态度的改变，美国专利局与药品食品管理局(FDA)均已在近年作出相应的政策调整，专利局在1996年底授权美国有史以来的首宗单味多成分寄生植物药的专利。FDA到目前为止，亦已受理了多项多成分植物处方的申报，其中至少有三项是中草药的申请。
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美国政府的这些新措施，使美国跨出了向世界多成分方剂“接轨”的第一步，降低了植物药获审批为正式药物的难度，同时也使这个世界上最大的药品消费市场加速成为各国药厂竞逐的新市场。到目前为止，已知在美国开发中的中药有治感染症的苦瓜，作戒酒用的葛根以及专治痴呆症的石杉碱甲等。
我国批准生产的复方丹参滴丸、银杏灵已通过美国FDA的新药临床研究的预审，以红曲为主要成分的中药也在美国作为药品销售，这些都表明中药作为治疗药物已引起全球医药界的重视和关注，并逐步为国际社会所接受。但是，一种药物，特别是草药，要获FDA批准是非常不容易的，最重要的是要能提供其安全性和功效的科学证据和应用经验，这也是作为一种健康产品所应具备的内容，从研究的角度上看，做到这点并不困难。
历史经验告诉我们，民间的单方、验方往往蕴含着至美之宝，治疗白血病的靛玉红及砷化物的发现便是成功的范例。继承和发扬中医药需要非凡的胆识和勇气，妄自菲薄和急功近利都是中药新药研究开发的大敌。对中药而言，目前最迫切需要做的不是如何应用基因芯片等最新科技来研究中药，也不是非一二类新药不做，而是要明确为什么要研究中药，研究什么样的中药，研究出的中药是什么样，而事实上，这一看似简单的问题往往被人忽视。总之，只要我们充分用好中医药的理论及实践基础，严格按照国际药品通行标准，以严谨务实的科学态度，及时把握有限的人力及物力资源，以疾病为中心来研究开发中药，终将有所作为。, http://www.100md.com(龚海洋)
现实篇：形势严峻
据统计，目前国际市场每年药用植物及其制品的交易额在300亿美元左右，其中韩国的人参、德国的银杏叶制剂单品种的年销售额都在1亿美元以上，而日本也利用中药方剂，通过制剂工艺和质量标准的现代化研究，制成“汉方制剂”，在其本土的销售额就达1500亿日元，并占领国际中成药市场的大半江山。与之相较我国中医药制品的差距不小，研究与生产依然落后，疗效表述尚不切确，研制水平亟待提高。
国际巨头不断介入
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随着科技的发展和进步，人口老化和一些新疑难杂病的出现，人们不再依赖单一成分和合成药物防治疾病，对中草药等天然药物的需求日渐迫切，使国际制药界把新药研制的重点逐渐转向天然药物。
其实西方医药界从中药及植物药中寻求有效药物由来已久，如麻黄素、三尖杉酯碱、紫杉醇、青蒿素等，都是从中药材中提取纯化出来的。用西方医药科技来发展植物药并非易事，一株草药内通常含有数十种以上的化学成分，要逐一分离和鉴定这些成分及其分子结构、药理活性，研究工作量之巨令人却步。如果鉴定有数味植物药的复方，则其复杂性更将以几何级数递增。当检定成分之后，还需要进行大量的动物及临床实验进一步研究药物的疗效和毒性。所以在以前，通过筛选植物药来寻找新药并不比通过筛选合成化学品容易。
近年来由于植物药市场逐步形成并发展，中医中药开始渗透到世界各地的大学及制药企业中。以美国为例，迈阿密大学、加利福尼亚大学伯克莱分校、康乃尔大学等都已成立了中医药学院或研究中心，进行中草药的筛选研究。一些国际知名的制药企业，如葛兰素、辉瑞、施贵宝、强生、罗氏及诺和诺德等，也均投入相当大的资金和人力开发草药。
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且近十多年来，药物筛选也随着计算机模拟和高通量筛选等技术的应用而效率倍增，目前每周已能完成数万个样品的筛选，鉴定植物药化学成分所需的时间已大大缩短，其精确性却大幅度提高。再加上近年来美国FDA开始接纳多成分方剂，所以筛选植物药变得比筛选合成化学品更合理可行。对欧美厂商而言，这是他们再创奇迹的一线曙光，部分外国企业正斥资扩充他们的草药研究部门，利用中医古籍和民族草药文献来“按图索骥”；有些药厂则成立了全球化的植物药鉴定中心，并与国内一些研究机构合作，共同从中药宝库中寻找新药。
人才储备危机渐显
国外的新药研究工作主要是由制药企业凭借其雄厚的财力，吸引大量的人才进行的。有文献统计，各大制药公司的新产品研究开发人数多在5000人以上(罗氏7000，葛兰素6500，赫丝特-罗素6200，拜耳5400，汽巴嘉基5350，山道士5350，史克5000，先灵3475)。国外1名医药科研人员每年的平均科研经费约为12.5～22.6万美元，而我国为5000～6000美元，仅相当于国外的1/300。国外开发新药的经费大多来自企业，大制药企业的研究开发费约为销售额的15%，而我国现不足1%。
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目前我国从事药学科研的人员有1万余人，直接从事创制新药的专业人员3000多人，不及国外一家大制药公司，且这些研发者多隶属于卫生部、中科院、中医药局、总后卫生部等部门，专业人才缺乏将成为制约我国中药事业发展的瓶颈。
对策篇：转变观念知难而进
中药是在中医理论指导下，用于防病治病的武器。从《神农本草经》记载365味中药发展至今，中药已达一万二千多种，常用的中成药5000种，其中约500种中药，功能主治比较清楚，可以为开发创制新药奠定良好基础。
目前，国际上每年有近50种新药问世，分摊至每个上市新药的平均研发费用约12亿美元。然而，我国每开发一个新药的研发费用最多不超过一亿元人民币，其根本原因就在于中药新药的研究开发的前期工作是建立于中医药学的理论及临床基础之上的，这同时也是众多国外厂商投资研究开发中药的一个重要原因。
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中药走向世界的基础是中药现代化，其关键则是转变思想观念，即学术指导思想的现代化；其核心是发展创新。就目前而言，以下几个方面尤应加强重视。
1.选题标准
我国有众多中医药基础及临床研究机构，有关中药及复方临床及实验疗效的研究报道数量庞大，但其中不少由于缺乏科学的设计及对照，尤其是其中个案较多，导致结果难以重复。中医理论及现行中药新药评审的标准，不易与世界医学沟通，依此而研制的新药往往疗效不确切，这成为中药走向世界的最大障碍。因此，我国现行的中药评审办法急需与国际惯例接轨，如果过分强调中医药的特殊性，固步自封，一旦国外新型高效中药制剂大量问世，其后果不堪设想。因此，创新，特别是选题及评价观念的创新是研究开发的首要前提。目前能够做到的是，严防将中医治疗的灵活性、广泛性的特点异化为中成药治疗的范围及效果的不确定性。我们应掌握中成药是成分及功用比较固定的专病专药的特征，对一些证型较明确且单一的疾病可由“辨证施治”转为侧重于“辨病施治”，并且与现代医学“病”的标准尽可能相统一，尽可能将那些能够经得起实验及临床检验的中药资源充分发掘出来。
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2. 中药临床前安全性评价的标准化、规范化
药品的有效性和安全性对于人体健康的重要性是不言而喻的。自1978年美国FDA颁布了世界上第一部药品GLP管理规范以来，GLP已逐步成为世界各国药品安全评价中的通行标准。
中药的毒性成分与药效成分往往并不一致，中药的药效、毒性发生缓慢，不易观察，中药的毒性除本身的化学成分外，还有中药种植和生产过程中带来的农药残留量等问题。因此，应尽快按国际GLP标准，加强中药的毒理学研究及评价。笔者认为，事实上，中药的安全性问题并未成为其走向世界的最主要障碍。
3. 中药药效学研究的标准化、规范化
有效性是药物的根本属性，药理实验是药物有效性评价的基本手段。用统一标准的实验研究方法规范新药，是药品质量保障的重要环节。当前重要的不是按中医中药的特点来制定新的中药疗效评价方法及判定标准，而是尽可能用现行的国际药物筛选及评判的标准来研制评价中药新药，真正地将中药作为一种常规药物来看待。因此，量效关系、时效关系及半数有效量或最适有效剂量这些构成一个药品的基本数据应当得到体现。
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4. 中药临床试验的标准化、规范化
药物的安全有效最终是要在临床中体现的，临床疗效评价标准和临床试验规范(GCP)的应用对于实现药品的最终价值是极其重要的。由于中医诊断学、治疗学比较复杂，辩证施治理论重视整体的反应及其症状的改善，病与证、症，病种和病类，证名与证候等概念称谓复杂，常常引起理解各异，难以与世界沟通。因此，在实施GCP的过程中，要特别注意与国际GCP惯例相统一，即以疾病的变化来评价药物的作用。
5.中成药生产的标准化、规范化
在世界各国普遍实施GMP制度的今天，按GMP及GAP规范中药，是提高中药生产企业管理水平的必由之路，也是中药与国际接轨、参与国际药品市场竞争的基本条件。
中药产品的生产不仅涉及到中药制剂的生产，还牵涉到中药材的生产、炮制，尤其是中药复方制剂的生产等特殊环节。因此，要针对中药生产的实际，实施GAP及GMP管理，通过中药药品生产许可证，督促实施。目前，该工作进展顺利，就我国现有的经济及技术能力，此问题的解决将为期不远。中药新药质控的发展方向应是在药理学研究结果基础的上，将现行的监测标记性化学成分转变为监测活性化学成分。
, 百拇医药
立足美国
目前，全世界已有一百多个国家与地区建立了中药机构。中医药在东南亚、日本、韩国等国已有广泛应用，欧美一些国家也在逐步放宽对中医药的限制。
美国的食品药物法规是世界上最严格的，也正因为如此，认真执行该法规的美国食品与药物管理局(FDA)在国际上有较高的权威性。不论药品还是食品，一经FDA批准或认可，几乎等于取得了世界各国的通行证。因此，草药产品要进入国际市场，如以获得FDA批准为突破口，将是一种明智的战略选择。
美国FDA处方药申请，基本要求成分结构清楚、纯度高，符合GLP、GCP、GMP要求。近年来，此要求略有松动，并且已受理极少量草药提取物进行临床研究。此外，由膳食补充剂过渡为OTC，并最终作为药品，可能也是一种选择。
天然植物粗提物作为药品难以获得FDA批准，主要由于厂家难以提供符合FDA标准的数据，特别是天然植物成分复杂，不能明确其所含的各种有效成分，以及相应在美国的临床和非临床试验数据。此外，农药残留量、重金属含量、卫生学检查等也受到严格限制，我们经常可以在FDA公告中发现禁止含有汞、砷、铅等成分以及禁止含有丁香、大黄、甘草、天仙子等成分提取物产品进口的提示。
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1994年美国国会通过《膳食补偿剂健康与教育法》(Dietary Supplement Health and Education ACT，简称DSHEA)。该法令指出“草药或其它植物”可以作为膳食补充剂进入美国营养保健品市场；可以是“浓缩剂、代谢物、成分提取物或其它混合物”；其剂型可以是片剂、粉剂、胶囊、口服液等。然而该法令也强调指出作为膳食补偿剂，在包装盒及说明书上必须显着写明：“本品未经联邦食品药品管理局(FDA)评估，本品不用来诊断、治疗或预防任何疾病”。虽然本法案一再申明膳食补偿剂不是药品，但无疑为有治疗作用的草药最终进化为药品开辟了先河。
在美国，自从本世纪初合成药物取得正统地位以来，当局一直对以非含有单一纯化提取物为成分的植物药采取排斥的立场。但是随着近期药厂、消费者和保险公司对植物药与“替代医药”态度的改变，美国专利局与药品食品管理局(FDA)均已在近年作出相应的政策调整，专利局在1996年底授权美国有史以来的首宗单味多成分寄生植物药的专利。FDA到目前为止，亦已受理了多项多成分植物处方的申报，其中至少有三项是中草药的申请。
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美国政府的这些新措施，使美国跨出了向世界多成分方剂“接轨”的第一步，降低了植物药获审批为正式药物的难度，同时也使这个世界上最大的药品消费市场加速成为各国药厂竞逐的新市场。到目前为止，已知在美国开发中的中药有治感染症的苦瓜，作戒酒用的葛根以及专治痴呆症的石杉碱甲等。
我国批准生产的复方丹参滴丸、银杏灵已通过美国FDA的新药临床研究的预审，以红曲为主要成分的中药也在美国作为药品销售，这些都表明中药作为治疗药物已引起全球医药界的重视和关注，并逐步为国际社会所接受。但是，一种药物，特别是草药，要获FDA批准是非常不容易的，最重要的是要能提供其安全性和功效的科学证据和应用经验，这也是作为一种健康产品所应具备的内容，从研究的角度上看，做到这点并不困难。
历史经验告诉我们，民间的单方、验方往往蕴含着至美之宝，治疗白血病的靛玉红及砷化物的发现便是成功的范例。继承和发扬中医药需要非凡的胆识和勇气，妄自菲薄和急功近利都是中药新药研究开发的大敌。对中药而言，目前最迫切需要做的不是如何应用基因芯片等最新科技来研究中药，也不是非一二类新药不做，而是要明确为什么要研究中药，研究什么样的中药，研究出的中药是什么样，而事实上，这一看似简单的问题往往被人忽视。总之，只要我们充分用好中医药的理论及实践基础，严格按照国际药品通行标准，以严谨务实的科学态度，及时把握有限的人力及物力资源，以疾病为中心来研究开发中药，终将有所作为。, http://www.100md.com(龚海洋)