新品异军突起 临床需求看好——免疫抑制剂市场面面观(四)
http://www.100md.com
2003年7月25日
四、免疫抑制剂国内外研究进展
目前，国内外免疫抑制剂的研究进展倾向于真菌代谢产物类免疫抑制剂和生物基因技术类免疫抑制剂，主要研究进展情况如下：
▲西罗莫司(sirolimus,SRL)
SRL是由潮链霉菌属产生的大环内酯类抗生素，尽管结构与他克莫司相似，但机制不同。西罗莫司1999年10月20日在美国首次上市，为口服液剂型。此后采用伊兰(Elan)公司的纳米晶体(NanocCuystal)技术制备的1mg片剂也已在美上市，获准与环孢菌素、类固醇联合用于肾移植病人的抗排异。2000年3月西罗莫司在英国、德国、丹麦、挪威、瑞典、瑞士等国上市，用于成人肾移植排异，在开始的头2-3个月推荐与环孢菌素及皮质类固醇联用，继而仅与皮质类固醇并用维持治疗，逐步停用环孢菌素。去年奥地利、丹麦、德国和瑞典分别批准西罗莫司与环孢菌素、皮质甾类联合用于肾移植病人抗排异。此外该品已在阿根廷、巴西、加拿大、智利、哥伦比亚、库拉索、马尔他、墨西哥、秘鲁、南非、瑞士、特立尼达、委内瑞拉等国和我国的台湾地区注册。澳大利亚、俄罗斯和一些亚洲国家正待注册。据专家预测，本品的美国市场销售额将达5-20亿美元，可望成为极具威力的重磅炸弹型产品。
, 百拇医药
▲达克力莫和巴斯力莫
白介素-2(IL-2)与抗原激活的T细胞上受体结合，可刺激调节同种异体器官排异反应T细胞克隆的增殖，该受体至少由3个亚单位组成(α，β和γ)，其中，只有α亚单位对IL-2有特异性。这就为特异的免疫抑制治疗提供了潜在的治疗方法，目前已开发出一系列对抗IL-2受体α亚单位的单克隆抗体。现在可获得两个该种抗体，一个是分子调控的人IgG1，可与鼠单克隆IL-2Rα抗体的抗原结合区结合；另一是人-鼠嵌合型IL-2Rα抗体。。这两个抗体均已成功地用于防止肾移植后的急性排异反应。其治疗指数宽，不良反应小，半衰期长，达克力莫的t1/2约6d，巴斯力莫的t1/2>20d，在移植后的前8周按体重静脉内给药。进行治疗药物监测的必要性不大。
▲雷帕霉素
雷帕霉素为土壤放线菌(Streptomyces Hydroscopious)中分离出来的一种抗真菌抗生素，具有很强的免疫抑制作用，其结构与普乐可复相似，属于环内酯类，但作用途径不一样，雷帕霉素主要作用于细胞周期G1相似，抑制细胞因子和生长因子的DNA在免疫和非免疫细胞内的合成，与CsA合用有协同作用，不良反应与普乐可复相似，现正被应用于人体器官移植的实验研究中。
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▲康乐霉素C
该品由我国发现的一种全新的免疫抑制剂，是微生物产生的发酵产品化学结构新型。该品对皮肤和心脏移植的抗排斥作用及其对细胞免疫抑制作用与环孢菌素A相当，并且对体液免疫抑制作用明显优于环孢菌素A。目前该品生产方法和生产菌种已获得专利证书。
▲布列奎钠(BQR)
该品是80年代中期很受重视的一种抗肿瘤药，在对其200余种衍生物的研究中，由于NSC 368390即BQR，具有广泛抗肿瘤活性和水溶性，BQR在1986、1988和1990年分别用于治疗肿瘤、银屑病、风湿性关节炎的⒈期临床试验。近年来发现BQR是一种高效的免疫抑制剂，其作用机制与CsA、FK506不同，作用于细胞生物代谢，对异种移植排斥反应和加速性排斥反应有很好的抑制效果，故日益受到移植界的重视。
▲来氟米特(Leflunomide,LEF)和MNA
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来氟米特(LEF)又称雷抑素，是异恶唑的衍生物。MNA全称为malononitriloamides，是LEF的类似物。早在1985年LEF就作为消炎和免疫调节药被认识。目前LEF的免疫抑制效果已在动物移植的模型中被广泛认识。由于LEF在体内有很长的半衰期(可达10-16天)，故其应用一直受到限制。而MNA(包括HMR715和HMR279)的结构与LEF的活性代谢物A771726结构相似，但具有更有利的药代动力学特点(半衰期短)，故其应用前景被看好。
▲CTLA41g
该品为百时美施贵宝公司研究的一种可介导CTLA41g基因表达的重组腺病毒相关病毒注射液。临床前研究表明，用含rAAV/CTLA41g病毒的灌注液灌注供体小鼠的肝脏和心脏，之后移植到异体小鼠体内，同时应用低剂量的免疫抑制剂，可使被移植的器官长期存活(1年以上)。该品主要用于治疗异体器官移植中的排斥反应，目前处于临床研究阶段。(完), 百拇医药
目前，国内外免疫抑制剂的研究进展倾向于真菌代谢产物类免疫抑制剂和生物基因技术类免疫抑制剂，主要研究进展情况如下：
▲西罗莫司(sirolimus,SRL)
SRL是由潮链霉菌属产生的大环内酯类抗生素，尽管结构与他克莫司相似，但机制不同。西罗莫司1999年10月20日在美国首次上市，为口服液剂型。此后采用伊兰(Elan)公司的纳米晶体(NanocCuystal)技术制备的1mg片剂也已在美上市，获准与环孢菌素、类固醇联合用于肾移植病人的抗排异。2000年3月西罗莫司在英国、德国、丹麦、挪威、瑞典、瑞士等国上市，用于成人肾移植排异，在开始的头2-3个月推荐与环孢菌素及皮质类固醇联用，继而仅与皮质类固醇并用维持治疗，逐步停用环孢菌素。去年奥地利、丹麦、德国和瑞典分别批准西罗莫司与环孢菌素、皮质甾类联合用于肾移植病人抗排异。此外该品已在阿根廷、巴西、加拿大、智利、哥伦比亚、库拉索、马尔他、墨西哥、秘鲁、南非、瑞士、特立尼达、委内瑞拉等国和我国的台湾地区注册。澳大利亚、俄罗斯和一些亚洲国家正待注册。据专家预测，本品的美国市场销售额将达5-20亿美元，可望成为极具威力的重磅炸弹型产品。
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▲达克力莫和巴斯力莫
白介素-2(IL-2)与抗原激活的T细胞上受体结合，可刺激调节同种异体器官排异反应T细胞克隆的增殖，该受体至少由3个亚单位组成(α，β和γ)，其中，只有α亚单位对IL-2有特异性。这就为特异的免疫抑制治疗提供了潜在的治疗方法，目前已开发出一系列对抗IL-2受体α亚单位的单克隆抗体。现在可获得两个该种抗体，一个是分子调控的人IgG1，可与鼠单克隆IL-2Rα抗体的抗原结合区结合；另一是人-鼠嵌合型IL-2Rα抗体。。这两个抗体均已成功地用于防止肾移植后的急性排异反应。其治疗指数宽，不良反应小，半衰期长，达克力莫的t1/2约6d，巴斯力莫的t1/2>20d，在移植后的前8周按体重静脉内给药。进行治疗药物监测的必要性不大。
▲雷帕霉素
雷帕霉素为土壤放线菌(Streptomyces Hydroscopious)中分离出来的一种抗真菌抗生素，具有很强的免疫抑制作用，其结构与普乐可复相似，属于环内酯类，但作用途径不一样，雷帕霉素主要作用于细胞周期G1相似，抑制细胞因子和生长因子的DNA在免疫和非免疫细胞内的合成，与CsA合用有协同作用，不良反应与普乐可复相似，现正被应用于人体器官移植的实验研究中。
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▲康乐霉素C
该品由我国发现的一种全新的免疫抑制剂，是微生物产生的发酵产品化学结构新型。该品对皮肤和心脏移植的抗排斥作用及其对细胞免疫抑制作用与环孢菌素A相当，并且对体液免疫抑制作用明显优于环孢菌素A。目前该品生产方法和生产菌种已获得专利证书。
▲布列奎钠(BQR)
该品是80年代中期很受重视的一种抗肿瘤药，在对其200余种衍生物的研究中，由于NSC 368390即BQR，具有广泛抗肿瘤活性和水溶性，BQR在1986、1988和1990年分别用于治疗肿瘤、银屑病、风湿性关节炎的⒈期临床试验。近年来发现BQR是一种高效的免疫抑制剂，其作用机制与CsA、FK506不同，作用于细胞生物代谢，对异种移植排斥反应和加速性排斥反应有很好的抑制效果，故日益受到移植界的重视。
▲来氟米特(Leflunomide,LEF)和MNA
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来氟米特(LEF)又称雷抑素，是异恶唑的衍生物。MNA全称为malononitriloamides，是LEF的类似物。早在1985年LEF就作为消炎和免疫调节药被认识。目前LEF的免疫抑制效果已在动物移植的模型中被广泛认识。由于LEF在体内有很长的半衰期(可达10-16天)，故其应用一直受到限制。而MNA(包括HMR715和HMR279)的结构与LEF的活性代谢物A771726结构相似，但具有更有利的药代动力学特点(半衰期短)，故其应用前景被看好。
▲CTLA41g
该品为百时美施贵宝公司研究的一种可介导CTLA41g基因表达的重组腺病毒相关病毒注射液。临床前研究表明，用含rAAV/CTLA41g病毒的灌注液灌注供体小鼠的肝脏和心脏，之后移植到异体小鼠体内，同时应用低剂量的免疫抑制剂，可使被移植的器官长期存活(1年以上)。该品主要用于治疗异体器官移植中的排斥反应，目前处于临床研究阶段。(完), 百拇医药