亚胺培南：经验性治疗中性粒细胞减少症发热的首选药物——12项亚胺培南经验性治疗的比较研究分析
比利时布鲁塞尔大学癌症中心的Kkastersky最近撰文指出，亚胺培南作为单药治疗，可以有效地用于中性粒细胞减少症发热(FN)的初始经验性治疗。将亚胺培南保留用作FN的二线治疗药物，即在其他经验性治疗无效后才开始使用亚胺培南的做法是不符合逻辑的，也是没有医学根据的。
一、经验性治疗的新观点
在FN病人的经验性治疗中，初次经验性治疗的失败可导致死亡率显著升高。“通过调整最初治疗方案最终获得治疗成功”的方式可能不适用于FN病人。对于高危病人，一开始就应该采用最有效的治疗。
由于粒细胞减少与高发严重感染相关，因此，FN病人应尽快接受经验性治疗，即在出现感染的微生物学证据和/或临床表现之前就应接受广谱抗微生物药物的治疗。在FN病人中，感染的症状和体征经常是隐匿的，一旦发生脓毒症，转归就会很差，病人常在有明显微生物学证据之前死亡。有关FN患者的抗微生物药物使用，美国感染病学会指南建议： FN患者可采用头孢吡肟、头孢他啶、亚胺培南或美罗培南进行单药经验性治疗。
, http://www.100md.com
革兰阴性菌感染可导致大量并发症，未及时使用覆盖革兰阴性菌的强有力抗生素，可导致死亡率增加；而在治疗革兰阳性菌的感染时，可有较多时间来调整治疗方案。目前正在进行的MASCC调查的初步数据分析提示，在有并发症高危因素的FN病人中，如果初始经验性治疗失败，则死亡率会显著增加。这个结果非常出乎意料，因为，人们过去普遍认为，在最初经验性治疗无效的病人中，适当调整治疗方案是一个有效的补救措施。但这种“通过调整初始治疗最终获得治疗成功”的方式可能并不适用于FN病人。一开始治疗就应该采用最有效的方案。
二、亚胺培南与其他药物具有相同疗效
广谱β-内酰胺酶(ESBL)所致的革兰阴性微生物耐药的出现是FN病人面临的一大难题。碳青霉烯类抗生素(carbapenems)具有广谱抗菌活性，并对大多数常见β-内酰胺酶稳定，可单独用作FN和许多其它疾病的初始经验性治疗。
1.亚胺培南单药治疗与其它药物单药治疗的比较
, 百拇医药
5项随机研究对亚胺培南单药治疗与其它抗生素头孢他啶、头孢吡肟、舒巴坦/头孢哌酮和美罗培南单药治疗进行了比较。结果表明，作为FN初始经验性治疗用药，亚胺培南与比较药物的疗效基本相同。
Freifekd等在399例实体瘤、白血病或淋巴瘤患者中比较了头孢他啶90 mg/kg/d和亚胺培南(成人50 mg/kg/d，儿童60 mg/kg/d)的疗效。无论最初采用哪种抗生素，总成功率达98%。头孢他啶与亚胺培南一样有效，而一开始就使用亚胺培南的患者较少需要调整治疗方案，但胃肠道不良反应较多。
Aparicio在102例实体瘤或淋巴瘤患者中进行的研究得出相似结果。头孢他啶(2 g，q8h)和亚胺培南(500 mg，q6h)的总成功率相当，分别为69%和70%。
Biron等在344例实体瘤、淋巴瘤或骨髓瘤的患者中对亚胺培南50 mg/kg/d，1 g， tid与另一种FN标准治疗头孢吡肟2 g，bid进行了比较。未调整治疗方案时，亚胺培南组和头孢吡肟组的治疗成功率分别为72%和79%。加或不加第2种抗生素的两组总有效率分别为90%和95%。
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Winston等在203例大多数为急性白血病或骨髓移植病人的研究中，比较了舒巴坦/头孢哌酮2 g/4 g，q12h与亚胺培南500 mg，q6h的疗效。总有效率相似，分别为88%和81%。
Shah等在61例成年患者(35%为白血病)的66次FN中，比较了美罗培南1 g，q8h和亚胺培南1 g，q8h的疗效。两者的有效率几乎完全相同，且耐受性良好。
2. 亚胺培南单药治疗与其它药物联合治疗的比较
3项研究比较了亚胺培南单药治疗与其他抗生素联合治疗的疗效。在其中的2项大样本研究中，各种疗法的有效率都很高(>70%)并且相近。对于有明确微生物学证据的患者，亚胺培南治疗的有效率明显较高。
Dincok等在97例实体瘤或淋巴瘤患者中比较了亚胺培南2 g/d 分4次给药与舒巴坦/头孢哌酮2 g，q12h+阿米卡星15 g/kg/d联合治疗的疗效。未进行治疗方案调整时，两种经验性治疗的成功率均为79%。进行治疗方案调整后，总成功率分别为87%和86%。
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Camci等比较了亚胺培南500 mg，q6h与环丙沙星500 mg，每天2次，口服+阿米卡星1 g，静脉注射的疗效。多数患者为恶性血液病。联合治疗组和亚胺培南组的总有效率分别为52%和45%，无显著差异。
Bhme等的一项随机研究比较了亚胺培南3×500 mg/d与头孢噻肟2 g/d+哌拉西林4 g，tid的疗效。共评估了165例患者(多数为急性白血病)的237次FN发作。初始治疗的总有效率在亚胺培南组为54%，在联合治疗组为58%。对初始治疗无效患者进行治疗调整后，成功率为85%。在原发性菌血症患者中，亚胺培南的有效率(74%)高于联合治疗者48%P<0.08。
3. 亚胺培南联合治疗与其他药物联合治疗的比较
4项研究比较了亚胺培南与另一种抗生素舒巴坦/头孢哌酮、氨曲南或头孢他啶分别联用万古霉素或一种氨基糖甙类抗生素的疗效，结果显示包含亚胺培南的联合治疗至少与其他联合治疗一样有效。有明确微生物学感染证据的患者采用亚胺培南治疗的疗效超过其他联合治疗。
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Bodey等比较了亚胺培南500 mg/m2，q6h与舒巴坦/头孢哌酮2 g分别联用万古霉素1 g，q8h的疗效。共分析了407例患者的457次FN发作，其中三分之二病人为恶性血液病。有效率分别为73%和74%。
Raad等比较了亚胺培南500 mg，q6h和氨曲南2 g，q6h分别联用万古霉素1 g，q12h的疗效。这项研究中的半数患者为恶性血液病，共有300次FN发作。亚胺培南组和氨曲南组的总治愈率分别为76%和67%P＝0.1。在多重微生物感染的病例中，亚胺培南治疗的有效率为77%，而氨曲南治疗的有效率只有38%(5/13)，提示亚胺培南对有明确微生物学证据的严重感染效果较好。
Laszko等比较了亚胺培南1 g，q8h和头孢他啶2 g，q8h分别联用奈替米星150 mg，q8h的疗效。共研究了66例(69次FN发作)因恶性血液病或实体瘤而接受骨髓移植的患者。两组的总有效率分别为80%和73%；对于有明确微生物学证据的患者，总有效率分别为70%和43%，但无统计学差异(可能与病例数少有关)。
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Ozyikkan等进行了一项小型研究，对癌症患者的30次FN发作进行了研究，比较亚胺培南500 mg，q6h和舒巴坦/头孢哌酮2 g，q12h分别联用阿米卡星(15 mg/kg/d)的疗效。结果显示，两组初始有效率均为60%，未发生严重不良反应。
三、亚胺培南治疗的不良反应轻而局限
对亚胺培南治疗与其他药物治疗进行比较的各项研究中，显示亚胺培南治疗时发生率较高的不良反应有恶心和呕吐。在出现这种不良反应的研究中，亚胺培南用药剂量都相对较大50 mg/kg或1 g，q8h。不良反应的持续时间均较短(在药物输注期间)，且与用药剂量和输液速度有关。在采用小剂量(1.5 g/d)的研究中，或减慢静脉输液速度后，恶心和呕吐的发生率下降。推测剂量大是亚胺培南治疗者恶心和呕吐发生率较高的原因。这些研究并未显示大剂量治疗比小剂量治疗(500 mg，q6h)更有效。在2项亚胺培南剂量相对较大的研究中，腹泻也较常见。
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在亚胺培南治疗的病人中，惊厥的发生率为0.6%或0.4%。但Koppek等的一项研究显示使用和不使用亚胺培南病人的惊厥发生率分别为0.4%和0.39%。所有危重患者的惊厥发生率均高。按照体重确定用药剂量，并根据肾功能水平调节用药剂量和确保剂量不超过2 g/d等措施可以降低发生惊厥的危险。
在所有这些研究中，没有1例病人发生明显的肾功能不全，消除了在人们心目中西司他丁有肾毒性的观念。
四、结论：亚胺培南应作为FN初始经验性治疗的首选药物
在采用MASCC评分指数进行评估的高危病人中，大约30%病人在发生FN期间或发生后不久死亡，初始治疗无效和需要调整初始治疗者死亡率升高。虽然不能确定死亡的确切原因，但半数以上病人死于感染的直接后果。因此，这些高危病人一开始就应该采用广谱抗生素积极进行有效的早期经验性治疗。初始经验性治疗应该是当时能得到的最好治疗。
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根据在长期临床应用中已被证实的疗效、安全性和耐受性，亚胺培南应该是一种FN高危病人的首选经验性治疗。该药抗菌谱广、覆盖多种重要致病菌(包括多种厌氧菌)、发生耐药的可能性低，这些特点使亚胺培南成为FN最初治疗的最佳首选药物，而不是留作二线抗菌治疗的药物。
结论：亚胺培南单药治疗可以有效地用作FN的初始经验治疗，即使是恶性血液疾病的病人也如此，治疗有明确微生物学证据感染(如菌血症)的有效率非常高。将亚胺培南保留用作FN的二线治疗药物，即在其他经验性治疗无效后才开始使用亚胺培南的做法是不符合逻辑的，也是没有医学根据的。小剂量亚胺培南 500 mg，q6h 可能与大剂量一样有效，并且耐受性肯定更好。(Intern J Antimicrob Agents 2003393-402), 百拇医药(清溪)
一、经验性治疗的新观点
在FN病人的经验性治疗中，初次经验性治疗的失败可导致死亡率显著升高。“通过调整最初治疗方案最终获得治疗成功”的方式可能不适用于FN病人。对于高危病人，一开始就应该采用最有效的治疗。
由于粒细胞减少与高发严重感染相关，因此，FN病人应尽快接受经验性治疗，即在出现感染的微生物学证据和/或临床表现之前就应接受广谱抗微生物药物的治疗。在FN病人中，感染的症状和体征经常是隐匿的，一旦发生脓毒症，转归就会很差，病人常在有明显微生物学证据之前死亡。有关FN患者的抗微生物药物使用，美国感染病学会指南建议： FN患者可采用头孢吡肟、头孢他啶、亚胺培南或美罗培南进行单药经验性治疗。
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革兰阴性菌感染可导致大量并发症，未及时使用覆盖革兰阴性菌的强有力抗生素，可导致死亡率增加；而在治疗革兰阳性菌的感染时，可有较多时间来调整治疗方案。目前正在进行的MASCC调查的初步数据分析提示，在有并发症高危因素的FN病人中，如果初始经验性治疗失败，则死亡率会显著增加。这个结果非常出乎意料，因为，人们过去普遍认为，在最初经验性治疗无效的病人中，适当调整治疗方案是一个有效的补救措施。但这种“通过调整初始治疗最终获得治疗成功”的方式可能并不适用于FN病人。一开始治疗就应该采用最有效的方案。
二、亚胺培南与其他药物具有相同疗效
广谱β-内酰胺酶(ESBL)所致的革兰阴性微生物耐药的出现是FN病人面临的一大难题。碳青霉烯类抗生素(carbapenems)具有广谱抗菌活性，并对大多数常见β-内酰胺酶稳定，可单独用作FN和许多其它疾病的初始经验性治疗。
1.亚胺培南单药治疗与其它药物单药治疗的比较
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5项随机研究对亚胺培南单药治疗与其它抗生素头孢他啶、头孢吡肟、舒巴坦/头孢哌酮和美罗培南单药治疗进行了比较。结果表明，作为FN初始经验性治疗用药，亚胺培南与比较药物的疗效基本相同。
Freifekd等在399例实体瘤、白血病或淋巴瘤患者中比较了头孢他啶90 mg/kg/d和亚胺培南(成人50 mg/kg/d，儿童60 mg/kg/d)的疗效。无论最初采用哪种抗生素，总成功率达98%。头孢他啶与亚胺培南一样有效，而一开始就使用亚胺培南的患者较少需要调整治疗方案，但胃肠道不良反应较多。
Aparicio在102例实体瘤或淋巴瘤患者中进行的研究得出相似结果。头孢他啶(2 g，q8h)和亚胺培南(500 mg，q6h)的总成功率相当，分别为69%和70%。
Biron等在344例实体瘤、淋巴瘤或骨髓瘤的患者中对亚胺培南50 mg/kg/d，1 g， tid与另一种FN标准治疗头孢吡肟2 g，bid进行了比较。未调整治疗方案时，亚胺培南组和头孢吡肟组的治疗成功率分别为72%和79%。加或不加第2种抗生素的两组总有效率分别为90%和95%。
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Winston等在203例大多数为急性白血病或骨髓移植病人的研究中，比较了舒巴坦/头孢哌酮2 g/4 g，q12h与亚胺培南500 mg，q6h的疗效。总有效率相似，分别为88%和81%。
Shah等在61例成年患者(35%为白血病)的66次FN中，比较了美罗培南1 g，q8h和亚胺培南1 g，q8h的疗效。两者的有效率几乎完全相同，且耐受性良好。
2. 亚胺培南单药治疗与其它药物联合治疗的比较
3项研究比较了亚胺培南单药治疗与其他抗生素联合治疗的疗效。在其中的2项大样本研究中，各种疗法的有效率都很高(>70%)并且相近。对于有明确微生物学证据的患者，亚胺培南治疗的有效率明显较高。
Dincok等在97例实体瘤或淋巴瘤患者中比较了亚胺培南2 g/d 分4次给药与舒巴坦/头孢哌酮2 g，q12h+阿米卡星15 g/kg/d联合治疗的疗效。未进行治疗方案调整时，两种经验性治疗的成功率均为79%。进行治疗方案调整后，总成功率分别为87%和86%。
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Camci等比较了亚胺培南500 mg，q6h与环丙沙星500 mg，每天2次，口服+阿米卡星1 g，静脉注射的疗效。多数患者为恶性血液病。联合治疗组和亚胺培南组的总有效率分别为52%和45%，无显著差异。
Bhme等的一项随机研究比较了亚胺培南3×500 mg/d与头孢噻肟2 g/d+哌拉西林4 g，tid的疗效。共评估了165例患者(多数为急性白血病)的237次FN发作。初始治疗的总有效率在亚胺培南组为54%，在联合治疗组为58%。对初始治疗无效患者进行治疗调整后，成功率为85%。在原发性菌血症患者中，亚胺培南的有效率(74%)高于联合治疗者48%P<0.08。
3. 亚胺培南联合治疗与其他药物联合治疗的比较
4项研究比较了亚胺培南与另一种抗生素舒巴坦/头孢哌酮、氨曲南或头孢他啶分别联用万古霉素或一种氨基糖甙类抗生素的疗效，结果显示包含亚胺培南的联合治疗至少与其他联合治疗一样有效。有明确微生物学感染证据的患者采用亚胺培南治疗的疗效超过其他联合治疗。
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Bodey等比较了亚胺培南500 mg/m2，q6h与舒巴坦/头孢哌酮2 g分别联用万古霉素1 g，q8h的疗效。共分析了407例患者的457次FN发作，其中三分之二病人为恶性血液病。有效率分别为73%和74%。
Raad等比较了亚胺培南500 mg，q6h和氨曲南2 g，q6h分别联用万古霉素1 g，q12h的疗效。这项研究中的半数患者为恶性血液病，共有300次FN发作。亚胺培南组和氨曲南组的总治愈率分别为76%和67%P＝0.1。在多重微生物感染的病例中，亚胺培南治疗的有效率为77%，而氨曲南治疗的有效率只有38%(5/13)，提示亚胺培南对有明确微生物学证据的严重感染效果较好。
Laszko等比较了亚胺培南1 g，q8h和头孢他啶2 g，q8h分别联用奈替米星150 mg，q8h的疗效。共研究了66例(69次FN发作)因恶性血液病或实体瘤而接受骨髓移植的患者。两组的总有效率分别为80%和73%；对于有明确微生物学证据的患者，总有效率分别为70%和43%，但无统计学差异(可能与病例数少有关)。
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Ozyikkan等进行了一项小型研究，对癌症患者的30次FN发作进行了研究，比较亚胺培南500 mg，q6h和舒巴坦/头孢哌酮2 g，q12h分别联用阿米卡星(15 mg/kg/d)的疗效。结果显示，两组初始有效率均为60%，未发生严重不良反应。
三、亚胺培南治疗的不良反应轻而局限
对亚胺培南治疗与其他药物治疗进行比较的各项研究中，显示亚胺培南治疗时发生率较高的不良反应有恶心和呕吐。在出现这种不良反应的研究中，亚胺培南用药剂量都相对较大50 mg/kg或1 g，q8h。不良反应的持续时间均较短(在药物输注期间)，且与用药剂量和输液速度有关。在采用小剂量(1.5 g/d)的研究中，或减慢静脉输液速度后，恶心和呕吐的发生率下降。推测剂量大是亚胺培南治疗者恶心和呕吐发生率较高的原因。这些研究并未显示大剂量治疗比小剂量治疗(500 mg，q6h)更有效。在2项亚胺培南剂量相对较大的研究中，腹泻也较常见。
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在亚胺培南治疗的病人中，惊厥的发生率为0.6%或0.4%。但Koppek等的一项研究显示使用和不使用亚胺培南病人的惊厥发生率分别为0.4%和0.39%。所有危重患者的惊厥发生率均高。按照体重确定用药剂量，并根据肾功能水平调节用药剂量和确保剂量不超过2 g/d等措施可以降低发生惊厥的危险。
在所有这些研究中，没有1例病人发生明显的肾功能不全，消除了在人们心目中西司他丁有肾毒性的观念。
四、结论：亚胺培南应作为FN初始经验性治疗的首选药物
在采用MASCC评分指数进行评估的高危病人中，大约30%病人在发生FN期间或发生后不久死亡，初始治疗无效和需要调整初始治疗者死亡率升高。虽然不能确定死亡的确切原因，但半数以上病人死于感染的直接后果。因此，这些高危病人一开始就应该采用广谱抗生素积极进行有效的早期经验性治疗。初始经验性治疗应该是当时能得到的最好治疗。
, 百拇医药
根据在长期临床应用中已被证实的疗效、安全性和耐受性，亚胺培南应该是一种FN高危病人的首选经验性治疗。该药抗菌谱广、覆盖多种重要致病菌(包括多种厌氧菌)、发生耐药的可能性低，这些特点使亚胺培南成为FN最初治疗的最佳首选药物，而不是留作二线抗菌治疗的药物。
结论：亚胺培南单药治疗可以有效地用作FN的初始经验治疗，即使是恶性血液疾病的病人也如此，治疗有明确微生物学证据感染(如菌血症)的有效率非常高。将亚胺培南保留用作FN的二线治疗药物，即在其他经验性治疗无效后才开始使用亚胺培南的做法是不符合逻辑的，也是没有医学根据的。小剂量亚胺培南 500 mg，q6h 可能与大剂量一样有效，并且耐受性肯定更好。(Intern J Antimicrob Agents 2003393-402), 百拇医药(清溪)