选择性COX-2抑制剂美洛昔康(莫比可)全身安全性总结——48项试验(117755例)的荟萃分析结果
背景
尽管选择性COX-2抑制剂的胃肠道毒性反应少于非选择性COX-2抑制剂，但选择性COX-2抑制剂的总体安全性仍成为当前广泛学术争论的主题。我们这项分析，通过源自大量数据库的证据，为这场争论提供帮助。
目的
与非选择性COX-2抑制剂进行比较，系统地定量分析有关美洛昔康(莫比可)的胃肠道、心血管和肝肾毒性反应等全身安全性问题。
材料和方法
根据一个前瞻性定义的研究方案，我们确认了253项研究，其中有48项2～4期研究，涉及117755例符合预先规定的纳入标准的风湿性疾病患者(见表1、表2)。设定的研究终点涵盖了一系列的症状性不良事件(AE)，作为衡量NSAIDs总体毒性的指标。根据Dersimonian-Laird原理，采用随机效应近似法，在未对协变量进行校正的情况下，对来自比较性研究的汇集数据进行了荟萃分析。分别根据Cox和Brockwekk-Gordon原理，采用固定效应近似法和概率近似法来证实荟萃分析结果的一致性。
表1. 荟萃分析所纳入研究的试验分配和病人例数
N＝117755
研究数
美洛昔康病人数
比较药物病人数
双盲试验
20
12916
11923
开放性研究
14
3759
1149
上市后试验
14
82632
5376
合计
48
99307
18448
表2. 在随机双盲临床试验中的治疗分组数、研究持续时间和病例数
安慰剂
双氯芬酸
炎痛喜康
美洛昔康7.5
mg
美洛昔康15 mg
合计
<6周
2
7
3
9
8
29
<3个月
2
4
2
4
4
16
<6个月
1
2
2
2
7
<1年
1
1
1
3
病例数
739
6228
5554
15222
2632
30375
结果
全部莫比可用药记录显示，与双氯芬酸和炎痛喜康相比，前者的胃肠道不良事件具有统计学意义的显著减少。但有关严重心血管事件、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、高血压、肾实验室指标数值和水肿等方面的情况，除莫比可7.5 mg与炎痛喜康20 mg相比的水肿情况外比值比为0.4(0.26～0.62)，其他指标均未观察到有统计学意义的显著差异(见表3)。下表显示的是其他结果。
表3. 美洛昔康与其他药物的不良事件比较
比值比
(95%可信区间)
美洛昔康
7.5 mg
美洛昔康
15 mg
美洛昔康
7.5 mg
美洛昔康
15 mg
随机效应
与双氯芬酸比较
与炎痛喜康比较
不良事件类型
0.63(0.54-0.72)
0.68(0.54-0.86)
0.64(0.57-0.72)
0.82(0.67-0.99)
胃肠道不良事件上消化道 PUB
0.65(0.24-1.74)
0.52(0.05-6.07)
0.43(0.18-1.00)
0.25(0.07-0.83)
所有不良事件
0.68(
0.58-0.80)
0.90(0.71-1.15)
0.90(0.68-1.17)
0.98(0.70-1.37)
心血管不良事件
1.09(
0.69-1.73)
1.18(0.49-2.83)
0.62(0.41-0.95)
1.09(0.54-2.18)
肾脏不良事件
0.87(0.66-1.14)
1.12(0.61-2.04)
0.68(0.45-1.02)
0.95(0.56-1.62)
肝脏不良事件
0.50(0.17-1.47)
0.95(0.28-3.19)
0.61(0.31-1.20)
1.34(0.42-4.31)
安慰剂对照研究中的心血管不良事件(CV)的结果表明(见表4)，莫比可在这方面的毒性反应有剂量依赖性，莫比可在7.5 mg和15 mg时的这类事件发生率与双氯芬酸和炎痛喜康的发生率相似。总体说来，在治疗剂量下的莫比可与非选择性COX-2抑制剂NSAIDs相比，前者并未显示CV的发生危险增加。
表4.
美洛昔康与其他药物比较的CV事件
与安慰剂对照
与双氯芬酸对照
与炎痛喜康对照
与NSAID对照
美洛昔康
7.5
15
22.5
7.5
15
7.5
15
7.5
15
病人总数
1244
1495
599
11661
1732
9764
2360
21359
4193
美洛昔康病例数
626
756
301
6028
817
5098
1306
10547
1899
比较药物病例数
628
739
298
5633
915
4666
1044
10812
2294
美洛昔康的CV事件
2
10
7
44
13
39
25
72
34
比较药物的CV事件
9
10
4
36
12
50
20
88
34
美洛昔康的发生率%
0.32
1.32
2.33
0.73
1.59
0.77
1.91
0.68
1.79
比较药物的发生率%
1.46
0.35
1.34
0.64
1.31
1.07
1.92
0.81
1.48
比值比
0.257
0.886
1.622
1.090
1.180
0.621
1.085
0.868
1.282
95%CI下限
0.059
0.262
0.441
0.678
0.492
0.405
0.540
0.630
0.712
95%CI上限
1.119
2.994
5.966
1.731
2.830
0.950
2.182
1.195
2.310
效应P
0.070
0.845
0.467
0.714
0.711
0.028
0.818
0.384
0.407
非齐性P
0.964
0.436
0.320
0.699
0.477
0.718
0.447
0.525
0.649
讨论
这一研究结果与此前一项对多个研究1，2，3汇集数据分析的结果一致。这次对所有能得到的临床试验数据进行的荟萃分析在下述问题上超过了此前的研究：这次分析提供了各个剂量和比较药物的特别信息，籍此可做出更深入的评价。可以令人放心的是，不同方法得到的结果完全相符。
结论
这次荟萃分析的结果与以往研究和分析的结果一致。这个综合性数据库的证据证实了莫比可的良好胃肠道耐受性，与非选择性COX-2抑制剂相比，总毒性反应的风险没有任何增加。
参考文献
1. Schoenfekd P. Gastrointestinak Safety Profike of Mekoxicam A Meta-anakysis and Systematic Review of Randomized Controkked Ckinicak Triaks. Am J Med 1999 107 48S-54S
2. Singh G. Mekoxicam Does Not Increase The Risk of Acute Myocardiak Infarction Congestive Heart Faikure Edema or Hypertension Compared to Nsaids Resukts From a Pooked Anakysis of 27039 Patients. Ann Rheum Dis 2001 60 S151
3. Singh G Triadafikopoukos G. Serious Upper Gastrointestinak Compkications in Patients on Mekoxicam. Arthritis Rheum 2000 43 S132, http://www.100md.com
尽管选择性COX-2抑制剂的胃肠道毒性反应少于非选择性COX-2抑制剂，但选择性COX-2抑制剂的总体安全性仍成为当前广泛学术争论的主题。我们这项分析，通过源自大量数据库的证据，为这场争论提供帮助。
目的
与非选择性COX-2抑制剂进行比较，系统地定量分析有关美洛昔康(莫比可)的胃肠道、心血管和肝肾毒性反应等全身安全性问题。
材料和方法
根据一个前瞻性定义的研究方案，我们确认了253项研究，其中有48项2～4期研究，涉及117755例符合预先规定的纳入标准的风湿性疾病患者(见表1、表2)。设定的研究终点涵盖了一系列的症状性不良事件(AE)，作为衡量NSAIDs总体毒性的指标。根据Dersimonian-Laird原理，采用随机效应近似法，在未对协变量进行校正的情况下，对来自比较性研究的汇集数据进行了荟萃分析。分别根据Cox和Brockwekk-Gordon原理，采用固定效应近似法和概率近似法来证实荟萃分析结果的一致性。
表1. 荟萃分析所纳入研究的试验分配和病人例数
N＝117755
研究数
美洛昔康病人数
比较药物病人数
双盲试验
20
12916
11923
开放性研究
14
3759
1149
上市后试验
14
82632
5376
合计
48
99307
18448
表2. 在随机双盲临床试验中的治疗分组数、研究持续时间和病例数
安慰剂
双氯芬酸
炎痛喜康
美洛昔康7.5
mg
美洛昔康15 mg
合计
<6周
2
7
3
9
8
29
<3个月
2
4
2
4
4
16
<6个月
1
2
2
2
7
<1年
1
1
1
3
病例数
739
6228
5554
15222
2632
30375
结果
全部莫比可用药记录显示，与双氯芬酸和炎痛喜康相比，前者的胃肠道不良事件具有统计学意义的显著减少。但有关严重心血管事件、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、高血压、肾实验室指标数值和水肿等方面的情况，除莫比可7.5 mg与炎痛喜康20 mg相比的水肿情况外比值比为0.4(0.26～0.62)，其他指标均未观察到有统计学意义的显著差异(见表3)。下表显示的是其他结果。
表3. 美洛昔康与其他药物的不良事件比较
比值比
(95%可信区间)
美洛昔康
7.5 mg
美洛昔康
15 mg
美洛昔康
7.5 mg
美洛昔康
15 mg
随机效应
与双氯芬酸比较
与炎痛喜康比较
不良事件类型
0.63(0.54-0.72)
0.68(0.54-0.86)
0.64(0.57-0.72)
0.82(0.67-0.99)
胃肠道不良事件上消化道 PUB
0.65(0.24-1.74)
0.52(0.05-6.07)
0.43(0.18-1.00)
0.25(0.07-0.83)
所有不良事件
0.68(
0.58-0.80)
0.90(0.71-1.15)
0.90(0.68-1.17)
0.98(0.70-1.37)
心血管不良事件
1.09(
0.69-1.73)
1.18(0.49-2.83)
0.62(0.41-0.95)
1.09(0.54-2.18)
肾脏不良事件
0.87(0.66-1.14)
1.12(0.61-2.04)
0.68(0.45-1.02)
0.95(0.56-1.62)
肝脏不良事件
0.50(0.17-1.47)
0.95(0.28-3.19)
0.61(0.31-1.20)
1.34(0.42-4.31)
安慰剂对照研究中的心血管不良事件(CV)的结果表明(见表4)，莫比可在这方面的毒性反应有剂量依赖性，莫比可在7.5 mg和15 mg时的这类事件发生率与双氯芬酸和炎痛喜康的发生率相似。总体说来，在治疗剂量下的莫比可与非选择性COX-2抑制剂NSAIDs相比，前者并未显示CV的发生危险增加。
表4.
美洛昔康与其他药物比较的CV事件
与安慰剂对照
与双氯芬酸对照
与炎痛喜康对照
与NSAID对照
美洛昔康
7.5
15
22.5
7.5
15
7.5
15
7.5
15
病人总数
1244
1495
599
11661
1732
9764
2360
21359
4193
美洛昔康病例数
626
756
301
6028
817
5098
1306
10547
1899
比较药物病例数
628
739
298
5633
915
4666
1044
10812
2294
美洛昔康的CV事件
2
10
7
44
13
39
25
72
34
比较药物的CV事件
9
10
4
36
12
50
20
88
34
美洛昔康的发生率%
0.32
1.32
2.33
0.73
1.59
0.77
1.91
0.68
1.79
比较药物的发生率%
1.46
0.35
1.34
0.64
1.31
1.07
1.92
0.81
1.48
比值比
0.257
0.886
1.622
1.090
1.180
0.621
1.085
0.868
1.282
95%CI下限
0.059
0.262
0.441
0.678
0.492
0.405
0.540
0.630
0.712
95%CI上限
1.119
2.994
5.966
1.731
2.830
0.950
2.182
1.195
2.310
效应P
0.070
0.845
0.467
0.714
0.711
0.028
0.818
0.384
0.407
非齐性P
0.964
0.436
0.320
0.699
0.477
0.718
0.447
0.525
0.649
讨论
这一研究结果与此前一项对多个研究1，2，3汇集数据分析的结果一致。这次对所有能得到的临床试验数据进行的荟萃分析在下述问题上超过了此前的研究：这次分析提供了各个剂量和比较药物的特别信息，籍此可做出更深入的评价。可以令人放心的是，不同方法得到的结果完全相符。
结论
这次荟萃分析的结果与以往研究和分析的结果一致。这个综合性数据库的证据证实了莫比可的良好胃肠道耐受性，与非选择性COX-2抑制剂相比，总毒性反应的风险没有任何增加。
参考文献
1. Schoenfekd P. Gastrointestinak Safety Profike of Mekoxicam A Meta-anakysis and Systematic Review of Randomized Controkked Ckinicak Triaks. Am J Med 1999 107 48S-54S
2. Singh G. Mekoxicam Does Not Increase The Risk of Acute Myocardiak Infarction Congestive Heart Faikure Edema or Hypertension Compared to Nsaids Resukts From a Pooked Anakysis of 27039 Patients. Ann Rheum Dis 2001 60 S151
3. Singh G Triadafikopoukos G. Serious Upper Gastrointestinak Compkications in Patients on Mekoxicam. Arthritis Rheum 2000 43 S132, http://www.100md.com