从JNC 7和欧洲高血压治疗指南看血管紧张素受体拮抗剂的地位
血管紧张素受体拮抗剂(AⅡA， ARBs)是近20年来心血管药物治疗领域里伟大成就，具有里程碑式的重大意义。近年相继发表的多项有关ARBs干预心血管疾病的随机临床研究结果，他们均证实ARBs对心血管系统具有显著的保护作用。因而，最近发表的美国JNC第七次报告(JNC 7)和2003欧洲高血压治疗指南均将ARBs列为抗高血压治疗的起始药物和维持药物。
一、肾素-血管紧张素系统与高血压心血管事件
研究表明，血压升高导致小动脉和大动脉结构发生异常的适应性改变，引起心、脑、肾等器官功能障碍，导致高血压进一步发展，心血管事件发生。其中，组织肾素-血管紧张素-醛固酮系统起重要作用。
动脉粥样硬化病灶中血管紧张素转换酶(ACE)明显聚集，局部血管紧张素II水平升高，病灶肩部炎症明显，易形成血栓；而且，由于局部炎症细胞侵润，病灶斑块易于破裂，导致心血管事件发生。组织中血管紧张素II可由ACE途径或非ACE途径生成，人体内60%～70%的血管紧张素II由非ACE途径产生。因此，ACE抑制剂并不能完全阻断血管紧张素II的有害作用，而ARBs在受体水平上特异性阻断血管紧张素II与其受体1的结合，几乎能完全阻断血管紧张素对血管和组织的有害作用。
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二、ARBs在高血压治疗中的循证医学证据
致死和致残事件如死亡事件、心肌梗死及脑卒中等被称为临床转归终点或硬终点；而一些与临床转归密切相关的疾病状态或病理生理学参数的变化称之为中间终点或替代终点或软终点，如左心室射血分数，左心室肥厚，血压和血脂水平，因心衰恶化住院，血运重建手术等。以临床转归为终点的研究所获得的证据是目前支持力度最强的循证医学证据。但抗高血压治疗研究通常不超过五年，而抗高血压治疗却常常是终身治疗。因此，高血压循证医学的证据不仅要注重临床转归终点，还应重视抗高血压药物对中间终点的影响。
1. ARBs对高血压临床转归终点的影响
LIFE研究纳入了心电图证实左心室肥厚的高血压患者9193例，患者分别接受ARB氯沙坦或β1受体阻滞剂阿替洛尔为基础的联合治疗(其中分别有超过60%的患者联合使用了利尿剂氢氯噻嗪)。经平均4.8年的治疗，氯沙坦组的主要复合终点事件脑卒中、心肌梗死和心脑血管病死亡显著少于阿替洛尔组每1000例患者年分别为23.8与27.9，相对危险减少13%P＝0.021。氯沙坦组致死性和非致死性脑卒中减少尤为显著，相对危险降低达25%P＝0.001。在糖尿病患者中，氯沙坦的治疗益处更明显，主要复合终点事件相对危险降低24.5%P＝0.031，心血管死亡相对危险降低36%(P＝0.028)，总死亡危险降低38.7%(P＝0.002)。LIFE研究中，对1326例单纯收缩期高血压患者进行的亚组分析也取得相似的结果，与阿替洛尔相比，氯沙坦使心血管死亡相对危险降低46%(P＝0.01)，致死和非致死性脑卒中相对危险降低40%(P＝0.02)，总死亡危险降低28%(P＝0.046)。
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在合并糖尿病的患者中，氯沙坦治疗组主要复合终点的发生降低了24.5%；在已有心脑血管病及心血管危险分层属于极高危的患者中，氯沙坦治疗组的主要复合终点发生率降低了24%，相对危险的减少幅度也明显超过总体人群13%的减少幅度，提示氯沙坦使高危高血压患者获益更加显著。
在SCOPE研究中，研究者比较了ARB康地沙坦与其他抗高血压药物(利尿剂/β1受体阻滞剂和钙拮抗剂)对4973例老年高血压患者的治疗作用。平均治疗3.7年。与对照组相比，康地沙坦组非致死性脑卒中的发生降低了27.8%(P＝0.04)，致死和非致死脑卒中相对危险降低23.6%(P＝0.056)。两组患者的其他终点如心血管死亡、致死和非致死性心肌梗死的发生率以及总死亡率无显著性差异(P>0.05)。
在纳入1513例患者的临床研究中，研究者评价了氯沙坦对糖尿病肾病合并高血压患者的保护作用。随访3.4年。与安慰剂相比，氯沙坦(50～100 mg/d)使患者发生终末期肾病的危险降低28%(P＝0.002)，终末期肾病或死亡的危险降低20%(P＝0.01)。另有研究表明，伊贝沙坦对高血压糖尿病肾病有保护作用。一项纳入590例高血压糖尿病患者的临床研究中，研究者观察了伊贝沙坦(150 mg/d和300 mg/d)对新发肾病的影响，平均随访2年。结果显示，与安慰剂相比，伊贝沙坦能显著减缓高血压糖尿病患者肾脏病变的进展，降低新发肾病危险；且较大剂量的伊贝沙坦(300 mg/d)的作用强于较小剂量(150 mg/d)。IDNT研究表明，在平均治疗随访2.6年内，伊贝沙坦(300 mg/d)显著降低糖尿病肾病合并高血压患者联合终点(血清肌酐水平升高两倍或终末期肾病或任何原因的死亡)的危险，与安慰剂和氨氯地平(10 mg/d)相比，分别降低20%(P＝0.02)和23%(P＝0.006)，发生终末期肾病的危险降低23%(P＝0.07)。
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2. ARBs对高血压中间终点的影响
⑴有效降低血压 对于高血压患者，抗高血压治疗的临床获益主要取决于血压降低的幅度，大量资料证实ARBs或以ARBs为基础的联合治疗能有效降低血压并维持对血压的控制。在LIFE研究中，氯沙坦及氯沙坦与氢氯噻嗪联合治疗能在较长期(平均4.8年)的治疗中显著控制患者血压。氯沙坦组与阿替洛尔组血压分别下降30.2/16.6 mmHg和29.1/16.8 mmHg。而在SCOPE研究中，康地沙坦的降压幅度较对照组平均大3.2/1.6 mmHg。
对于糖尿病合并高血压患者，ARBs同样能有效地降低血压。以降压目标值为140/90 mmHg时，氯沙坦(50～100 mg/d)为基础的治疗可将血压从152/82 mmHg降至140/74 mmHg，并维持3.4年。在平均随访期为2年的研究中，伊贝沙坦(150～300 mg/d)使患者血压从153/90 mmHg降至140/80 mmHg左右。IDNT研究也表明，伊贝沙坦(300 mg/d)可使血压从160/87 mmHg降至140/77 mmHg，并维持2.6年。
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(2)逆转左心室肥厚 抗高血压药物治疗均能显著减轻高血压患者左心室肥厚，ARBs逆转左心室肥厚的作用较β1受体阻滞剂阿替洛尔更强。纳入115例高血压合并左心室肥厚患者的SILVHIA研究表明，与阿替洛尔(50 mg/d)相比，治疗48周后，伊贝沙坦(150 mg/d)逆转左心室肥厚的作用优于阿替洛尔。Thurmann等在对69例高血压左心室肥厚患者的研究中也证实，缬沙坦(80 mg/d)治疗8个月的逆转左心室肥厚作用强于阿替洛尔。RENAAL研究表明，氯沙坦能显著减轻高血压患者左心室肥厚，同时，降低血浆B型钠尿肽水平，而阿替洛尔组患者B型钠尿肽水平却升高，提示氯沙坦能显著改善患者的左心室顺应性，而阿替洛尔无此作用。
LIFE研究也表明，在9193例高血压合并左心室肥厚的患者中，氯沙坦对左心室肥厚的逆转较阿替洛尔更为明显，在合并糖尿病以及单纯收缩期高血压患者中，该作用也同样显著。氯沙坦还可同时显著降低心血管临床转归终点事件的发生率。
(3)延缓肾功能恶化 ARBs可显著延缓高血压患者糖尿病肾病的进展。不论是在强化的积极控制血压治疗或一般降压治疗的基础上，还是在其他药物治疗的基础上，加用ARBs均可明显抑制糖尿病肾病患者肾功能的恶化。荟萃分析表明，强化的血压控制能大大降低高血压合并糖尿病肾病患者的尿蛋白水平。与其他抗高血压药物相比，ARBs可使合并糖尿病肾病的高血压患者获益更大，如伊贝沙坦和缬沙坦的肾功能保护作用强于钙拮抗剂，可明显延缓患者肾衰的进展。RENAAL研究和LIFE研究均证实，与阿替洛尔相比，氯沙坦不仅可更加显著延缓患者肾功能恶化，减少终末期肾病的发生，还能减少蛋白尿的再次发生，预防糖尿病肾病。
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(4)减少新发生的糖尿病 LIFE研究表明，在平均4.8年的随访期内，与β1受体阻滞剂相比，在获得同样降压幅度的同时，氯沙坦能明显降低高血压患者2型糖尿病的发生率。氯沙坦组新发2型糖尿病的发生率较阿替洛尔组低25%P＝0.001，随着治疗时间的延长，这种作用更加明显。SCOPE研究也证实，康地沙坦治疗组患者新发糖尿病的为4.3%，低于对照组(利尿剂/β1受体阻滞剂和钙拮抗剂)的5.3%，康地沙坦使新发糖尿病的相对危险降低18.9%(P＝0.09)。
(5)其他益处 ARBs可抑制动脉粥样硬化的进展。Vak-PREST研究表明，缬沙坦可使冠脉介入治疗后6月内的再狭窄发生率下降50%，并可使患者需要再次接受冠脉介入治疗的相对危险降低58%。
与其他抗高血压药物相比，ARBs还有一个突出的优点，就是其安全性和耐受性很好。几乎所有的临床研究均表明，不论在短期或长期临床治疗随访期内，ARBs治疗组中患者的总的不良反应事件、与药物有关的不良反应事件或严重不良反应事件导致的治疗中止率均显著低于安慰剂或其他抗高血压药物对照组。高血压患者对ARBs治疗的耐受性和顺应性极佳。
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三、ARBs在高血压临床实践中的地位
综上所述，与其他抗高血压药物一样，ARBs不仅能降低高血压患者的血压，且能长期有效控制血压。ARBs或ARBs为基础的抗高血压药物长期联合治疗，能显著减少患者心血管死亡、脑卒中及心肌梗死等心血管临床转归终点事件发生的危险，减少新发糖尿病。在心脑血管事件的危险中，糖尿病已被公认为是冠心病的等危症，因此在ARBs治疗过程，减少糖尿病的发生，对需要接受长期甚至终身抗高血压药物治疗的患者具有极为重要的意义。
ARBs治疗使高血压患者获益至少不比其他种类抗高血压药物差，实际上，已有较多的证据表明ARBs甚至比其他抗高血压药物更好。ARBs可改善高血压患者的长期预后，并且安全性和耐受性很好，因此，不应也不仅仅应将ARBs视为ACE抑制剂的替代药物。
JNC 7和2003欧洲高血压指南均明确指出，ARBs是一类可作为抗高血压治疗的起始药物，同时也是有效维持血压控制的药物。根据上述随机临床研究提供的证据，JNC 7将心衰、冠心病高危者和糖尿病列为ARBs的强制适应症，即当高血压患者合并心力衰竭、冠心病高危状态和糖尿病时必须接受ARBs的治疗。对合并慢性肾病的高血压患者，不论是否合并糖尿病，ARBs治疗均能延缓患者肾功能的恶化。即使是在治疗过程中，血清肌酐水平较治疗前升高，只要升高幅度不超过35%，均应继续坚持ARBs的治疗，除非发生了高钾血症。如果肾功能患者损害明显(肾小球滤过率<30 mk/min·1.73m2，同时血清肌酐为25～30 mg/L或221～265 μmok/L时)，可联合使用ARBs和大剂量的利尿剂。
作为ARBs中循证医学证据最多的药物，氯沙坦带给患者的临床获益除了来自于显著降压并有效维持血压外，还可能来自ARBs本身对心血管或靶器官的其他有益影响，即降压以外的有益作用。同时患者对氯沙坦的不良反应发生率较低，因各种原因导致治疗中止的发生率也较低。由此可见，氯沙坦作为抗高血压治疗一线药物的地位已基本确立，尤其在合并左心室肥厚和老年高血压患者中应优先考虑应用氯沙坦。, http://www.100md.com(上海复旦大学附属华山医院血管科 李勇 范维琥)
一、肾素-血管紧张素系统与高血压心血管事件
研究表明，血压升高导致小动脉和大动脉结构发生异常的适应性改变，引起心、脑、肾等器官功能障碍，导致高血压进一步发展，心血管事件发生。其中，组织肾素-血管紧张素-醛固酮系统起重要作用。
动脉粥样硬化病灶中血管紧张素转换酶(ACE)明显聚集，局部血管紧张素II水平升高，病灶肩部炎症明显，易形成血栓；而且，由于局部炎症细胞侵润，病灶斑块易于破裂，导致心血管事件发生。组织中血管紧张素II可由ACE途径或非ACE途径生成，人体内60%～70%的血管紧张素II由非ACE途径产生。因此，ACE抑制剂并不能完全阻断血管紧张素II的有害作用，而ARBs在受体水平上特异性阻断血管紧张素II与其受体1的结合，几乎能完全阻断血管紧张素对血管和组织的有害作用。
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二、ARBs在高血压治疗中的循证医学证据
致死和致残事件如死亡事件、心肌梗死及脑卒中等被称为临床转归终点或硬终点；而一些与临床转归密切相关的疾病状态或病理生理学参数的变化称之为中间终点或替代终点或软终点，如左心室射血分数，左心室肥厚，血压和血脂水平，因心衰恶化住院，血运重建手术等。以临床转归为终点的研究所获得的证据是目前支持力度最强的循证医学证据。但抗高血压治疗研究通常不超过五年，而抗高血压治疗却常常是终身治疗。因此，高血压循证医学的证据不仅要注重临床转归终点，还应重视抗高血压药物对中间终点的影响。
1. ARBs对高血压临床转归终点的影响
LIFE研究纳入了心电图证实左心室肥厚的高血压患者9193例，患者分别接受ARB氯沙坦或β1受体阻滞剂阿替洛尔为基础的联合治疗(其中分别有超过60%的患者联合使用了利尿剂氢氯噻嗪)。经平均4.8年的治疗，氯沙坦组的主要复合终点事件脑卒中、心肌梗死和心脑血管病死亡显著少于阿替洛尔组每1000例患者年分别为23.8与27.9，相对危险减少13%P＝0.021。氯沙坦组致死性和非致死性脑卒中减少尤为显著，相对危险降低达25%P＝0.001。在糖尿病患者中，氯沙坦的治疗益处更明显，主要复合终点事件相对危险降低24.5%P＝0.031，心血管死亡相对危险降低36%(P＝0.028)，总死亡危险降低38.7%(P＝0.002)。LIFE研究中，对1326例单纯收缩期高血压患者进行的亚组分析也取得相似的结果，与阿替洛尔相比，氯沙坦使心血管死亡相对危险降低46%(P＝0.01)，致死和非致死性脑卒中相对危险降低40%(P＝0.02)，总死亡危险降低28%(P＝0.046)。
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在合并糖尿病的患者中，氯沙坦治疗组主要复合终点的发生降低了24.5%；在已有心脑血管病及心血管危险分层属于极高危的患者中，氯沙坦治疗组的主要复合终点发生率降低了24%，相对危险的减少幅度也明显超过总体人群13%的减少幅度，提示氯沙坦使高危高血压患者获益更加显著。
在SCOPE研究中，研究者比较了ARB康地沙坦与其他抗高血压药物(利尿剂/β1受体阻滞剂和钙拮抗剂)对4973例老年高血压患者的治疗作用。平均治疗3.7年。与对照组相比，康地沙坦组非致死性脑卒中的发生降低了27.8%(P＝0.04)，致死和非致死脑卒中相对危险降低23.6%(P＝0.056)。两组患者的其他终点如心血管死亡、致死和非致死性心肌梗死的发生率以及总死亡率无显著性差异(P>0.05)。
在纳入1513例患者的临床研究中，研究者评价了氯沙坦对糖尿病肾病合并高血压患者的保护作用。随访3.4年。与安慰剂相比，氯沙坦(50～100 mg/d)使患者发生终末期肾病的危险降低28%(P＝0.002)，终末期肾病或死亡的危险降低20%(P＝0.01)。另有研究表明，伊贝沙坦对高血压糖尿病肾病有保护作用。一项纳入590例高血压糖尿病患者的临床研究中，研究者观察了伊贝沙坦(150 mg/d和300 mg/d)对新发肾病的影响，平均随访2年。结果显示，与安慰剂相比，伊贝沙坦能显著减缓高血压糖尿病患者肾脏病变的进展，降低新发肾病危险；且较大剂量的伊贝沙坦(300 mg/d)的作用强于较小剂量(150 mg/d)。IDNT研究表明，在平均治疗随访2.6年内，伊贝沙坦(300 mg/d)显著降低糖尿病肾病合并高血压患者联合终点(血清肌酐水平升高两倍或终末期肾病或任何原因的死亡)的危险，与安慰剂和氨氯地平(10 mg/d)相比，分别降低20%(P＝0.02)和23%(P＝0.006)，发生终末期肾病的危险降低23%(P＝0.07)。
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2. ARBs对高血压中间终点的影响
⑴有效降低血压 对于高血压患者，抗高血压治疗的临床获益主要取决于血压降低的幅度，大量资料证实ARBs或以ARBs为基础的联合治疗能有效降低血压并维持对血压的控制。在LIFE研究中，氯沙坦及氯沙坦与氢氯噻嗪联合治疗能在较长期(平均4.8年)的治疗中显著控制患者血压。氯沙坦组与阿替洛尔组血压分别下降30.2/16.6 mmHg和29.1/16.8 mmHg。而在SCOPE研究中，康地沙坦的降压幅度较对照组平均大3.2/1.6 mmHg。
对于糖尿病合并高血压患者，ARBs同样能有效地降低血压。以降压目标值为140/90 mmHg时，氯沙坦(50～100 mg/d)为基础的治疗可将血压从152/82 mmHg降至140/74 mmHg，并维持3.4年。在平均随访期为2年的研究中，伊贝沙坦(150～300 mg/d)使患者血压从153/90 mmHg降至140/80 mmHg左右。IDNT研究也表明，伊贝沙坦(300 mg/d)可使血压从160/87 mmHg降至140/77 mmHg，并维持2.6年。
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(2)逆转左心室肥厚 抗高血压药物治疗均能显著减轻高血压患者左心室肥厚，ARBs逆转左心室肥厚的作用较β1受体阻滞剂阿替洛尔更强。纳入115例高血压合并左心室肥厚患者的SILVHIA研究表明，与阿替洛尔(50 mg/d)相比，治疗48周后，伊贝沙坦(150 mg/d)逆转左心室肥厚的作用优于阿替洛尔。Thurmann等在对69例高血压左心室肥厚患者的研究中也证实，缬沙坦(80 mg/d)治疗8个月的逆转左心室肥厚作用强于阿替洛尔。RENAAL研究表明，氯沙坦能显著减轻高血压患者左心室肥厚，同时，降低血浆B型钠尿肽水平，而阿替洛尔组患者B型钠尿肽水平却升高，提示氯沙坦能显著改善患者的左心室顺应性，而阿替洛尔无此作用。
LIFE研究也表明，在9193例高血压合并左心室肥厚的患者中，氯沙坦对左心室肥厚的逆转较阿替洛尔更为明显，在合并糖尿病以及单纯收缩期高血压患者中，该作用也同样显著。氯沙坦还可同时显著降低心血管临床转归终点事件的发生率。
(3)延缓肾功能恶化 ARBs可显著延缓高血压患者糖尿病肾病的进展。不论是在强化的积极控制血压治疗或一般降压治疗的基础上，还是在其他药物治疗的基础上，加用ARBs均可明显抑制糖尿病肾病患者肾功能的恶化。荟萃分析表明，强化的血压控制能大大降低高血压合并糖尿病肾病患者的尿蛋白水平。与其他抗高血压药物相比，ARBs可使合并糖尿病肾病的高血压患者获益更大，如伊贝沙坦和缬沙坦的肾功能保护作用强于钙拮抗剂，可明显延缓患者肾衰的进展。RENAAL研究和LIFE研究均证实，与阿替洛尔相比，氯沙坦不仅可更加显著延缓患者肾功能恶化，减少终末期肾病的发生，还能减少蛋白尿的再次发生，预防糖尿病肾病。
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(4)减少新发生的糖尿病 LIFE研究表明，在平均4.8年的随访期内，与β1受体阻滞剂相比，在获得同样降压幅度的同时，氯沙坦能明显降低高血压患者2型糖尿病的发生率。氯沙坦组新发2型糖尿病的发生率较阿替洛尔组低25%P＝0.001，随着治疗时间的延长，这种作用更加明显。SCOPE研究也证实，康地沙坦治疗组患者新发糖尿病的为4.3%，低于对照组(利尿剂/β1受体阻滞剂和钙拮抗剂)的5.3%，康地沙坦使新发糖尿病的相对危险降低18.9%(P＝0.09)。
(5)其他益处 ARBs可抑制动脉粥样硬化的进展。Vak-PREST研究表明，缬沙坦可使冠脉介入治疗后6月内的再狭窄发生率下降50%，并可使患者需要再次接受冠脉介入治疗的相对危险降低58%。
与其他抗高血压药物相比，ARBs还有一个突出的优点，就是其安全性和耐受性很好。几乎所有的临床研究均表明，不论在短期或长期临床治疗随访期内，ARBs治疗组中患者的总的不良反应事件、与药物有关的不良反应事件或严重不良反应事件导致的治疗中止率均显著低于安慰剂或其他抗高血压药物对照组。高血压患者对ARBs治疗的耐受性和顺应性极佳。
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三、ARBs在高血压临床实践中的地位
综上所述，与其他抗高血压药物一样，ARBs不仅能降低高血压患者的血压，且能长期有效控制血压。ARBs或ARBs为基础的抗高血压药物长期联合治疗，能显著减少患者心血管死亡、脑卒中及心肌梗死等心血管临床转归终点事件发生的危险，减少新发糖尿病。在心脑血管事件的危险中，糖尿病已被公认为是冠心病的等危症，因此在ARBs治疗过程，减少糖尿病的发生，对需要接受长期甚至终身抗高血压药物治疗的患者具有极为重要的意义。
ARBs治疗使高血压患者获益至少不比其他种类抗高血压药物差，实际上，已有较多的证据表明ARBs甚至比其他抗高血压药物更好。ARBs可改善高血压患者的长期预后，并且安全性和耐受性很好，因此，不应也不仅仅应将ARBs视为ACE抑制剂的替代药物。
JNC 7和2003欧洲高血压指南均明确指出，ARBs是一类可作为抗高血压治疗的起始药物，同时也是有效维持血压控制的药物。根据上述随机临床研究提供的证据，JNC 7将心衰、冠心病高危者和糖尿病列为ARBs的强制适应症，即当高血压患者合并心力衰竭、冠心病高危状态和糖尿病时必须接受ARBs的治疗。对合并慢性肾病的高血压患者，不论是否合并糖尿病，ARBs治疗均能延缓患者肾功能的恶化。即使是在治疗过程中，血清肌酐水平较治疗前升高，只要升高幅度不超过35%，均应继续坚持ARBs的治疗，除非发生了高钾血症。如果肾功能患者损害明显(肾小球滤过率<30 mk/min·1.73m2，同时血清肌酐为25～30 mg/L或221～265 μmok/L时)，可联合使用ARBs和大剂量的利尿剂。
作为ARBs中循证医学证据最多的药物，氯沙坦带给患者的临床获益除了来自于显著降压并有效维持血压外，还可能来自ARBs本身对心血管或靶器官的其他有益影响，即降压以外的有益作用。同时患者对氯沙坦的不良反应发生率较低，因各种原因导致治疗中止的发生率也较低。由此可见，氯沙坦作为抗高血压治疗一线药物的地位已基本确立，尤其在合并左心室肥厚和老年高血压患者中应优先考虑应用氯沙坦。, http://www.100md.com(上海复旦大学附属华山医院血管科 李勇 范维琥)