耐药球菌感染现状和合理治疗的重要性(2)
肺炎链球菌原本对青霉素、氨苄青霉素都高度敏感。自80年代初开始报道肺炎链球菌对青霉素有耐药株，以后各地陆续分离到耐青霉素肺炎链球菌，有的国家和地区肺炎链球菌对青霉素的耐药率已高达40%以上。
肺炎链球菌对青霉素与其它β-内酰胺类抗生素的耐药机制主要是青霉素结合蛋白PBPs的改变。肺炎链球菌有6个PBPs。分子量由43～100KDa:PBP-1a与PBP-1b分子量均为100kDa，PBP-2a(89.4KDa),PBP-2x(82KDa),PBP-2b(78KDa),PBP-3(43KDa)。敏感肺炎链球菌的PBP-1a/1b，PBP-2a/2x/2b都很容易被β-内酰胺类抗生素结合而杀菌。肺炎链球菌耐药株则PBP-1a,2x,2a与2b这4个分子量较大的PBPs与青霉素的亲和力明显降低。编码表达这几个PBP蛋白的基因为pbpla，pbp2x与pbp2b，这些耐药基因可在同种肺炎链球菌之间转移，横向转移，如由肺炎链球菌把耐药基因转移至草绿色链球菌，则pbp2b基因起着重要的作用。Pbpla与pbp2x这两个基因都在体外一步法证明可把肺炎链球菌对超广谱头孢菌素的耐药性转移到敏感菌株中去。肺炎链球菌对β-内酰胺类以外的抗菌药物的耐药另有其它耐药机制如肺炎链球菌对大环内酯类耐药是由一种专门编码表达14-与15-员大环内酯类流出泵蛋白基因mef(A)介导的。另外也可通过erm(B)基因表达甲基化酶，使23SrRNA甲基化，导致肺炎链球菌对大环内酯类(M)、林可霉素(L)与链阳霉素B(SB)(MLSB)耐药。
, 百拇医药
肠球菌对不同抗生素的耐药机制也是不同的。肠球菌对青霉素的耐药机制是由于PBPs与青霉素的亲和力下降，使青霉素不能与靶位PBP结合。粪肠球菌与屎肠球菌的PBPs均有5个。粪肠球菌对大多数β-内酰胺类药物是由于 PBP-1(105KDa)与PBP-3(79KDa)亲和力下降，并且在耐药菌中PBP-3(个别文献中为PBP-5)不但亲和力下降并且有过量生产，这可能临床分离的对β-内酰胺类呈现高耐药株的耐药机制有关。屎肠球菌主要是PBP-1与PBP-2的亲和力下降。肠球菌对氨基糖苷类的耐药机制是由于氨基糖苷钝化酶对氨基糖苷类抗生素修饰灭活。肠球菌中的氨基糖苷钝化酶主要为双功能酶AAC(6')-APH(2")，表达这种双功能钝化酶的基因为aac(6')-le-aph(2")-la，另一种基因为aph(2")-ld也与高度耐药性有关。近年来特别关注的是万古霉素耐药肠球菌的发现和发展。肠球菌对万古霉素的耐药基因及其表型1993年Arthur等分为van-A,B,C，及其它4种基因，Van-A,B,C三种表型(见表1)。
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1999年Witte W对肠球菌耐糖肽类抗生素的基因分类增加为van A, van B, van C-1, van C-2,van C-3, van D。另有个别文献报道在1株屎肠球菌中证实存在van E。发现存在van A基因的肠球菌除上表中所列的粪肠球菌，屎肠球菌，鸟肠球菌外，还有棉子糖肠梗球菌，坚韧肠球菌，孟氏肠球菌，鸡肠球菌，酪黄肠球菌共8种，对判定Van B表型的万古霉素MIC也作了修改，将原来的4～1000改为16～32(-1028)mg/L；判定Van D表型的糖肽类MIC值为万古霉素64mg/L，替米拉宁4mg/L。Van D表型在3株屎肠球菌中得到证实。
三、耐药阳性球菌感染现状与合理治疗的重要性
甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的多重耐药已是一个严重的问题，而且MRSA感染率也已比过去有明显提高，如美国1975年MRSA发生率为2.4%，到1996年上升为35%。特别是院内感染，金葡菌引起的院内感染MRSA占着很高的比例，日本1999年报道院内金葡菌感染MRSA占60%～80%。各地报道的MRSA发生率差异都较大，1999年JAC报道欧洲不同国家间MRSA发生率最低的不到1%，最高的可达80%；我国各地报道MRSA发生率也波动在20%～80%之间，2001年中华医学杂志发表了中国细菌耐药监测研究结果，1998～1999年监测9个地区13家医院参加监测研究的病房中住院患者MRSA与MRSE发生率分别为27.55%与15.67%，社区感染与院内感染MRSA的发生率分别为21.84%与81.82%，社区感染与院内感染MRSE的发生率分别为15.57%与41.67%，可见院内感染病人中MRSA与MRSE发生率均明显高于社区感染发生率。这可部分解释各地报道的MRSA发生率波动的原因。影响MRSA感染诊断的因素很多，纸片药敏试验检出MRSA往往比平皿二倍稀释法假阳性高，用PCR技术检测mecA基因法可确诊是否为MRSA感染，PCR法与平皿二倍稀释法符合率较高，有条件的临床检验实验室应建立PCR快速诊断MRSA技术。如无PCR法最好用平皿二倍稀释法复核。因为正确的诊断是合理治疗MRSA感染重要的保证。凡能确诊为MRSA感染的患者应及时使用万古霉素，或用其它糖肽类抗生素如去甲万古霉素，或替考拉宁治疗。由于院内感染金葡菌中MRSA占着很高比例，因此多重耐药金葡菌重症院内感染一时不能确诊为MRSA，也应考虑选用万古霉素类抗生素，以便及时有效控制感染。以上二种情况避免使用β-内酰胺类抗生素，因其具有诱导mecA基因编码表达产生PBP2a之作用，可能由此形成高耐药的MRSA。MRSA感染如不及时有效控制，这种耐药菌在院内播散开来又可能导致局部病房或病区的暴发流行。但如果感染菌株仅为低度对甲氧西林耐药的产酶金葡菌或表葡菌而非对各类抗生素均耐药的多重耐药菌，这种病例更需要进行PCR检测，如果证实mecA阴性，则属一般产酶耐药金葡菌非MRSA，可选用β-内酰胺酶抑制剂与低诱导作用的β-内酰胺类抗生素联合制剂并可与有一定抗MRSA作用的氨基糖苷类抗生素联合使用，例如依替米星与氟氧头孢菌素联合，阿贝卡星与酶抑制剂联合制剂合用，也可用氨基糖苷类联合有抗阳性球菌作用的新喹诺酮类，或联合链阳霉素，呋西地酸等对金葡菌与低度耐药MRSA有效的抗生素。也可以按照药敏试验结果选用对感染菌株敏感的抗菌药物。这类mecA基因阴性、低耐药度的MRSA感染大多为社区感染，对于这类感染不主张立即使用万古霉素或其它糖肽类抗生素，只在以上治疗方案疗效不明显时才考虑使用，以免因广泛使用万古霉素导致对万古霉素耐药的MRSA发生与发展。, 百拇医药(李家泰)
肺炎链球菌对青霉素与其它β-内酰胺类抗生素的耐药机制主要是青霉素结合蛋白PBPs的改变。肺炎链球菌有6个PBPs。分子量由43～100KDa:PBP-1a与PBP-1b分子量均为100kDa，PBP-2a(89.4KDa),PBP-2x(82KDa),PBP-2b(78KDa),PBP-3(43KDa)。敏感肺炎链球菌的PBP-1a/1b，PBP-2a/2x/2b都很容易被β-内酰胺类抗生素结合而杀菌。肺炎链球菌耐药株则PBP-1a,2x,2a与2b这4个分子量较大的PBPs与青霉素的亲和力明显降低。编码表达这几个PBP蛋白的基因为pbpla，pbp2x与pbp2b，这些耐药基因可在同种肺炎链球菌之间转移，横向转移，如由肺炎链球菌把耐药基因转移至草绿色链球菌，则pbp2b基因起着重要的作用。Pbpla与pbp2x这两个基因都在体外一步法证明可把肺炎链球菌对超广谱头孢菌素的耐药性转移到敏感菌株中去。肺炎链球菌对β-内酰胺类以外的抗菌药物的耐药另有其它耐药机制如肺炎链球菌对大环内酯类耐药是由一种专门编码表达14-与15-员大环内酯类流出泵蛋白基因mef(A)介导的。另外也可通过erm(B)基因表达甲基化酶，使23SrRNA甲基化，导致肺炎链球菌对大环内酯类(M)、林可霉素(L)与链阳霉素B(SB)(MLSB)耐药。
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肠球菌对不同抗生素的耐药机制也是不同的。肠球菌对青霉素的耐药机制是由于PBPs与青霉素的亲和力下降，使青霉素不能与靶位PBP结合。粪肠球菌与屎肠球菌的PBPs均有5个。粪肠球菌对大多数β-内酰胺类药物是由于 PBP-1(105KDa)与PBP-3(79KDa)亲和力下降，并且在耐药菌中PBP-3(个别文献中为PBP-5)不但亲和力下降并且有过量生产，这可能临床分离的对β-内酰胺类呈现高耐药株的耐药机制有关。屎肠球菌主要是PBP-1与PBP-2的亲和力下降。肠球菌对氨基糖苷类的耐药机制是由于氨基糖苷钝化酶对氨基糖苷类抗生素修饰灭活。肠球菌中的氨基糖苷钝化酶主要为双功能酶AAC(6')-APH(2")，表达这种双功能钝化酶的基因为aac(6')-le-aph(2")-la，另一种基因为aph(2")-ld也与高度耐药性有关。近年来特别关注的是万古霉素耐药肠球菌的发现和发展。肠球菌对万古霉素的耐药基因及其表型1993年Arthur等分为van-A,B,C，及其它4种基因，Van-A,B,C三种表型(见表1)。
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1999年Witte W对肠球菌耐糖肽类抗生素的基因分类增加为van A, van B, van C-1, van C-2,van C-3, van D。另有个别文献报道在1株屎肠球菌中证实存在van E。发现存在van A基因的肠球菌除上表中所列的粪肠球菌，屎肠球菌，鸟肠球菌外，还有棉子糖肠梗球菌，坚韧肠球菌，孟氏肠球菌，鸡肠球菌，酪黄肠球菌共8种，对判定Van B表型的万古霉素MIC也作了修改，将原来的4～1000改为16～32(-1028)mg/L；判定Van D表型的糖肽类MIC值为万古霉素64mg/L，替米拉宁4mg/L。Van D表型在3株屎肠球菌中得到证实。
三、耐药阳性球菌感染现状与合理治疗的重要性
甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的多重耐药已是一个严重的问题，而且MRSA感染率也已比过去有明显提高，如美国1975年MRSA发生率为2.4%，到1996年上升为35%。特别是院内感染，金葡菌引起的院内感染MRSA占着很高的比例，日本1999年报道院内金葡菌感染MRSA占60%～80%。各地报道的MRSA发生率差异都较大，1999年JAC报道欧洲不同国家间MRSA发生率最低的不到1%，最高的可达80%；我国各地报道MRSA发生率也波动在20%～80%之间，2001年中华医学杂志发表了中国细菌耐药监测研究结果，1998～1999年监测9个地区13家医院参加监测研究的病房中住院患者MRSA与MRSE发生率分别为27.55%与15.67%，社区感染与院内感染MRSA的发生率分别为21.84%与81.82%，社区感染与院内感染MRSE的发生率分别为15.57%与41.67%，可见院内感染病人中MRSA与MRSE发生率均明显高于社区感染发生率。这可部分解释各地报道的MRSA发生率波动的原因。影响MRSA感染诊断的因素很多，纸片药敏试验检出MRSA往往比平皿二倍稀释法假阳性高，用PCR技术检测mecA基因法可确诊是否为MRSA感染，PCR法与平皿二倍稀释法符合率较高，有条件的临床检验实验室应建立PCR快速诊断MRSA技术。如无PCR法最好用平皿二倍稀释法复核。因为正确的诊断是合理治疗MRSA感染重要的保证。凡能确诊为MRSA感染的患者应及时使用万古霉素，或用其它糖肽类抗生素如去甲万古霉素，或替考拉宁治疗。由于院内感染金葡菌中MRSA占着很高比例，因此多重耐药金葡菌重症院内感染一时不能确诊为MRSA，也应考虑选用万古霉素类抗生素，以便及时有效控制感染。以上二种情况避免使用β-内酰胺类抗生素，因其具有诱导mecA基因编码表达产生PBP2a之作用，可能由此形成高耐药的MRSA。MRSA感染如不及时有效控制，这种耐药菌在院内播散开来又可能导致局部病房或病区的暴发流行。但如果感染菌株仅为低度对甲氧西林耐药的产酶金葡菌或表葡菌而非对各类抗生素均耐药的多重耐药菌，这种病例更需要进行PCR检测，如果证实mecA阴性，则属一般产酶耐药金葡菌非MRSA，可选用β-内酰胺酶抑制剂与低诱导作用的β-内酰胺类抗生素联合制剂并可与有一定抗MRSA作用的氨基糖苷类抗生素联合使用，例如依替米星与氟氧头孢菌素联合，阿贝卡星与酶抑制剂联合制剂合用，也可用氨基糖苷类联合有抗阳性球菌作用的新喹诺酮类，或联合链阳霉素，呋西地酸等对金葡菌与低度耐药MRSA有效的抗生素。也可以按照药敏试验结果选用对感染菌株敏感的抗菌药物。这类mecA基因阴性、低耐药度的MRSA感染大多为社区感染，对于这类感染不主张立即使用万古霉素或其它糖肽类抗生素，只在以上治疗方案疗效不明显时才考虑使用，以免因广泛使用万古霉素导致对万古霉素耐药的MRSA发生与发展。, 百拇医药(李家泰)