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乙肝病毒变异与临床(2)
http://www.100md.com 2003年9月26日 好医生
     三、X基因的变异

    X基因是病毒复制的重要调节区,是转录、反转录和正链合成的起点,也是多种细胞因子结合点,此区变异影响到病毒的转录和复制。研究较多的是核心蛋白的启动子(CP)。

    慢性乙型肝炎BCP区的变异:BCP的变异是多点和复合的,主要是1762(A-F)、1764(G-A)的双变异,BCP区是富含AT区域,具有肝脏富含因子的独立结合点,变异的BCP可改变这种结合,降低前C的RNA转录,最终使HBeAg表达减少,平均降低70%。BCP的变异还可增强前基因组RNA转录增强(2~3倍),病毒包装有很大增强(10×)。

    最近对3P启动子CCTTA附近的缺失变异可影响24KbPre-S1mRNA和21KbSmRNA的转录表达,与外科肝移植后发生胆汁性淤积有关。HaLee则发现在Pre-sp转录起始编码的缺失。

    目前认为X基因区BCP、SP或PreSP的变异改变了HBV基因表达的平衡,与HBV持续感染相关。
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    暴发型肝炎患者CP1638位(T-C)、1673位(C-T)、1727位(A-T)、1730位(C-G)变异:出现较多。Sato等发现在暴发型肝炎或急性自限性乙肝中,CP和前C区联合突变或单独出现,尤其是A基因型优势株地区所发生暴发型肝炎有意义。

    四、前S/S基因变异

    HBV包膜蛋白是宿主体液和细胞免疫反应的靶位点。前S/S变异可使HB疫苗或HB免疫球蛋白保护无效。有些部位的变异还涉及血清学标志的改变而影响诊断的灵敏度。

    乙肝疫苗免疫后仍出现HBsAg(+)的小儿中,发现了HBsAg"a"决定簇的变异株,可有一点或多点变异,其中最重要的突变是145位的甘氨酸替代了精氨酸,这是由于HBV逃避宿主的免疫压力选择性结果,有时这种变异株在母体内为少数,而在疫苗免疫后的小儿却成为优势株。在肝衰竭进行肝移植后应用单克隆抗体或高效价HBeAg治疗后也可出现HBeAg变异,这些突变大多数发生在"a"决定簇145位的甘氨酸-精氨酸。
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    还有报导则在HBeAg(-)、HBV DNA(+)患者中发现124位半胱氨酸缺失,导致HBeAg的分泌障碍,而使免疫学标志出现HBeAg(-)。

    五、P基因变异

    P基因是最长的开放读框,与C、S与X基因重叠。P基因主要编码DNA-P,该基因共分成5个区(A、B、C、D和E)。这些区域是较保守的,参与核苷酸或模板结合,并且具有催化活性。近年来,在用核苷类药物治疗患者中,出现了P基因突变的报道,体内外试验表明这些突变株与药物耐药相关。

    拉米呋啶引起YMDD突变:拉米呋啶(Lamivudine,LAM)是当前HBV治疗广泛应用的核苷类似物,它能显著降低HBV DNA水平(4~5logs),并可使ALT正常化和肝组织学改善。若长期治疗,则在DNA-P的保守区(C)的YMDD基序发生变异。目前认为变异的耐药机制是由AA552的蛋氨酸被颉氨酸或异亮氨酸替代(即M552I/U),使此链缩短,结合点变大,不再适合拉米呋啶结合而导致耐药。
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    LAM引起YMDD(C)和B区的联合变异:除YMDD为主要变异外,常合并上游(B)的L528M的变异。根据不同的变异形式可分成三组(图)。

    最近研究(Hepatology,2000,1318-26)表明在LAM长期治疗中可有HBV-YMDD变异株被清除,还可出现新的突变株来取代YMDD变异株,如A529T,在表面抗原基因产生终止密码,导致HBeAg分泌减少,体外试验表明对LAM耐药,这些变异也可引起持续性慢性肝炎的发作。张欣欣,刘传苗等发现在LAM治疗过程中,血清HBeAg发生转换,但HBV DNA仍(+)者,检测其pre-c 1896位变异导致终止密码,并常可联合YMDD变异(待发表)。, http://www.100md.com(陆志檬)
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