钙神经蛋白抑制剂相关神经毒性及诊疗(3)
4.相关神经毒性的机理
钙神经蛋白抑制剂神经毒性的机制目前仍不十分清楚。CT扫描显示FK506与CsA相关神经毒性的放射学表现相似，提示二者神经毒性的机制可能相似。FK506和CsA均为钙神经蛋白抑制剂，因此人们设想其神经毒性是通过抑制钙神经蛋白来实现的[20]。有研究证实：FK结合蛋白、钙神经蛋白、环嗜蛋白在多数脑组织中的分布是一致的，因此神经毒性可能是钙神经蛋白进一步抑制的结果[21]。雷帕霉素的结构与FK506相似，但雷帕霉素则无相类似的神经毒性，研究发现，雷帕霉素虽然也与FK结合蛋白-12结合，但FK结合蛋白-12并无钙神经蛋白的抑制作用[22]。因此也证实相关神经毒性与钙神经蛋白的抑制有关。
有研究显示，CsA通过钙神经蛋白调节脑内兴奋性NMDA受体和抑制性GABA受体的活性，调节神经递质的合成和释放及神经突触的活性，抑制NMDA受体介导的脑电活动和神经元以及神经突触的兴奋性，从而影响正常的神经功能。同时，FK506和CsA可以通过抑制多种酶的活性，抑制正常的脑电活动来影响正常的思维和学习、记忆功能。体外研究显示FK可以降低大鼠前脑细胞氧化磷酸化水平和ATP的合成，这种作用具有剂量依赖效应[23]。
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最近，有学者发现，CsA相关神经毒性可能与其选择性的神经胶质细胞毒性和诱导少突神经胶质细胞的凋亡有关[24]。体外培养显示：CsA可以选择性的对神经胶质细胞产生毒性，细胞破坏程度与CsA暴露时间呈相关性。而且，这种选择性的神经毒性与CT或MRI显示的大脑的可逆性病理变化具有相关性。研究还发现，CsA可以诱导少突神经胶质细胞的凋亡。少突胶质细胞含有较多的钙神经蛋白，凋亡现象最为明显，而星型细胞含钙神经蛋白的量少，因此无明显的凋亡发生。FK506也具有类似诱导细胞凋亡的作用[25]。凋亡是钙神经蛋白抑制剂相关神经毒性发生的重要机理之一，尚需进一步研究。
5.治疗
神经毒性一旦发生，对患者的生存质量和预后产生较为重要的影响。并非所有患者在停药后神经症状都能缓解，有少数在停用CsA或FK506后其神经病变仍呈进行性发展，这部分患者预后较差，需要积极治疗。因神经毒性临床表现多变，且不具有特异性，因此，应用CsA或FK506患者一旦出现精神-神经方面的异常，就应考虑到中毒的可能性。
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多数患者在CsA和FK506停用或减量后神经症状会逐步消失，因此在出现神经毒性的先兆或临床表现时应及时停用或调节药物用量。
针对不同的精神神经症状，相应对症处理。同时纠正全身水、电解质代谢紊乱，降低血压，改善肝肾功能，积极治疗重症感染和急性排斥反应，去除诱发因素，神经症状一般会逐步缓解。
新的强有力的免疫抑制剂的出现，使得在维持足够免疫抑制的同时FK506和CsA的用量明显降低。从而降低了神经毒性的发病率。小剂量CsA或FK506结合新型免疫抑制剂霉酚酸酯(MMF)的临床应用结果表明，不仅明显降低了CsA或FK506的用量，而且移植物功能有明显的改善，排斥反应率有明显下降，CsA相关性肾毒性和神经毒性的发生率明显下降。是一种很有前景的免疫抑制方案[26]。
总之，钙神经蛋白抑制剂所致的神经毒性其机制是复杂的，临床表现复杂多变，对患者的生存质量和预后造成较为重要的影响。进一步探讨神经毒性的发病机制和加强临床预防仍为目前研究的重点。
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参考文献
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24.Stolttenburg -Didinger G, et al . Neurotoxicology .1992 ,vol 13 :179-184.
25.Kochi S, et al. Life Sci 2000;66(23):2255-60
26.Miller J, et al. Transplantation 1998, vol 65 :S90., 百拇医药(田溪泉 管德林)
钙神经蛋白抑制剂神经毒性的机制目前仍不十分清楚。CT扫描显示FK506与CsA相关神经毒性的放射学表现相似，提示二者神经毒性的机制可能相似。FK506和CsA均为钙神经蛋白抑制剂，因此人们设想其神经毒性是通过抑制钙神经蛋白来实现的[20]。有研究证实：FK结合蛋白、钙神经蛋白、环嗜蛋白在多数脑组织中的分布是一致的，因此神经毒性可能是钙神经蛋白进一步抑制的结果[21]。雷帕霉素的结构与FK506相似，但雷帕霉素则无相类似的神经毒性，研究发现，雷帕霉素虽然也与FK结合蛋白-12结合，但FK结合蛋白-12并无钙神经蛋白的抑制作用[22]。因此也证实相关神经毒性与钙神经蛋白的抑制有关。
有研究显示，CsA通过钙神经蛋白调节脑内兴奋性NMDA受体和抑制性GABA受体的活性，调节神经递质的合成和释放及神经突触的活性，抑制NMDA受体介导的脑电活动和神经元以及神经突触的兴奋性，从而影响正常的神经功能。同时，FK506和CsA可以通过抑制多种酶的活性，抑制正常的脑电活动来影响正常的思维和学习、记忆功能。体外研究显示FK可以降低大鼠前脑细胞氧化磷酸化水平和ATP的合成，这种作用具有剂量依赖效应[23]。
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5.治疗
神经毒性一旦发生，对患者的生存质量和预后产生较为重要的影响。并非所有患者在停药后神经症状都能缓解，有少数在停用CsA或FK506后其神经病变仍呈进行性发展，这部分患者预后较差，需要积极治疗。因神经毒性临床表现多变，且不具有特异性，因此，应用CsA或FK506患者一旦出现精神-神经方面的异常，就应考虑到中毒的可能性。
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