超声聚焦治疗肿瘤的临床和实验研究进展(2)
1.4睾丸癌
用HIFU治疗睾丸癌尚属初期应用阶段，所治病例甚少。Madersbacher等给4例超声检查为典型睾丸癌的病人经皮肤用HIFU治疗，该4例病人均因睾丸癌切除了对侧睾丸。HIFU治疗后再进行6周剂量为20Gy的预防性照射。组织病理学检查发现，用HIFU处理的部位细胞坏死(4/4)，活体组织和坏死组织分界十分明显。
2 HIFU治疗肿瘤的机理
超声聚焦波可通过透镜聚焦或选择适当的声学频率获得。组织暴露1秒其破坏范围或损伤可达10cm深。理论和实验研究表明，HIFU的作用机理是热效应(thermal effect)，即煮熟组织(cooking of the tissue)。大量的研究发现HIFU治疗肿瘤的作用机理并非简单的煮熟组织。较早的研究发现，用HIFU处理大鼠Morris肝癌，表现为热细胞毒坏死(thermal cyto-toxic necrosis)和纤维化。除了癌细胞和肿瘤周围组织细胞坏死外，Madersbacher等用免疫组化方法研究发现，用HIFU治疗前列腺癌后，坏死组织边缘热休克蛋白(HSP27)表达持续增加，HIFU处理2至3小时HSP表达最强，持续5至8天仍能检出。研究结果表明，人前列腺良性和恶性细胞在体外、体内受热作用后增加HSO27表达，经直肠HIFU治疗可引起前列腺内组织热坏死，周围区内HSP27上调表达。
, http://www.100md.com
最近，Van Leenders等研究了HIFU治疗后的前列腺癌切除标本的组织病理学改变，并用免疫组化方法检测了HI-FU所致组织损伤的免疫组化标志。结果发现，前列腺及癌组织经HIFU处理后，大多数组织中央表现为HIFU所致坏死的病理改变。同时，无明显坏死特征的腺体组织也见于HIFU损伤区，这便使人们怀疑是否HIFU引起了致死性组织损伤。该类上皮表现为广谱角蛋白、PSA、Ki67阳性反应，而反应细胞严重损伤的角蛋白8标志物则为阴性反应。该研究结果表明，HIFU除了引起一系列的形态学改变外，角蛋白8丢失是其主要特征之一。
由此可见，HIFU治疗肿瘤，对机体组织损伤的机理并非简单的“煮熟组织”，而是一系列的由许多细胞因子参与调节的复杂的病理生理过程。
3 影响HIFU疗效的因素
HIFU对肿瘤的治疗作用和对组织的破坏作用是通过产生的热效应起作用的。其治疗效果主要取决于四个因素:①发射脉冲的强度；②暴露的时间；③信号的频率；④两次点火发射的时间间隔。使用可变的焦距和频率及环状排列的探头将明显地改善其疗效。用HIFU治疗后，组织学检查发现，所致损伤在正常细胞和坏死细胞之间有明显的空间分界。为了克服这一问题，减少组织分隔阻挡效应，临床上可以根据其需要设计适当宽度的声波窗口来控制接近HIFU治疗的部位，该窗口设计可通过现有条件或相对轻微的外科手术方案来实现。
, 百拇医药
另外，生物介质(biologycal medium)也对HIFU的疗效有影响。Cheng等研究发现，碘油比蓖麻油使HIFU升温更高、更快，无论在高声强(500W/cm2)或低声强(130W/cm2)条件下结果都一样。切除的肝脏标本注射碘油比蓖麻油升温更快。荷原发性肝癌LTNM4裸鼠注射碘油后用HIFU处理与单用HIFU或注射蓖麻油加HIFU处理组相比，其肿瘤生长抑制率明显增高(P<0.05)。组织病理学检查，HIFU加碘油注射处理组肿瘤组织的坏死程度明显高于HIFU加蓖麻油处理组。研究结果表明，HIFU联合应用碘油对肝癌的定位和靶向具有协同增强作用。
4 问题与展望
综上可见，HIFU治疗肿瘤不失为一种无创伤、无全身毒副作用疗效确切的新措施。但尚有许多问题有待研究。首先，有人提出疑虑，实体瘤暴露于HIFU后可能引起转移增加。Oosterhof等的研究否定了这一假说。该研究将高转移的前列腺癌细胞株植入大鼠后肢，一组动物用声能为1000W/cm2 的HIFU，以每平方毫米肿瘤组织1脉冲处理；另一组动物屏蔽不加处理，当肿瘤长至175mm3～225mm3时截除荷瘤后肢。12周后处死、解剖动物，检查转移灶数。HIFU处理组转移率为23%(3/13)，对照组为25%(4/16)，无显著性差异。结果表明，HIFU处理治疗不会增加肿瘤转移。在用HIFU经直肠治疗前列腺癌时，由于直肠壁过度加热或距尿道扩约肌太近，少数病人可出现并发症。因此，准确定位是扩大HIFU临床应用的关键和先决条件。同其他新治疗措施一样，HIFU是以尖端技术为基础的，治疗肿瘤的新措施，目前在某些肿瘤治疗中已取得了可喜的疗效，然而，由于病例不多，时间不长，有必要进行较长时间的随访和验证。但可以预测，随着HIFU制作工艺的完善，临床应用经验的积累以及对HIFU作用机理的深入研究，HIFU作为一种新的无创伤性治疗措施必将在肿瘤治疗中得到更加广泛的应用。, http://www.100md.com(王修杰)
用HIFU治疗睾丸癌尚属初期应用阶段，所治病例甚少。Madersbacher等给4例超声检查为典型睾丸癌的病人经皮肤用HIFU治疗，该4例病人均因睾丸癌切除了对侧睾丸。HIFU治疗后再进行6周剂量为20Gy的预防性照射。组织病理学检查发现，用HIFU处理的部位细胞坏死(4/4)，活体组织和坏死组织分界十分明显。
2 HIFU治疗肿瘤的机理
超声聚焦波可通过透镜聚焦或选择适当的声学频率获得。组织暴露1秒其破坏范围或损伤可达10cm深。理论和实验研究表明，HIFU的作用机理是热效应(thermal effect)，即煮熟组织(cooking of the tissue)。大量的研究发现HIFU治疗肿瘤的作用机理并非简单的煮熟组织。较早的研究发现，用HIFU处理大鼠Morris肝癌，表现为热细胞毒坏死(thermal cyto-toxic necrosis)和纤维化。除了癌细胞和肿瘤周围组织细胞坏死外，Madersbacher等用免疫组化方法研究发现，用HIFU治疗前列腺癌后，坏死组织边缘热休克蛋白(HSP27)表达持续增加，HIFU处理2至3小时HSP表达最强，持续5至8天仍能检出。研究结果表明，人前列腺良性和恶性细胞在体外、体内受热作用后增加HSO27表达，经直肠HIFU治疗可引起前列腺内组织热坏死，周围区内HSP27上调表达。
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最近，Van Leenders等研究了HIFU治疗后的前列腺癌切除标本的组织病理学改变，并用免疫组化方法检测了HI-FU所致组织损伤的免疫组化标志。结果发现，前列腺及癌组织经HIFU处理后，大多数组织中央表现为HIFU所致坏死的病理改变。同时，无明显坏死特征的腺体组织也见于HIFU损伤区，这便使人们怀疑是否HIFU引起了致死性组织损伤。该类上皮表现为广谱角蛋白、PSA、Ki67阳性反应，而反应细胞严重损伤的角蛋白8标志物则为阴性反应。该研究结果表明，HIFU除了引起一系列的形态学改变外，角蛋白8丢失是其主要特征之一。
由此可见，HIFU治疗肿瘤，对机体组织损伤的机理并非简单的“煮熟组织”，而是一系列的由许多细胞因子参与调节的复杂的病理生理过程。
3 影响HIFU疗效的因素
HIFU对肿瘤的治疗作用和对组织的破坏作用是通过产生的热效应起作用的。其治疗效果主要取决于四个因素:①发射脉冲的强度；②暴露的时间；③信号的频率；④两次点火发射的时间间隔。使用可变的焦距和频率及环状排列的探头将明显地改善其疗效。用HIFU治疗后，组织学检查发现，所致损伤在正常细胞和坏死细胞之间有明显的空间分界。为了克服这一问题，减少组织分隔阻挡效应，临床上可以根据其需要设计适当宽度的声波窗口来控制接近HIFU治疗的部位，该窗口设计可通过现有条件或相对轻微的外科手术方案来实现。
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另外，生物介质(biologycal medium)也对HIFU的疗效有影响。Cheng等研究发现，碘油比蓖麻油使HIFU升温更高、更快，无论在高声强(500W/cm2)或低声强(130W/cm2)条件下结果都一样。切除的肝脏标本注射碘油比蓖麻油升温更快。荷原发性肝癌LTNM4裸鼠注射碘油后用HIFU处理与单用HIFU或注射蓖麻油加HIFU处理组相比，其肿瘤生长抑制率明显增高(P<0.05)。组织病理学检查，HIFU加碘油注射处理组肿瘤组织的坏死程度明显高于HIFU加蓖麻油处理组。研究结果表明，HIFU联合应用碘油对肝癌的定位和靶向具有协同增强作用。
4 问题与展望
综上可见，HIFU治疗肿瘤不失为一种无创伤、无全身毒副作用疗效确切的新措施。但尚有许多问题有待研究。首先，有人提出疑虑，实体瘤暴露于HIFU后可能引起转移增加。Oosterhof等的研究否定了这一假说。该研究将高转移的前列腺癌细胞株植入大鼠后肢，一组动物用声能为1000W/cm2 的HIFU，以每平方毫米肿瘤组织1脉冲处理；另一组动物屏蔽不加处理，当肿瘤长至175mm3～225mm3时截除荷瘤后肢。12周后处死、解剖动物，检查转移灶数。HIFU处理组转移率为23%(3/13)，对照组为25%(4/16)，无显著性差异。结果表明，HIFU处理治疗不会增加肿瘤转移。在用HIFU经直肠治疗前列腺癌时，由于直肠壁过度加热或距尿道扩约肌太近，少数病人可出现并发症。因此，准确定位是扩大HIFU临床应用的关键和先决条件。同其他新治疗措施一样，HIFU是以尖端技术为基础的，治疗肿瘤的新措施，目前在某些肿瘤治疗中已取得了可喜的疗效，然而，由于病例不多，时间不长，有必要进行较长时间的随访和验证。但可以预测，随着HIFU制作工艺的完善，临床应用经验的积累以及对HIFU作用机理的深入研究，HIFU作为一种新的无创伤性治疗措施必将在肿瘤治疗中得到更加广泛的应用。, http://www.100md.com(王修杰)