新型强效免疫抑制剂FK506治疗自身免疫性眼病的最新进展(2)
4 常用剂型及最佳剂量
FK506的眼科常用剂型有口服、滴眼和球结膜下注射。邱山修一的研究表明:球结膜下注射后 FK506可在结膜、角膜和巩膜中达到较高浓度；在虹膜、视网膜及脉络膜可达到中等浓度,而房水、晶状体、玻璃体及全血中的浓度极低,故可避免引起白内障及全身副作用。
Pleyer等 7用 FK506滴兔眼后间隔30、60及120min用免疫测定法测定眼球组织中的浓度发现:用油溶解的 FK506(OD-FK506)滴眼后FK506存在于结膜、角膜及巩膜浓度最高(200～1200ng·g-1),在房水和玻璃体的浓度很低 (0.2～1.0ng·g-1)；而用脂质体结合的FK506(LIP-FK506)滴眼后,在眼球各种组织的浓度都较高(P-1 )和玻璃体(12～22ng·g-1 )中的浓度大大高于OD-FK506,在观察期内LIP-FK506组的 FK506浓度高于有治疗作用的浓度范围。这 2种剂型组,FK506在血清中的浓度都极低 (0.2 ng·g-1 )。这一研究结果表明脂质体是一种有希望的 FK506滴眼剂载体。 Hikita等 8比较了 0.5g· L-1FK506、3g· L-1FK506及10g·L-1 醋酸强的松龙滴眼对Lewis鼠的内毒素性葡萄膜炎(EIU)的作用,结果表明:尽管FK506的作用不及醋酸强的松龙,3g·L-1 的FK506产生了有意义的作用,且 FK506的血浓度很低 (2.0μg· L-1 ),可用于有禁忌滴用激素的前葡萄膜炎。Mochizuki等3认为:FK506同其它免疫抑制剂联合应用可获得更好的疗效和更少的副作用；低剂量的 FK506(每天0.1mg·kg-1 )联合地塞米松(每天0.01 mg·kg-1)可对EIU产生更强的抑制作用。Mochizuki等9治疗53例病人(Bechcet病41例,Vogt-koyanagi- Harada病5例,特发性视网膜血管炎4例,其它葡萄膜炎3例),口服 FK506 12wk,总有效率为76.5%,且治疗结果取决于剂量:剂量为每天0.05、0.10、0.15及0.20mg·kg-1 时,有效率分别为38%、60 %、83 %及79%.根据这个结果,作者建议剂量控制在每天0.10～0.15mg·kg-1。
, 百拇医药
5 FK506的毒副作用
Ishiola等 5报道的主要副作用有灼热感、低镁血症、肾功能损害、糖耐量降低、恶心、呕吐及中枢神经系统症状,当减少用量或停药时症状消失,肾功能损害及糖耐量降低在 FK506的血浓度升高时出现。
Sakane等10观察用 FK506治疗的 53例葡萄膜炎病人(Behcet病41例,12例有其它合并症)。 FK506的主要副作用有肾功能损害(28.3%)、神经症状(22.6%)、胃肠道症状(20.8%)、低镁血症(28.3%)、高钾血症(13.2%)和高脂血症(13.2%),其发生率取决于FK506的剂量,当减少用量或停药时症状消失 :低剂量 (每天0.05和0.10mg·kg-1)很少引起副作用,高剂量(每天0.15和 0.20 mg·kg-1)可能发生较多的副作用。作者建议安全而有效的剂量是在开始时每天用量为 0.15mg·kg-1,然后根据症状和FK506的全血浓度调整用量。
, http://www.100md.com
Mochizuki等9报道了用 FK506治疗的43例顽固性葡萄膜炎病人出现的副作用:肾功能损害(28.3 %)、神经症状(20.8%)、胃肠道症状(18.9%)及高脂血症(13 .2 %),FK506在全血中的浓度下限与治疗效果和副作用的发生率有关。作者建议该浓度的下限应控制在15～25μg·L-1,对顽固性葡萄膜炎的合理治疗剂量为每天0.10～0.15mg·kg-1 。
6 FK506与环孢霉素 A肾脏毒性的比较
FK506的效力比环孢霉素A高近100倍,但二者都有明显的肾脏毒性。FK506肾脏毒性的形态学和临床表现是一致的,许多动物和体外研究表明FK506的肾脏毒性的程度小于环孢霉素,但在人类器官移植的研究中并没有证实这个优点,在临床应用方面早期的一些研究表明二者的毒性几乎是相等的。将来 FK506的提纯可能会减少它的毒性11。
7 小结
FK506是一种有潜力的新型强效免疫抑制剂,在眼科领域中进行的基础和临床研究证实了它的疗效,其作用机制目前也基本阐明,对其它免疫抑制剂治疗无效的一些病例炎症也有所改善,但临床应用经验尚不多,副作用值得重视。今后应扩大FK506在眼科的应用范围如内眼手术后的应用等,总结更多的经验；为了减少其副作用,应探索更多的局部应用剂型和FK506的衍生物。, http://www.100md.com(田萍)
FK506的眼科常用剂型有口服、滴眼和球结膜下注射。邱山修一的研究表明:球结膜下注射后 FK506可在结膜、角膜和巩膜中达到较高浓度；在虹膜、视网膜及脉络膜可达到中等浓度,而房水、晶状体、玻璃体及全血中的浓度极低,故可避免引起白内障及全身副作用。
Pleyer等 7用 FK506滴兔眼后间隔30、60及120min用免疫测定法测定眼球组织中的浓度发现:用油溶解的 FK506(OD-FK506)滴眼后FK506存在于结膜、角膜及巩膜浓度最高(200～1200ng·g-1),在房水和玻璃体的浓度很低 (0.2～1.0ng·g-1)；而用脂质体结合的FK506(LIP-FK506)滴眼后,在眼球各种组织的浓度都较高(P-1 )和玻璃体(12～22ng·g-1 )中的浓度大大高于OD-FK506,在观察期内LIP-FK506组的 FK506浓度高于有治疗作用的浓度范围。这 2种剂型组,FK506在血清中的浓度都极低 (0.2 ng·g-1 )。这一研究结果表明脂质体是一种有希望的 FK506滴眼剂载体。 Hikita等 8比较了 0.5g· L-1FK506、3g· L-1FK506及10g·L-1 醋酸强的松龙滴眼对Lewis鼠的内毒素性葡萄膜炎(EIU)的作用,结果表明:尽管FK506的作用不及醋酸强的松龙,3g·L-1 的FK506产生了有意义的作用,且 FK506的血浓度很低 (2.0μg· L-1 ),可用于有禁忌滴用激素的前葡萄膜炎。Mochizuki等3认为:FK506同其它免疫抑制剂联合应用可获得更好的疗效和更少的副作用；低剂量的 FK506(每天0.1mg·kg-1 )联合地塞米松(每天0.01 mg·kg-1)可对EIU产生更强的抑制作用。Mochizuki等9治疗53例病人(Bechcet病41例,Vogt-koyanagi- Harada病5例,特发性视网膜血管炎4例,其它葡萄膜炎3例),口服 FK506 12wk,总有效率为76.5%,且治疗结果取决于剂量:剂量为每天0.05、0.10、0.15及0.20mg·kg-1 时,有效率分别为38%、60 %、83 %及79%.根据这个结果,作者建议剂量控制在每天0.10～0.15mg·kg-1。
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5 FK506的毒副作用
Ishiola等 5报道的主要副作用有灼热感、低镁血症、肾功能损害、糖耐量降低、恶心、呕吐及中枢神经系统症状,当减少用量或停药时症状消失,肾功能损害及糖耐量降低在 FK506的血浓度升高时出现。
Sakane等10观察用 FK506治疗的 53例葡萄膜炎病人(Behcet病41例,12例有其它合并症)。 FK506的主要副作用有肾功能损害(28.3%)、神经症状(22.6%)、胃肠道症状(20.8%)、低镁血症(28.3%)、高钾血症(13.2%)和高脂血症(13.2%),其发生率取决于FK506的剂量,当减少用量或停药时症状消失 :低剂量 (每天0.05和0.10mg·kg-1)很少引起副作用,高剂量(每天0.15和 0.20 mg·kg-1)可能发生较多的副作用。作者建议安全而有效的剂量是在开始时每天用量为 0.15mg·kg-1,然后根据症状和FK506的全血浓度调整用量。
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Mochizuki等9报道了用 FK506治疗的43例顽固性葡萄膜炎病人出现的副作用:肾功能损害(28.3 %)、神经症状(20.8%)、胃肠道症状(18.9%)及高脂血症(13 .2 %),FK506在全血中的浓度下限与治疗效果和副作用的发生率有关。作者建议该浓度的下限应控制在15～25μg·L-1,对顽固性葡萄膜炎的合理治疗剂量为每天0.10～0.15mg·kg-1 。
6 FK506与环孢霉素 A肾脏毒性的比较
FK506的效力比环孢霉素A高近100倍,但二者都有明显的肾脏毒性。FK506肾脏毒性的形态学和临床表现是一致的,许多动物和体外研究表明FK506的肾脏毒性的程度小于环孢霉素,但在人类器官移植的研究中并没有证实这个优点,在临床应用方面早期的一些研究表明二者的毒性几乎是相等的。将来 FK506的提纯可能会减少它的毒性11。
7 小结
FK506是一种有潜力的新型强效免疫抑制剂,在眼科领域中进行的基础和临床研究证实了它的疗效,其作用机制目前也基本阐明,对其它免疫抑制剂治疗无效的一些病例炎症也有所改善,但临床应用经验尚不多,副作用值得重视。今后应扩大FK506在眼科的应用范围如内眼手术后的应用等,总结更多的经验；为了减少其副作用,应探索更多的局部应用剂型和FK506的衍生物。, http://www.100md.com(田萍)