咖啡因在治疗头痛中作为去痛辅剂对乙酰氨基酚的影响(2)
二、咖啡因对乙酰氨基酚(APAP)的药代动力学影响
已有实验证实，咖啡因可以影响APAP的药代动力学。而在早期研究中没有能够完全阐明这机理。试验是在10例健康志愿者，男性，年龄22～32岁中进行。早晨空腹口服APAP500mg或者同时加服咖啡因60mg，在口服后1h进早餐，并分别在口服药物后oh、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h取5ml血样，血样凝固后以3000rpm离心，分离血清，贮存于-20oC，直至分析实验。应用高效液相色谱分析法(HPLC)进行血清APAP分离、鉴定及量比分析。结果发现：两组达到血药峰值浓度时间相同均<1h，但是咖啡因+APAP组在各时间点的血药浓度均高于单用APAP者，并且APAP+咖啡因组的峰值浓度较单用APAP组者高出27%，同时发现前者的总清除率又低于后者32%。咖啡因诱导的APAP生物利用度及吸收率常数增高的原因，主要在于：1、影响微循环，咖啡因促使胃及回肠的血流增高，而使肝脏血流减少，从而使APAP在胃肠道的吸收增加，而在肝脏中的代谢降低，2、增加胃酸分泌，咖啡因直接刺激胃壁细胞分泌胃酸，使胃液PH值降低，促进药物扩散；3、咖啡因在肝脏内被转化为一些酸性代谢产物(如L-甲基尿酸和1，3-甲基尿酸)，后者干扰酸分泌过程，因而延缓APAP代谢产物的分泌及运输；4、咖啡因具脂溶作用，使血浆中的自由脂肪酸水平增高，机体通过尿中 排酸增加，降低尿液PH值，肾小管内的酸性环境促使一些阴离子转化为不带电荷的酸后，又通过肾小管重吸收回血浆。因之，在咖啡因的作用下，APAP再吸收增加，总清除率降低，从而使APAP的镇痛作用得以增强。
, 百拇医药
三、咖啡因的肝脏保护作用
有研究表明APAP+咖啡因可以减轻APAP对肝脏的毒性作用。其实APAP本身并无肝脏毒性作用，在肝脏中APAP被细胞色素P450复合体转化为N-乙酰-苯醌，后者在还原型谷胱苷肽作用下，先成3-[谷胱苷肽-S-Y1]-APAP并排出体外。当APAP过量时，N-乙酰-苯醌可生成自由苯醌。后者可以与细胞的大分子结合，损害肝细胞。咖啡因可减缓还原谷胱苷肽的消耗，从而起到保肝作用。
根据上述诸研究，咖啡因与APAP的配伍是合理的，咖啡因不仅可以增加APAP的镇痛作用，且具保肝作用。
四、咖啡因作为治疗头痛的去痛剂对乙酰氨基酸(APAP)影响的临床研究
去镇痛剂中，阿司匹林用于治疗头痛历史悠久，但由于当血药浓度>200μg/ml时，即在有效血药浓度范围内(有效血药浓度为150～300μg/ml)，就可以出现不良反应，如耳鸣、胃肠道刺激等。因之，目前市场上的镇痛剂，尤其是一些非处方药，如酚加片(加合百服宁、使痛宁、脑宁片、氨非咖片)中，用与阿司匹林有相同镇痛效应的APAP取代。这是由于APAP致急性肝、肾功能损害的血药浓度为>200μg/ml，是有效血浓度(10～12μg/ml)的6～12倍。所以应用APAP等，其安全度要比应用阿司匹林大得多，这名为什么舍阿司匹林，而应用APAP的主要原因。
, 百拇医药
但在上述各种非处方药中，也均含咖啡因作为辅剂，虽然其含量不一，如酚加片每片含咖啡因65mg，优散痛含50mg、索密痛含50mg、使痛宁含45mg、脑宁含40mg。此外，以往常用的APC，其中含咖啡因35mg。又如氨非咖片含30mg。现将文献中，有关咖啡因对APAP镇痛辅助效应，在治疗头痛方面的临床研究分述如下。
(一)中、重度紧张性头痛
紧张性头痛以往曾称之神经性头痛、功能性头痛或脑紧张性头痛等。是临床门诊中，尤其是神经内科门诊最为常见的一类头痛。轻度头痛(能耐受，不影响生活与工作)患者一般不需服用镇痛药物，病人也不要求服药，一般而论适当注意劳逸结合、避免过度紧张、生活规律，调整情绪，头痛可逐渐缓解。在门诊就诊者中，常为中、重度头痛患者(中度头痛常影响生活及工作，重度者需卧床休息)。患者常有需要镇痛药的要求。
国外曾有报道：中、重度紧张性头痛的多中心，随机、双盲主义、安慰剂观察(n=1900例)。分为四组进行研究：1、APAP组500mg+阿司匹林500mg+咖啡因130mg；2、APAP100mg+咖啡因130mg；3、APAP1000mg；4、安慰剂组。在服药后连续观察4h。分别于0.5h、1h、2h、3h、4h各记录疼痛变化情况一次。结果发现：两个含咖啡因在各时间点上，其镇痛效应均显著优于安慰剂组与单用APAP组，单用APAP组的疗效优于安慰剂组。表明咖啡因有显著的辅助镇痛效果。在含咖啡因的两组中，胃部不适(可能与阿司匹林有关)，头晕与不安(可能与咖啡因有关)，较单用APAP组略多。各组均无其他明显的不良反应。, 百拇医药(匡培根)
已有实验证实，咖啡因可以影响APAP的药代动力学。而在早期研究中没有能够完全阐明这机理。试验是在10例健康志愿者，男性，年龄22～32岁中进行。早晨空腹口服APAP500mg或者同时加服咖啡因60mg，在口服后1h进早餐，并分别在口服药物后oh、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h取5ml血样，血样凝固后以3000rpm离心，分离血清，贮存于-20oC，直至分析实验。应用高效液相色谱分析法(HPLC)进行血清APAP分离、鉴定及量比分析。结果发现：两组达到血药峰值浓度时间相同均<1h，但是咖啡因+APAP组在各时间点的血药浓度均高于单用APAP者，并且APAP+咖啡因组的峰值浓度较单用APAP组者高出27%，同时发现前者的总清除率又低于后者32%。咖啡因诱导的APAP生物利用度及吸收率常数增高的原因，主要在于：1、影响微循环，咖啡因促使胃及回肠的血流增高，而使肝脏血流减少，从而使APAP在胃肠道的吸收增加，而在肝脏中的代谢降低，2、增加胃酸分泌，咖啡因直接刺激胃壁细胞分泌胃酸，使胃液PH值降低，促进药物扩散；3、咖啡因在肝脏内被转化为一些酸性代谢产物(如L-甲基尿酸和1，3-甲基尿酸)，后者干扰酸分泌过程，因而延缓APAP代谢产物的分泌及运输；4、咖啡因具脂溶作用，使血浆中的自由脂肪酸水平增高，机体通过尿中 排酸增加，降低尿液PH值，肾小管内的酸性环境促使一些阴离子转化为不带电荷的酸后，又通过肾小管重吸收回血浆。因之，在咖啡因的作用下，APAP再吸收增加，总清除率降低，从而使APAP的镇痛作用得以增强。
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三、咖啡因的肝脏保护作用
有研究表明APAP+咖啡因可以减轻APAP对肝脏的毒性作用。其实APAP本身并无肝脏毒性作用，在肝脏中APAP被细胞色素P450复合体转化为N-乙酰-苯醌，后者在还原型谷胱苷肽作用下，先成3-[谷胱苷肽-S-Y1]-APAP并排出体外。当APAP过量时，N-乙酰-苯醌可生成自由苯醌。后者可以与细胞的大分子结合，损害肝细胞。咖啡因可减缓还原谷胱苷肽的消耗，从而起到保肝作用。
根据上述诸研究，咖啡因与APAP的配伍是合理的，咖啡因不仅可以增加APAP的镇痛作用，且具保肝作用。
四、咖啡因作为治疗头痛的去痛剂对乙酰氨基酸(APAP)影响的临床研究
去镇痛剂中，阿司匹林用于治疗头痛历史悠久，但由于当血药浓度>200μg/ml时，即在有效血药浓度范围内(有效血药浓度为150～300μg/ml)，就可以出现不良反应，如耳鸣、胃肠道刺激等。因之，目前市场上的镇痛剂，尤其是一些非处方药，如酚加片(加合百服宁、使痛宁、脑宁片、氨非咖片)中，用与阿司匹林有相同镇痛效应的APAP取代。这是由于APAP致急性肝、肾功能损害的血药浓度为>200μg/ml，是有效血浓度(10～12μg/ml)的6～12倍。所以应用APAP等，其安全度要比应用阿司匹林大得多，这名为什么舍阿司匹林，而应用APAP的主要原因。
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但在上述各种非处方药中，也均含咖啡因作为辅剂，虽然其含量不一，如酚加片每片含咖啡因65mg，优散痛含50mg、索密痛含50mg、使痛宁含45mg、脑宁含40mg。此外，以往常用的APC，其中含咖啡因35mg。又如氨非咖片含30mg。现将文献中，有关咖啡因对APAP镇痛辅助效应，在治疗头痛方面的临床研究分述如下。
(一)中、重度紧张性头痛
紧张性头痛以往曾称之神经性头痛、功能性头痛或脑紧张性头痛等。是临床门诊中，尤其是神经内科门诊最为常见的一类头痛。轻度头痛(能耐受，不影响生活与工作)患者一般不需服用镇痛药物，病人也不要求服药，一般而论适当注意劳逸结合、避免过度紧张、生活规律，调整情绪，头痛可逐渐缓解。在门诊就诊者中，常为中、重度头痛患者(中度头痛常影响生活及工作，重度者需卧床休息)。患者常有需要镇痛药的要求。
国外曾有报道：中、重度紧张性头痛的多中心，随机、双盲主义、安慰剂观察(n=1900例)。分为四组进行研究：1、APAP组500mg+阿司匹林500mg+咖啡因130mg；2、APAP100mg+咖啡因130mg；3、APAP1000mg；4、安慰剂组。在服药后连续观察4h。分别于0.5h、1h、2h、3h、4h各记录疼痛变化情况一次。结果发现：两个含咖啡因在各时间点上，其镇痛效应均显著优于安慰剂组与单用APAP组，单用APAP组的疗效优于安慰剂组。表明咖啡因有显著的辅助镇痛效果。在含咖啡因的两组中，胃部不适(可能与阿司匹林有关)，头晕与不安(可能与咖啡因有关)，较单用APAP组略多。各组均无其他明显的不良反应。, 百拇医药(匡培根)