喉癌发生的多因素假设(2)
7.胃食管(咽喉)返流在喉癌发生中的作用
1968年首次报道了胃食管返流对喉的影响。1987年Weiner等[21]用双探针技术监测喉及食管的pH值，发现16个喉癌病人中9个有返流现象。虽然还未证明返流是致癌因素，但返流确实可引起急、慢性炎症，因此上述发现可能证明了吸烟、返流、炎症、恶性退变积累之间有内在联系。虽然许多推测的致癌效应已经显示可改变“内(粘膜)环境”，但还没有一个被证实可引起癌症。结合目前被广泛接受的喉癌发生的多因素假说[4]所观察到的喉粘膜癌往往是多中心性的，称为“field cancerization”现象，这一现象通常是多因素的作用下全粘膜受影响的结果[3]。喉癌各危险因素之间可相互作用和影响。如实验证明吸烟与饮酒这两个危险因素同时存在时，发生喉癌的协同危险可增加100倍[6]，而且呈剂量反应关系；停止吸烟后，喉癌发生的危险下降[7]，认为吸烟可能是作为一个始动因子在起作用。
有人认为酒精对于声门上喉癌的发生是一个比烟草的危险性更大的危险因素[10]。由于酒精不是被吸入，而是直接与喉粘膜有少量的接触，推测它可能是通过改变宿主免疫状态或通过引起返流而引起相关危险作用，或两个机制都有。烟草与酒精是已知的返流刺激物，它们都可以降低食管自律运动和延缓胃排空，从而增加返流性疾病的发生[22,23]，返流性疾病患者中92%是吸烟者[24]。因此认为烟草、酒精和返流在喉癌发生中可能是相互影响的，起着相互补充、甚至协同的作用，共同构成了一个新的癌症发生多因素模型。Jarrett等[25]曾观察到苏格兰的牛(或其它家畜)在气道和食管的几个部位乳头状瘤发生率相对较高，在高地和低地的牛，乳头状瘤的发生率都是19%，但只有高地的牛发展成癌，并且96%有乳头状瘤。高地和低地的区别可能是由于有一种只生长在高地的蕨类植物造成的，这种植物的潜在致癌作用在其它动物研究中已经明确，因此癌变只发生在高地食草的牛群。这个例子也许能帮助说明饮食、环境与病毒等多因素在癌发生中的共同作用。近年来分子遗传学的进展及其在分子流行病学中的应用进一步证实了头颈鳞状细胞癌病人吸烟与p53基因突变的关系[26]。肿瘤抑制基因p53位于染色体17p部位，而染色体17p的高丢失率已多有报道[27~29]。最近的研究证实了HPV与肿瘤抑制蛋白p53之间的联系。在头颈恶性肿瘤中频繁地发现p53的表达，尤其在早期的癌前病变[30]。HPV基因E6的产物束缚了p53并降低其作用，抑制了它的肿瘤抑制功能。由于变异或HPV封闭而致p53失活的模型可能是了解鳞状细胞癌发病机制的重要途径[31]。流行病学研究提出了头颈鳞状细胞癌和吸烟、酒精等之间的重要关联，但并不是每个暴露于这些因素的个体都发生癌。对于个体暴露于已知和未知的致癌因素的危险是不能确定的[32]，所以每个个体的危险也难以确定。显然，只是暴露于烟草和酒精的极少数个体发生了癌，这些致癌因素对于个体的潜在危险不是等同的，但也不是意外的。证明个体本身对癌发生的易感性可能是由部分基因决定的，认为与癌易感性基因遗传有关[33,34]。个体危险性评估已成为近代分子生物学研究的目标。肿瘤发生过程的组织学特征与基因损伤的逐渐积累有关，从这一观念来看，癌是一种基因病。由于整个粘膜同时处在诸多因素的共同作用下而易于恶变，因此临床上常常看到粘膜癌多中心性和第二原发癌的现象[29]，称之为field cancerization 现象，这一现象通常是多因素作用的结果。在吸烟、饮酒和返流与环境因素如污染、职业暴露等之间的关系中，某因素可能为主，而其他因素起协同、补充作用，致使粘膜内环境改变、病毒感染、免疫逃脱而引起基因突变，最终发生癌变。它们之间的相互关系可概括如下图模式。, 百拇医药(吴跃煌)
1968年首次报道了胃食管返流对喉的影响。1987年Weiner等[21]用双探针技术监测喉及食管的pH值，发现16个喉癌病人中9个有返流现象。虽然还未证明返流是致癌因素，但返流确实可引起急、慢性炎症，因此上述发现可能证明了吸烟、返流、炎症、恶性退变积累之间有内在联系。虽然许多推测的致癌效应已经显示可改变“内(粘膜)环境”，但还没有一个被证实可引起癌症。结合目前被广泛接受的喉癌发生的多因素假说[4]所观察到的喉粘膜癌往往是多中心性的，称为“field cancerization”现象，这一现象通常是多因素的作用下全粘膜受影响的结果[3]。喉癌各危险因素之间可相互作用和影响。如实验证明吸烟与饮酒这两个危险因素同时存在时，发生喉癌的协同危险可增加100倍[6]，而且呈剂量反应关系；停止吸烟后，喉癌发生的危险下降[7]，认为吸烟可能是作为一个始动因子在起作用。
有人认为酒精对于声门上喉癌的发生是一个比烟草的危险性更大的危险因素[10]。由于酒精不是被吸入，而是直接与喉粘膜有少量的接触，推测它可能是通过改变宿主免疫状态或通过引起返流而引起相关危险作用，或两个机制都有。烟草与酒精是已知的返流刺激物，它们都可以降低食管自律运动和延缓胃排空，从而增加返流性疾病的发生[22,23]，返流性疾病患者中92%是吸烟者[24]。因此认为烟草、酒精和返流在喉癌发生中可能是相互影响的，起着相互补充、甚至协同的作用，共同构成了一个新的癌症发生多因素模型。Jarrett等[25]曾观察到苏格兰的牛(或其它家畜)在气道和食管的几个部位乳头状瘤发生率相对较高，在高地和低地的牛，乳头状瘤的发生率都是19%，但只有高地的牛发展成癌，并且96%有乳头状瘤。高地和低地的区别可能是由于有一种只生长在高地的蕨类植物造成的，这种植物的潜在致癌作用在其它动物研究中已经明确，因此癌变只发生在高地食草的牛群。这个例子也许能帮助说明饮食、环境与病毒等多因素在癌发生中的共同作用。近年来分子遗传学的进展及其在分子流行病学中的应用进一步证实了头颈鳞状细胞癌病人吸烟与p53基因突变的关系[26]。肿瘤抑制基因p53位于染色体17p部位，而染色体17p的高丢失率已多有报道[27~29]。最近的研究证实了HPV与肿瘤抑制蛋白p53之间的联系。在头颈恶性肿瘤中频繁地发现p53的表达，尤其在早期的癌前病变[30]。HPV基因E6的产物束缚了p53并降低其作用，抑制了它的肿瘤抑制功能。由于变异或HPV封闭而致p53失活的模型可能是了解鳞状细胞癌发病机制的重要途径[31]。流行病学研究提出了头颈鳞状细胞癌和吸烟、酒精等之间的重要关联，但并不是每个暴露于这些因素的个体都发生癌。对于个体暴露于已知和未知的致癌因素的危险是不能确定的[32]，所以每个个体的危险也难以确定。显然，只是暴露于烟草和酒精的极少数个体发生了癌，这些致癌因素对于个体的潜在危险不是等同的，但也不是意外的。证明个体本身对癌发生的易感性可能是由部分基因决定的，认为与癌易感性基因遗传有关[33,34]。个体危险性评估已成为近代分子生物学研究的目标。肿瘤发生过程的组织学特征与基因损伤的逐渐积累有关，从这一观念来看，癌是一种基因病。由于整个粘膜同时处在诸多因素的共同作用下而易于恶变，因此临床上常常看到粘膜癌多中心性和第二原发癌的现象[29]，称之为field cancerization 现象，这一现象通常是多因素作用的结果。在吸烟、饮酒和返流与环境因素如污染、职业暴露等之间的关系中，某因素可能为主，而其他因素起协同、补充作用，致使粘膜内环境改变、病毒感染、免疫逃脱而引起基因突变，最终发生癌变。它们之间的相互关系可概括如下图模式。, 百拇医药(吴跃煌)