治疗阿尔茨海默病的新药-卡巴拉汀(1)
阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是当前严重影响老年人生活质量的一种疾病，已有多项研究证实中枢神经系统胆碱功能下降是导致AD痴呆及认知功能障碍的生物学基础。于是研制了各种药物以冀提高中枢胆碱能功能，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)，是目前唯一被普遍认可的AD治疗药物。重酒石酸卡巴拉汀(Rivastigmine，以下简称RSM)即SDZ ENA 713，是由瑞士诺华公司开发的新一代AChE-I，商品名：艾斯能(Exelon)。RSM系氨基甲酸类衍生物，化学名称：(S)-氮-乙基-3-[(1-二甲氨基)乙基]-氮-甲氨基甲酸苯酯[(S)-N-ethyl-3-(1-dimethylamino)ethyl-N-methyl-phenyl-carbamate-hydrogen-tartrate]。
1.药理作用
AD的病理改变主要是累及从前脑基底部发出至大脑皮质和海马的胆碱能神经通路，已知这些通路与注意、学习、记忆及其他认知过程有关。这些通路受损的严重程度直接影响着智能的好坏，也与老年斑的数目相关；而突触后毒蕈碱样(M样)乙酰胆碱(ACh)受体传输信号的减少，对b-淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein, APP)的蓄积也起着重要的作用。此外，最近的研究认为，丁酰胆碱酯酶(BuChE)与乙酰胆碱酯酶(AChE)一样，与老年斑和神经纤维缠结的进展有密切的联系。众所周知，老年斑、APP和神经纤维缠结均是AD的主要病理特征之一。
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RSM的特征性药理作用主要表现在以下五个方面。
1.1对AChE有“假性不可逆性”抑制作用
RSM与ACh结构类似，可作为底物与AChE结合形成氨基甲酰化复合物，此时AChE处于被抑制状态，直到酯位上的甲酰基部分被羟基取代才恢复其活性，即产生所谓的“假性不可逆性”抑制。其结果是在相当长的时间(约10小时)内阻止了ACh的进一步水解，从而促进了ACh能神经传导。另外，RSM被证实可减慢APP片段的形成。AD大鼠模型实验[1]表明，RSM可明显抑制AChE，从而改善前脑损伤大鼠的记忆力下降，也可逆转东莨菪碱诱发的工作记忆力下降。这些结果证实RSM可缓解因胆碱能功能缺陷所致的认知功能障碍。人服用RSM 3mg后约1.5小时，脑脊液AChE活性下降40%。药物达最大抑制作用后，AChE活性恢复至基础水平约需9小时。检测服用RSM的AD患者脑脊液中AChE[2,3]，证实RSM对AChE的抑制作用呈剂量依赖性，最高试验剂量(12mg/d)时抑制作用最强。
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1.2 选择性作用于中枢神经系统AChE，且对G1型有选择性
动物实验和健康志愿者试验[2,4]均显示RSM对中枢神经系统AChE的抑制作用明显强于对外周的作用：健康志愿者中RSM对两者的抑制比例分别为40%和4%，RSM对脑AChE的亲和力是对外周的10倍，外周红细胞及血浆中的AChE几乎不受RSM的影响，提示RSM引起的外周不良反应(如肌肉痉挛和心血管系统不良反应)较少。
正常人脑中的AChE有G4型(球形四合体型)和G1型(单体型)两种类型，前者为主(80%)，后者仅占少数。而AD患者中，因G4型的减少使G1型成为绝对多数。研究[4,5]显示RSM对G1型有选择性，RSM对G1型的抑制作用是对G4型的6倍。
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1.3 各脑区中，对皮质和海马的AChE抑制作用较强
动物实验[2,4]结果表明RSM能选择性地抑制大脑皮质和海马的AChE，从而增强AD患者在这些最常累及区域ACh的效应。这种局部选择性不仅能改善AD患者胆碱能介导的认知功能障碍，如增强学习能力和记忆力；同时对皮层小脑通路和纹状体通路的影响较小，因而可避免抑制呼吸中枢和产生锥体外系症状。
1.4 不依赖肝细胞色素P450酶系代谢
RSM最终被胆碱酯酶降解，其降解产物(-)3-[(1-二甲氨基)乙基]-酚[(-)3-(1-dimethylamino) ethyl-phenol]迅速从肾脏清除，不受肝脏微粒体酶的影响。这一特性提示RSM与那些通过肝细胞色素P450酶代谢的药物不产生明显的相互作用。由于老年AD患者通常合并多种疾病而需同时服用不同种类的药物，因此RSM的这一特点使其与其他AChE-I相比具备更广泛的应用前景[6,7]。
1.5 对BuChE的抑制作用, 百拇医药(顾牛范)
1.药理作用
AD的病理改变主要是累及从前脑基底部发出至大脑皮质和海马的胆碱能神经通路，已知这些通路与注意、学习、记忆及其他认知过程有关。这些通路受损的严重程度直接影响着智能的好坏，也与老年斑的数目相关；而突触后毒蕈碱样(M样)乙酰胆碱(ACh)受体传输信号的减少，对b-淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein, APP)的蓄积也起着重要的作用。此外，最近的研究认为，丁酰胆碱酯酶(BuChE)与乙酰胆碱酯酶(AChE)一样，与老年斑和神经纤维缠结的进展有密切的联系。众所周知，老年斑、APP和神经纤维缠结均是AD的主要病理特征之一。
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RSM的特征性药理作用主要表现在以下五个方面。
1.1对AChE有“假性不可逆性”抑制作用
RSM与ACh结构类似，可作为底物与AChE结合形成氨基甲酰化复合物，此时AChE处于被抑制状态，直到酯位上的甲酰基部分被羟基取代才恢复其活性，即产生所谓的“假性不可逆性”抑制。其结果是在相当长的时间(约10小时)内阻止了ACh的进一步水解，从而促进了ACh能神经传导。另外，RSM被证实可减慢APP片段的形成。AD大鼠模型实验[1]表明，RSM可明显抑制AChE，从而改善前脑损伤大鼠的记忆力下降，也可逆转东莨菪碱诱发的工作记忆力下降。这些结果证实RSM可缓解因胆碱能功能缺陷所致的认知功能障碍。人服用RSM 3mg后约1.5小时，脑脊液AChE活性下降40%。药物达最大抑制作用后，AChE活性恢复至基础水平约需9小时。检测服用RSM的AD患者脑脊液中AChE[2,3]，证实RSM对AChE的抑制作用呈剂量依赖性，最高试验剂量(12mg/d)时抑制作用最强。
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1.2 选择性作用于中枢神经系统AChE，且对G1型有选择性
动物实验和健康志愿者试验[2,4]均显示RSM对中枢神经系统AChE的抑制作用明显强于对外周的作用：健康志愿者中RSM对两者的抑制比例分别为40%和4%，RSM对脑AChE的亲和力是对外周的10倍，外周红细胞及血浆中的AChE几乎不受RSM的影响，提示RSM引起的外周不良反应(如肌肉痉挛和心血管系统不良反应)较少。
正常人脑中的AChE有G4型(球形四合体型)和G1型(单体型)两种类型，前者为主(80%)，后者仅占少数。而AD患者中，因G4型的减少使G1型成为绝对多数。研究[4,5]显示RSM对G1型有选择性，RSM对G1型的抑制作用是对G4型的6倍。
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1.3 各脑区中，对皮质和海马的AChE抑制作用较强
动物实验[2,4]结果表明RSM能选择性地抑制大脑皮质和海马的AChE，从而增强AD患者在这些最常累及区域ACh的效应。这种局部选择性不仅能改善AD患者胆碱能介导的认知功能障碍，如增强学习能力和记忆力；同时对皮层小脑通路和纹状体通路的影响较小，因而可避免抑制呼吸中枢和产生锥体外系症状。
1.4 不依赖肝细胞色素P450酶系代谢
RSM最终被胆碱酯酶降解，其降解产物(-)3-[(1-二甲氨基)乙基]-酚[(-)3-(1-dimethylamino) ethyl-phenol]迅速从肾脏清除，不受肝脏微粒体酶的影响。这一特性提示RSM与那些通过肝细胞色素P450酶代谢的药物不产生明显的相互作用。由于老年AD患者通常合并多种疾病而需同时服用不同种类的药物，因此RSM的这一特点使其与其他AChE-I相比具备更广泛的应用前景[6,7]。
1.5 对BuChE的抑制作用, 百拇医药(顾牛范)