白三烯调节药物的抗炎作用以及在哮喘中的应用
哮喘是临床实践中最常见的呼吸道疾病之一，在世界范围内约有10%的儿童和5%的成人患病。尽管对哮喘的发病机制和治疗都有进一步的认识，治疗方法亦不断进步，但哮喘却是在发达国家中发病率正在增加的慢性疾病之一。许多年以来，哮喘被认为是气道平滑肌收缩引起的支气管痉挛性疾病，故治疗上应用口服或吸入的支气管舒张剂。然而，随着纤维支气管镜应用于灌洗和活检，以及细胞和分子生物学领域的快速发展，气道炎症已被认为是哮喘发病机制中的重要组成部分。即使在轻至中度哮喘，亦注意到有作用强大的炎症成分参与，并被认为是引起气道高反应性和气流阻塞的主要因素。
《哮喘全球防治创议》(GINA)将哮喘定义为是一种多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症性疾病，在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状，多在夜间和/或凌晨发生，此类症状常伴有广泛而多变的通气受限，但可部分地自然缓解或经治疗缓解，此种症状还伴有气道对多种剌激因子反应性的增高。
一、哮喘的炎症反应
, 百拇医药
哮喘的组织病理学特征包括：气道上皮损伤脱落，粘液过度分泌和包括激活的肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、嗜碱性粒细胞和淋巴细胞参与的多细胞性炎症，气道平滑肌肥大，基底膜下纤维化。每一种细胞在气道炎症和气道狭窄的发展中都起重要的作用，并有特别的联系。
肥大细胞被特异性抗原激活，通过细胞结合IgE途径释放组胺及引起CysLTs的合成，这些早发期介质通过直接增加气道平滑肌张力引起气流阻塞。肥大细胞也释放蛋白酶(如胰酶、stomolysm、糜蛋白酶)和多种前炎症细胞因子(如:肿瘤坏死因子-α[TNF-α]，粒细胞，巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]，白介素IL-3、IL-4、IL-5、IL-l3)以及趋化因子导致气道炎症和气道高反应性。
嗜酸性粒细胞被认为是介导特应性哮喘和非特应性哮喘中主要病理改变和气道功能障碍的主要细胞之一。激活之后，这些细胞释放数种毒性介质(主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、嗜酸性粒细胞过氧化物酶和嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素)、活性氧、白三烯，以及包括GM-CSF、IL-3、IL-4和IL-5在内的数种前炎症性细胞因子，所有这些都造成气道反应性增高和气道上皮破坏。嗜酸性粒细胞计数在哮喘活动期患者的外周血、痰液、BAL液和支气管组织中都升高，且其数量与哮喘的严重程度之间呈正相关。
, 百拇医药
T淋巴细胞能够识别抗原呈递细胞后的外来蛋白，过敏原产生一系列与哮喘发病机制有关的细胞因子，在炎症反应的发生和维持过程中扮演主要角色。活化后的CD4+T-辅助细胞朝两大方向分化，按分泌细胞因子的不同分为Thl和Th12。Th1细胞分泌IL-2、干扰素-γ和TNF-α，介导迟发型变态反应；Th2细胞分泌且IL-4、IL-5和IL-13，介导过敏性炎症反应。在人类Th1和Th2细胞之间并无明显的区分(尽管Thl和Th2细胞分泌的细胞因子各有所侧重)，并且应认识到除了CD4+细胞外，其他细胞也可分泌这些细胞因子。哮喘以选择性的Th2细胞募集为特征，引起染色体5q31-33上的一簇细胞因子基因编码增高。IL-4和IL-13诱导和促进IgE的合成，IL-13还能造成粘液的高分泌、上皮下的纤维化和嗜酸性粒细胞趋化物、嗜酸性粒细胞活化趋化因子的增高。IL-5和GM-CSF诱导嗜酸性粒细胞的趋化、分化和激活，并延长嗜酸性粒细胞的存活。
巨噬细胞通过分泌一系列炎症介质，包括细胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12)、趋化因子和白三烯，参与哮喘的发病过程。在重度哮喘患者气道中发现的大量中性粒细胞被认为可产生一系列炎症介质，包括IL-8和其它的趋化因子、白三烯和活性氧，进一步造成炎症反应的发展。
, http://www.100md.com
直到近来才认识到上皮细胞积极参与了哮喘的气道炎症反应。主要作为物理屏障，参与粘液纤毛的清除和有害物质的去除，释放类花生四烯酸类物质、肽酶、基质蛋白、前炎症性细胞因子、趋化因子和氧化氮等。同时可表达主要组织相容性复合体II(人白细胞抗原DR)而起抗原呈递功能。最近发现，气道平滑肌细胞和纤维母细胞亦与哮喘的发病有关，可活化成产生与哮喘发病机制有关的前炎症性细胞因子的细胞。因此，上皮细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和纤维母细胞激活后可释放一系列的炎症介质，包括组胺、蛋白酶、生长因子、血小板活化因子、趋化因子和白三烯，导致支气管痉挛、气道高反应性、气道平滑肌肥大、气道上皮裸露、上皮下纤维化、基底膜增厚、粘液高分泌和感觉神经的激活，引起哮喘的病理生理学改变。
二、白三烯在哮喘发病机制中的地位
白三烯类是脂质介质，由普遍存在的花生四烯酸前体合成，后者是存在于许多生物膜(特别是核膜)中的一种磷脂双层的正常结构。白三烯作为哮喘发病机制中的主要炎症介质之一，现在重新引起了人们的注意。它们分成两组：一组是二羟酸类如LTB4，是中性粒细胞化学趋化剂；另一组是半胱氨酸基白三烯C4(LTC4)、白三烯D4(LTD4)和白三烯E4(LTE4)，它们是强力的平滑肌收缩剂(构成过敏反应的慢反应物质)和嗜酸性粒细胞的化学趋化剂。
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白三烯的合成
一系列生物信号可激活环磷酸腺苷酶A2分解膜磷脂上的花生四烯酸，这些信号包括受体活化、抗原抗体反应、物理剌激如寒冷或离子浓度改变，或细胞内直接升高的Ca++的剌激。一但激活，花生四烯酸代谢生成一组有药理活性的总称为类花生酸类的物质，组成前列腺素、血栓素和羟苷碳四烯酸。与膜分离的花生四烯酸与脂加氧酶激活蛋白(FLAP)相互作用，使之转化为5-脂加氧酶(5-LO)。这种酶-底物相互作用的结果产生了5-HPETE，再由相同的加氧酶作用后产生不稳定的中间产物白三烯儿(LTA4)。在中性粒细胞和单核细胞中，LTA4经LTA4水解酶作用后主要产生趋化因子LTB4；在人嗜酸性粒细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞中，LTA4经LTC4合成酶作用后与减少的谷胱甘肽结合后组成第一个CysLTs，LTC4。经载体介导的细胞内运输，LTC4靠谷胱甘肽侧链相继裂解产生细胞外的代谢产物LTD4和LTE4
白三烯的来源
, 百拇医药
5-LO的表达主要限于各种髓细胞(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞、肥大细胞/嗜碱性粒细胞和B淋巴细胞)。嗜酸性粒细胞和肺肥大细胞以及体外的人肺实质片段主要生成CysLTs，产生LIB4极少。单核细胞和巨噬细胞可生成LBA4和LTC4；而中性粒细胞主要分泌LTB4作为其主要的5-LO产物。内皮细胞和血小板不表达5-L0，但有LTC4合成酶或LTA4水解酶，因此可通过跨细胞机制参与白三烯的产生。
白三烯的受体
白三烯通过表达在细胞膜上的白三烯受体起生物学效应。在人类，已鉴定出三种膜白三烯受体，将来应还会鉴定出更多的受体。非CysLT的LIB4激活BLT受体，CysLTs(LTC4、LTD4、LTE4激活CysLT受体1和2(CysLTl和CysLT2)亚型。CysLTl受体在外周血单核细胞上也很明显地表达出来。CysLTl受体的激活产生许多和哮喘发病机制有关的生物学效应。
, http://www.100md.com 哮喘时白三烯的产生
哮喘时白三烯的产生增多。哮喘患者的血嗜酸性粒细胞合成的CysLTs较正常人多5～10倍；在体外，用TH-2细胞衍生的促嗜酸性粒细胞生长的细胞因子LL-3、IL-5和GM-CSF作用于正常的嗜酸性粒细胞亦可模拟出此反应。CySLTs表达增加可能与在哮喘患者中观察到的5-LO和FLAP-mRNA上调有关。
三、与哮喘有关的白三烯的生物学特性
白三烯的生物学特性总结于表1。CysLTs是最强烈的支气管收缩剂，其效能大约比组胺大1000倍。用CysLTs气雾剂吸入后，能够增加支气管对乙酰甲胆碱或组胺的高反应性，尤其是对哮喘患者。最近发现，CysLTs在IL-5转基因鼠中能部分地介导嗜酸性粒细胞活化趋化因子诱发的支气管高反应性和嗜酸性粒细胞增多。
通过CysLTs受体，LTD4与适当的生长因子如上皮生长因子或胰岛素样生长因子共同作用后，在体外可诱发气道平滑肌的增殖，这种效应可被CysLT1受体拮抗剂所阻断。CysLTs是强有力的粘液高分泌的诱导剂，也能增加微血管的通透性和阻碍纤毛运动。
, 百拇医药
CysLTs诱发支气管收缩，增加气道的高反应性和平滑肌的肥大，导致粘液的高分泌和粘膜的水肿，诱导嗜酸性粒细胞在气道组织中的浸润(图3)。因此，白三烯的生物学特性强烈提示其在哮喘的发病机制中为关键的介质。LIB4对气道平滑肌细胞不表现为任何收缩效应，但它是中性粒细胞最强的趋化物质和激活剂之一。LTB4也诱导内皮细胞和多形核白细胞表面粘附蛋白的表达，后者对白细胞附壁和从血管内渗出起关键作用。
四、糖皮质激素不能抑制哮喘的所有炎症反应
尽管吸入性皮质激素在改善哮喘症状方面的效果得到公认，但是在气道功能很差的哮喘患者，即使规则和长期地应用吸入性激素治疗(剂量可高达2，000μg/d)，气道中也仍持续存在低水平的炎症。皮质激素仅影响哮喘中特定的炎症介质。尽管糖皮质激素可减少严重哮喘患者气道内嗜酸性粒细胞的数量和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白的水平，但对中性粒细胞数量、纤维蛋白原或IL-5水平并无影响。
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五、白三烯调节药作为抗炎药在哮喘治疗中的地位
白三烯作为一种强有力的炎症介质在哮喘的发病机制中起重要作用。因此，逻辑上认为调节这些介质作用的药物可以抗炎。虽然糖皮质激素是最有效的抗炎药物之一，但是它们并不能抑制哮喘患者气道中白三烯的生成或者释放。所以可以认为，白三烯合成抑制剂或CysLTI拮抗剂在哮喘的治疗中也许会起补充的抗炎作用，由此提供额外的临床疗效。
对过敏原刺激后气道反应性的作用
在轻度哮喘患者，扎鲁司特和孟鲁司特可以减轻吸入过敏原后的早发和迟发反应，减少气道中淋巴细胞和嗜碱性粒细胞的募集，并且减轻支气管对组胺和抗原吸入时产生的高反应性。最近，pranlukast被认为可以抑制支气管哮喘患者对特异抗原剌激后的外周血单个核细胞合成IL-4(一种影响IgE抗体合成的细胞因子)、IL-5和GM-CSF(影响嗜酸性粒细胞激活的细胞因子)。
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CysLT调节药的抗嗜酸粒细胞作用
嗜酸性粒细胞的募集被认为是哮喘发病机制中最有特征性的过程之一。激活后，嗜酸性粒细胞释放一系列的介质，包括白三烯和碱性蛋白(嗜酸性粒细胞阳离子蛋白和主要碱性蛋白)，导致上皮细胞损害。
5-LO抑制剂zileuton显示能够抑制嗜酸性粒细胞迁移至气管组织中， zileuton可减少循环血中嗜酸性粒细胞的数量。
六、白三烯调节药的临床疗效
在慢性轻度至中度哮喘患者，扎鲁司特可以明显减少急救用的β2-激动剂使用量、夜间憋醒次数，并显著改善白天的症状以及肺功能。其结果显示能够明显地改善哮喘症状，减少哮喘的恶化，并减少需要口服皮质激素和β2激动剂的需要。在大剂量(1000ug/d)吸入性皮质激素治疗的哮喘患者中，使用抗白三烯药物所带来的益处是可以减少一半的激素用量而仍然维持患者的临床稳定性。
, 百拇医药
白三烯和阿司匹林诱发的哮喘
哮喘患者中有3%-8%是由阿斯匹林诱发的，它可以导致复杂的、有时甚至威胁生命的支气管痉挛，有鼻-眼、皮肤和消化道方面的反应。非甾体类抗炎药通过抑制环氧化酶途径，阻断花生四烯酸通过5-LO途径产生更多的LTB4、LTC4、LTD4和LIE4，或者去除前列腺素E2对CysLT途径的抑制作用。CysLTs是阿斯匹林不耐受性哮喘的发病机制中最重要的因素之一，而白三烯调节药能够显著减轻阿斯匹林和其它非甾体类抗炎药所诱发的哮喘症状。
白三烯与运动诱发哮喘
在70%-80%的哮喘患者中，运动可以剌激支气管的收缩。在运动诱发支气管痉挛时可以从尿液中获得CysLT1；而CysLT1受体拮抗剂、孟鲁司特、扎鲁司特均能抑制运动后最大支气管收缩反应的50～80%，
这种效应支持CysLT1在运动诱发的气道阻塞中起重要作用。孟鲁司特对于6-12岁轻度哮喘儿童由运动诱发的哮喘同样也显示有明显的保护作用。
, 百拇医药
七、抗白三烯药在哮喘治疗指南中的地位
抗白三烯药物是最近20年发展起来的新抗哮喘药物。白三烯调节药使用更加方便(通常口服1天1次或1天2次)。因此，能提高患者的依从性，尤其对儿童和青少年患者。此外，抗白三烯药物也许对哮喘患者普遍伴有的过敏性疾病如鼻炎、湿疹同样有效。抗白三烯药物对阿斯匹林诱发的哮喘和那些运动诱发哮喘加重的患者有明显疗效，因此白三烯调节药物值得在推荐为一线治疗药物。在哮喘治疗指南(GINA)中抗白三烯药物的地位仍然继续引人注意；尤其是否应将其用于哮喘治疗指南的第二级治疗(作为替代药或与低剂量吸入性皮质激素合用)；抑或更应该用于第三级治疗，即作为增加剂量的吸入性激素或长效β2-激动剂的替代药。临床试验证实它对轻中重度的不同程度的哮喘均有效。表明患者个体化治疗的重要性，也保证了指南对哮喘治疗的灵活性。白三烯调节药能与吸入性糖皮质激素联合应用以控制哮喘，且使后者用量减少；白三烯调节药也可加入现有方案以获得更好的哮喘控制。
责任编辑：王薇, 百拇医药
《哮喘全球防治创议》(GINA)将哮喘定义为是一种多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症性疾病，在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状，多在夜间和/或凌晨发生，此类症状常伴有广泛而多变的通气受限，但可部分地自然缓解或经治疗缓解，此种症状还伴有气道对多种剌激因子反应性的增高。
一、哮喘的炎症反应
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哮喘的组织病理学特征包括：气道上皮损伤脱落，粘液过度分泌和包括激活的肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、嗜碱性粒细胞和淋巴细胞参与的多细胞性炎症，气道平滑肌肥大，基底膜下纤维化。每一种细胞在气道炎症和气道狭窄的发展中都起重要的作用，并有特别的联系。
肥大细胞被特异性抗原激活，通过细胞结合IgE途径释放组胺及引起CysLTs的合成，这些早发期介质通过直接增加气道平滑肌张力引起气流阻塞。肥大细胞也释放蛋白酶(如胰酶、stomolysm、糜蛋白酶)和多种前炎症细胞因子(如:肿瘤坏死因子-α[TNF-α]，粒细胞，巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]，白介素IL-3、IL-4、IL-5、IL-l3)以及趋化因子导致气道炎症和气道高反应性。
嗜酸性粒细胞被认为是介导特应性哮喘和非特应性哮喘中主要病理改变和气道功能障碍的主要细胞之一。激活之后，这些细胞释放数种毒性介质(主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、嗜酸性粒细胞过氧化物酶和嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素)、活性氧、白三烯，以及包括GM-CSF、IL-3、IL-4和IL-5在内的数种前炎症性细胞因子，所有这些都造成气道反应性增高和气道上皮破坏。嗜酸性粒细胞计数在哮喘活动期患者的外周血、痰液、BAL液和支气管组织中都升高，且其数量与哮喘的严重程度之间呈正相关。
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T淋巴细胞能够识别抗原呈递细胞后的外来蛋白，过敏原产生一系列与哮喘发病机制有关的细胞因子，在炎症反应的发生和维持过程中扮演主要角色。活化后的CD4+T-辅助细胞朝两大方向分化，按分泌细胞因子的不同分为Thl和Th12。Th1细胞分泌IL-2、干扰素-γ和TNF-α，介导迟发型变态反应；Th2细胞分泌且IL-4、IL-5和IL-13，介导过敏性炎症反应。在人类Th1和Th2细胞之间并无明显的区分(尽管Thl和Th2细胞分泌的细胞因子各有所侧重)，并且应认识到除了CD4+细胞外，其他细胞也可分泌这些细胞因子。哮喘以选择性的Th2细胞募集为特征，引起染色体5q31-33上的一簇细胞因子基因编码增高。IL-4和IL-13诱导和促进IgE的合成，IL-13还能造成粘液的高分泌、上皮下的纤维化和嗜酸性粒细胞趋化物、嗜酸性粒细胞活化趋化因子的增高。IL-5和GM-CSF诱导嗜酸性粒细胞的趋化、分化和激活，并延长嗜酸性粒细胞的存活。
巨噬细胞通过分泌一系列炎症介质，包括细胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12)、趋化因子和白三烯，参与哮喘的发病过程。在重度哮喘患者气道中发现的大量中性粒细胞被认为可产生一系列炎症介质，包括IL-8和其它的趋化因子、白三烯和活性氧，进一步造成炎症反应的发展。
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直到近来才认识到上皮细胞积极参与了哮喘的气道炎症反应。主要作为物理屏障，参与粘液纤毛的清除和有害物质的去除，释放类花生四烯酸类物质、肽酶、基质蛋白、前炎症性细胞因子、趋化因子和氧化氮等。同时可表达主要组织相容性复合体II(人白细胞抗原DR)而起抗原呈递功能。最近发现，气道平滑肌细胞和纤维母细胞亦与哮喘的发病有关，可活化成产生与哮喘发病机制有关的前炎症性细胞因子的细胞。因此，上皮细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和纤维母细胞激活后可释放一系列的炎症介质，包括组胺、蛋白酶、生长因子、血小板活化因子、趋化因子和白三烯，导致支气管痉挛、气道高反应性、气道平滑肌肥大、气道上皮裸露、上皮下纤维化、基底膜增厚、粘液高分泌和感觉神经的激活，引起哮喘的病理生理学改变。
二、白三烯在哮喘发病机制中的地位
白三烯类是脂质介质，由普遍存在的花生四烯酸前体合成，后者是存在于许多生物膜(特别是核膜)中的一种磷脂双层的正常结构。白三烯作为哮喘发病机制中的主要炎症介质之一，现在重新引起了人们的注意。它们分成两组：一组是二羟酸类如LTB4，是中性粒细胞化学趋化剂；另一组是半胱氨酸基白三烯C4(LTC4)、白三烯D4(LTD4)和白三烯E4(LTE4)，它们是强力的平滑肌收缩剂(构成过敏反应的慢反应物质)和嗜酸性粒细胞的化学趋化剂。
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白三烯的合成
一系列生物信号可激活环磷酸腺苷酶A2分解膜磷脂上的花生四烯酸，这些信号包括受体活化、抗原抗体反应、物理剌激如寒冷或离子浓度改变，或细胞内直接升高的Ca++的剌激。一但激活，花生四烯酸代谢生成一组有药理活性的总称为类花生酸类的物质，组成前列腺素、血栓素和羟苷碳四烯酸。与膜分离的花生四烯酸与脂加氧酶激活蛋白(FLAP)相互作用，使之转化为5-脂加氧酶(5-LO)。这种酶-底物相互作用的结果产生了5-HPETE，再由相同的加氧酶作用后产生不稳定的中间产物白三烯儿(LTA4)。在中性粒细胞和单核细胞中，LTA4经LTA4水解酶作用后主要产生趋化因子LTB4；在人嗜酸性粒细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞中，LTA4经LTC4合成酶作用后与减少的谷胱甘肽结合后组成第一个CysLTs，LTC4。经载体介导的细胞内运输，LTC4靠谷胱甘肽侧链相继裂解产生细胞外的代谢产物LTD4和LTE4
白三烯的来源
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5-LO的表达主要限于各种髓细胞(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞、肥大细胞/嗜碱性粒细胞和B淋巴细胞)。嗜酸性粒细胞和肺肥大细胞以及体外的人肺实质片段主要生成CysLTs，产生LIB4极少。单核细胞和巨噬细胞可生成LBA4和LTC4；而中性粒细胞主要分泌LTB4作为其主要的5-LO产物。内皮细胞和血小板不表达5-L0，但有LTC4合成酶或LTA4水解酶，因此可通过跨细胞机制参与白三烯的产生。
白三烯的受体
白三烯通过表达在细胞膜上的白三烯受体起生物学效应。在人类，已鉴定出三种膜白三烯受体，将来应还会鉴定出更多的受体。非CysLT的LIB4激活BLT受体，CysLTs(LTC4、LTD4、LTE4激活CysLT受体1和2(CysLTl和CysLT2)亚型。CysLTl受体在外周血单核细胞上也很明显地表达出来。CysLTl受体的激活产生许多和哮喘发病机制有关的生物学效应。
, http://www.100md.com 哮喘时白三烯的产生
哮喘时白三烯的产生增多。哮喘患者的血嗜酸性粒细胞合成的CysLTs较正常人多5～10倍；在体外，用TH-2细胞衍生的促嗜酸性粒细胞生长的细胞因子LL-3、IL-5和GM-CSF作用于正常的嗜酸性粒细胞亦可模拟出此反应。CySLTs表达增加可能与在哮喘患者中观察到的5-LO和FLAP-mRNA上调有关。
三、与哮喘有关的白三烯的生物学特性
白三烯的生物学特性总结于表1。CysLTs是最强烈的支气管收缩剂，其效能大约比组胺大1000倍。用CysLTs气雾剂吸入后，能够增加支气管对乙酰甲胆碱或组胺的高反应性，尤其是对哮喘患者。最近发现，CysLTs在IL-5转基因鼠中能部分地介导嗜酸性粒细胞活化趋化因子诱发的支气管高反应性和嗜酸性粒细胞增多。
通过CysLTs受体，LTD4与适当的生长因子如上皮生长因子或胰岛素样生长因子共同作用后，在体外可诱发气道平滑肌的增殖，这种效应可被CysLT1受体拮抗剂所阻断。CysLTs是强有力的粘液高分泌的诱导剂，也能增加微血管的通透性和阻碍纤毛运动。
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CysLTs诱发支气管收缩，增加气道的高反应性和平滑肌的肥大，导致粘液的高分泌和粘膜的水肿，诱导嗜酸性粒细胞在气道组织中的浸润(图3)。因此，白三烯的生物学特性强烈提示其在哮喘的发病机制中为关键的介质。LIB4对气道平滑肌细胞不表现为任何收缩效应，但它是中性粒细胞最强的趋化物质和激活剂之一。LTB4也诱导内皮细胞和多形核白细胞表面粘附蛋白的表达，后者对白细胞附壁和从血管内渗出起关键作用。
四、糖皮质激素不能抑制哮喘的所有炎症反应
尽管吸入性皮质激素在改善哮喘症状方面的效果得到公认，但是在气道功能很差的哮喘患者，即使规则和长期地应用吸入性激素治疗(剂量可高达2，000μg/d)，气道中也仍持续存在低水平的炎症。皮质激素仅影响哮喘中特定的炎症介质。尽管糖皮质激素可减少严重哮喘患者气道内嗜酸性粒细胞的数量和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白的水平，但对中性粒细胞数量、纤维蛋白原或IL-5水平并无影响。
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五、白三烯调节药作为抗炎药在哮喘治疗中的地位
白三烯作为一种强有力的炎症介质在哮喘的发病机制中起重要作用。因此，逻辑上认为调节这些介质作用的药物可以抗炎。虽然糖皮质激素是最有效的抗炎药物之一，但是它们并不能抑制哮喘患者气道中白三烯的生成或者释放。所以可以认为，白三烯合成抑制剂或CysLTI拮抗剂在哮喘的治疗中也许会起补充的抗炎作用，由此提供额外的临床疗效。
对过敏原刺激后气道反应性的作用
在轻度哮喘患者，扎鲁司特和孟鲁司特可以减轻吸入过敏原后的早发和迟发反应，减少气道中淋巴细胞和嗜碱性粒细胞的募集，并且减轻支气管对组胺和抗原吸入时产生的高反应性。最近，pranlukast被认为可以抑制支气管哮喘患者对特异抗原剌激后的外周血单个核细胞合成IL-4(一种影响IgE抗体合成的细胞因子)、IL-5和GM-CSF(影响嗜酸性粒细胞激活的细胞因子)。
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CysLT调节药的抗嗜酸粒细胞作用
嗜酸性粒细胞的募集被认为是哮喘发病机制中最有特征性的过程之一。激活后，嗜酸性粒细胞释放一系列的介质，包括白三烯和碱性蛋白(嗜酸性粒细胞阳离子蛋白和主要碱性蛋白)，导致上皮细胞损害。
5-LO抑制剂zileuton显示能够抑制嗜酸性粒细胞迁移至气管组织中， zileuton可减少循环血中嗜酸性粒细胞的数量。
六、白三烯调节药的临床疗效
在慢性轻度至中度哮喘患者，扎鲁司特可以明显减少急救用的β2-激动剂使用量、夜间憋醒次数，并显著改善白天的症状以及肺功能。其结果显示能够明显地改善哮喘症状，减少哮喘的恶化，并减少需要口服皮质激素和β2激动剂的需要。在大剂量(1000ug/d)吸入性皮质激素治疗的哮喘患者中，使用抗白三烯药物所带来的益处是可以减少一半的激素用量而仍然维持患者的临床稳定性。
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白三烯和阿司匹林诱发的哮喘
哮喘患者中有3%-8%是由阿斯匹林诱发的，它可以导致复杂的、有时甚至威胁生命的支气管痉挛，有鼻-眼、皮肤和消化道方面的反应。非甾体类抗炎药通过抑制环氧化酶途径，阻断花生四烯酸通过5-LO途径产生更多的LTB4、LTC4、LTD4和LIE4，或者去除前列腺素E2对CysLT途径的抑制作用。CysLTs是阿斯匹林不耐受性哮喘的发病机制中最重要的因素之一，而白三烯调节药能够显著减轻阿斯匹林和其它非甾体类抗炎药所诱发的哮喘症状。
白三烯与运动诱发哮喘
在70%-80%的哮喘患者中，运动可以剌激支气管的收缩。在运动诱发支气管痉挛时可以从尿液中获得CysLT1；而CysLT1受体拮抗剂、孟鲁司特、扎鲁司特均能抑制运动后最大支气管收缩反应的50～80%，
这种效应支持CysLT1在运动诱发的气道阻塞中起重要作用。孟鲁司特对于6-12岁轻度哮喘儿童由运动诱发的哮喘同样也显示有明显的保护作用。
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七、抗白三烯药在哮喘治疗指南中的地位
抗白三烯药物是最近20年发展起来的新抗哮喘药物。白三烯调节药使用更加方便(通常口服1天1次或1天2次)。因此，能提高患者的依从性，尤其对儿童和青少年患者。此外，抗白三烯药物也许对哮喘患者普遍伴有的过敏性疾病如鼻炎、湿疹同样有效。抗白三烯药物对阿斯匹林诱发的哮喘和那些运动诱发哮喘加重的患者有明显疗效，因此白三烯调节药物值得在推荐为一线治疗药物。在哮喘治疗指南(GINA)中抗白三烯药物的地位仍然继续引人注意；尤其是否应将其用于哮喘治疗指南的第二级治疗(作为替代药或与低剂量吸入性皮质激素合用)；抑或更应该用于第三级治疗，即作为增加剂量的吸入性激素或长效β2-激动剂的替代药。临床试验证实它对轻中重度的不同程度的哮喘均有效。表明患者个体化治疗的重要性，也保证了指南对哮喘治疗的灵活性。白三烯调节药能与吸入性糖皮质激素联合应用以控制哮喘，且使后者用量减少；白三烯调节药也可加入现有方案以获得更好的哮喘控制。
责任编辑：王薇, 百拇医药