耐药球菌感染现状和合理治疗的重要性(2)
耐药阳性球菌的耐药机制
葡萄球菌由于产生β-内酰胺酶，可对β-内酰胺类抗生素产生不同程度的耐药性。但多重耐药甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)有着不同于一般产酶耐药金葡菌的独特的耐药机制。这种高度耐药的MRSA比敏感金葡菌的青霉素结合蛋白(PBPs)组成，多一个PBP-2a，其功能相当于敏感金葡菌全部主要PBPs的功能，并且与抗生素结合的亲和力极低，因而细菌对万古霉素以外几乎所有常用抗生素都耐药。青霉素结合蛋白是细菌细胞壁合成过程中维持其生理功能不可缺少的酶蛋白系。β-内酰胺类抗生素通过与细菌主要PBPs结合，使细菌胞壁合成过程中的交叉连接不能形成，由此影响粘肽的合成，致使细菌不能合成细胞壁而溶菌死亡。敏感的金黄色葡萄球菌有5个PBPs [PBP-1(87KDa), PBP-2(80KDa), PBP-3(75KDa), PBP-3'(70KDa)与PBP-4(41KDa)], 不具有78KDa的PBP-2a。表达PBP-2a的结构基因是mecA。MecA编码表达PBP-2a需有以下二个条件：①有β-内酰胺类抗生素存在; ②在调控基因mecI与mecRI的作用下，mecI编码产生MecI蛋白，是一个抑制子(repressor); mecRI基因编码产生MecRI蛋白，为辅助诱导因子(co-inducer)。当诱导剂β-内酰胺类抗生素存在时，MecRI蛋白能与诱导剂结合而被激活， 活化了的MecRI蛋白能移去抑制子MecI对mecA基的抑制作用， 结果mecA在去抑制的条件下转录表达产生了PBP-2a蛋白。近代研究表明除mecA为主要结构基因外，femA, blaA分别在调控基因femI, femRI, 和blaI, blaRI作用下也有编码产生PBP-2a的可能性。
, http://www.100md.com
肺炎链球菌原本对青霉素、氨苄青霉素都高度敏感。自80年代初开始报道肺炎链球菌对青霉素有耐药株，以后各地陆续分离到耐青霉素肺炎链球菌，有的国家和地区肺炎链球菌对青霉素的耐药率已高达40%以上。
肺炎链球菌对青霉素与其它β-内酰胺类抗生素的耐药机制主要是青霉素结合蛋白PBPs的改变。肺炎链球菌有6个PBPs，分子量由43-100Kda: PBP-1a与PBP-1b分子量均为100KDa, PBP-2a(89.4KDa), PBP-2x(82KDa), PBP-2b(78KDa), PBP-3(43KDa)。敏感肺炎链球菌的PBP-1a/1b, PBP-2a/2x/2b都很容易被β-内酰胺类抗生素结合而杀菌。肺炎链球菌耐药株则PBP-1a, 2x, 2a与2b这4个分子量较大的PBPs与青霉素的亲和力明显降低。编码表达这几个PBP蛋白的基因为pbp1a, pbp2x与pbp2b，这些耐药基因可在同种肺炎链球菌之间转移，横向转移，如由肺炎链球菌把耐药基因转移至草绿色链球菌，则pbp2b基因起着重要的作用。Pbp1a与pbp2x 这两个基因都在体外一步法证明可把肺炎链球菌对超广谱头孢菌素的耐药性转移到敏感菌株中去。肺炎链球菌对β-内酰胺类以外的抗菌药物的耐药另有其它耐药机制如肺炎链球菌对大环内酯类耐药是由一种专门编码表达14-与15-员大环内酯类流出泵蛋白基因mef(A)介导的。另外也可通过erm(B)基因表达甲基化酶，使23S rRNA甲基化，导致肺炎链球菌对大环内酯类(M)、林可霉素(L)与链阳霉素B(SB)(MLSB)耐药。
, 百拇医药
肠球菌对不同抗生素的耐药机制也是不同的。肠球菌对青霉素的耐药机制是由于PBPs与青霉素的亲和力下降，使青霉素不能与靶位PBP结合。粪肠球菌与屎肠球菌的PBPs均有5个。粪肠球菌对大多数β-内酰胺类耐药是由于PBP-1(105KDa)与PBP-3(79KDa)亲和力下降，并且在耐药菌中PBP-3(个别文献中为PBP-5)不但亲和力下降并且有过量生产，这可能与临床分离的对β-内酰胺类呈现高耐药株的耐药机制有关。屎肠球菌主要是PBP-1与PBP-2的亲和力下降。肠球菌对氨基糖苷类的耐药机制是由于氨基糖苷钝化酶对氨基糖苷类抗生素修饰灭活。肠球菌中的氨基糖苷钝化酶主要为双功能酶AAC(6')-APH(2")，表达这种双功能钝化酶的基因为aac(6')-1e-aph(2")-1a, 另一种基因为aph(2")-1d也与高度耐药性有关。近年来特别关注的是万古霉素耐药肠球菌的发现和发展。肠球菌对万古霉素的耐药基因及其表型1993年Arthur等分为 van-A,B,C,及其它4种基因，Van A,B,C三种表型(见表1)。, http://www.100md.com(李家泰)
葡萄球菌由于产生β-内酰胺酶，可对β-内酰胺类抗生素产生不同程度的耐药性。但多重耐药甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)有着不同于一般产酶耐药金葡菌的独特的耐药机制。这种高度耐药的MRSA比敏感金葡菌的青霉素结合蛋白(PBPs)组成，多一个PBP-2a，其功能相当于敏感金葡菌全部主要PBPs的功能，并且与抗生素结合的亲和力极低，因而细菌对万古霉素以外几乎所有常用抗生素都耐药。青霉素结合蛋白是细菌细胞壁合成过程中维持其生理功能不可缺少的酶蛋白系。β-内酰胺类抗生素通过与细菌主要PBPs结合，使细菌胞壁合成过程中的交叉连接不能形成，由此影响粘肽的合成，致使细菌不能合成细胞壁而溶菌死亡。敏感的金黄色葡萄球菌有5个PBPs [PBP-1(87KDa), PBP-2(80KDa), PBP-3(75KDa), PBP-3'(70KDa)与PBP-4(41KDa)], 不具有78KDa的PBP-2a。表达PBP-2a的结构基因是mecA。MecA编码表达PBP-2a需有以下二个条件：①有β-内酰胺类抗生素存在; ②在调控基因mecI与mecRI的作用下，mecI编码产生MecI蛋白，是一个抑制子(repressor); mecRI基因编码产生MecRI蛋白，为辅助诱导因子(co-inducer)。当诱导剂β-内酰胺类抗生素存在时，MecRI蛋白能与诱导剂结合而被激活， 活化了的MecRI蛋白能移去抑制子MecI对mecA基的抑制作用， 结果mecA在去抑制的条件下转录表达产生了PBP-2a蛋白。近代研究表明除mecA为主要结构基因外，femA, blaA分别在调控基因femI, femRI, 和blaI, blaRI作用下也有编码产生PBP-2a的可能性。
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肺炎链球菌原本对青霉素、氨苄青霉素都高度敏感。自80年代初开始报道肺炎链球菌对青霉素有耐药株，以后各地陆续分离到耐青霉素肺炎链球菌，有的国家和地区肺炎链球菌对青霉素的耐药率已高达40%以上。
肺炎链球菌对青霉素与其它β-内酰胺类抗生素的耐药机制主要是青霉素结合蛋白PBPs的改变。肺炎链球菌有6个PBPs，分子量由43-100Kda: PBP-1a与PBP-1b分子量均为100KDa, PBP-2a(89.4KDa), PBP-2x(82KDa), PBP-2b(78KDa), PBP-3(43KDa)。敏感肺炎链球菌的PBP-1a/1b, PBP-2a/2x/2b都很容易被β-内酰胺类抗生素结合而杀菌。肺炎链球菌耐药株则PBP-1a, 2x, 2a与2b这4个分子量较大的PBPs与青霉素的亲和力明显降低。编码表达这几个PBP蛋白的基因为pbp1a, pbp2x与pbp2b，这些耐药基因可在同种肺炎链球菌之间转移，横向转移，如由肺炎链球菌把耐药基因转移至草绿色链球菌，则pbp2b基因起着重要的作用。Pbp1a与pbp2x 这两个基因都在体外一步法证明可把肺炎链球菌对超广谱头孢菌素的耐药性转移到敏感菌株中去。肺炎链球菌对β-内酰胺类以外的抗菌药物的耐药另有其它耐药机制如肺炎链球菌对大环内酯类耐药是由一种专门编码表达14-与15-员大环内酯类流出泵蛋白基因mef(A)介导的。另外也可通过erm(B)基因表达甲基化酶，使23S rRNA甲基化，导致肺炎链球菌对大环内酯类(M)、林可霉素(L)与链阳霉素B(SB)(MLSB)耐药。
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肠球菌对不同抗生素的耐药机制也是不同的。肠球菌对青霉素的耐药机制是由于PBPs与青霉素的亲和力下降，使青霉素不能与靶位PBP结合。粪肠球菌与屎肠球菌的PBPs均有5个。粪肠球菌对大多数β-内酰胺类耐药是由于PBP-1(105KDa)与PBP-3(79KDa)亲和力下降，并且在耐药菌中PBP-3(个别文献中为PBP-5)不但亲和力下降并且有过量生产，这可能与临床分离的对β-内酰胺类呈现高耐药株的耐药机制有关。屎肠球菌主要是PBP-1与PBP-2的亲和力下降。肠球菌对氨基糖苷类的耐药机制是由于氨基糖苷钝化酶对氨基糖苷类抗生素修饰灭活。肠球菌中的氨基糖苷钝化酶主要为双功能酶AAC(6')-APH(2")，表达这种双功能钝化酶的基因为aac(6')-1e-aph(2")-1a, 另一种基因为aph(2")-1d也与高度耐药性有关。近年来特别关注的是万古霉素耐药肠球菌的发现和发展。肠球菌对万古霉素的耐药基因及其表型1993年Arthur等分为 van-A,B,C,及其它4种基因，Van A,B,C三种表型(见表1)。, http://www.100md.com(李家泰)