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全身炎症和MODS认识的变化及现状(1)
http://www.100md.com 2003年9月26日 好医生
     虽然自20世纪70年代中期便开始了对脓毒症和多器官功能障碍综合征(MODS)的研究,但迄今依然是危重病医学研究的热点和难点问题。据美国较新的资料报告,目前脓毒症的发病率为3/1000,高于乳腺癌(1.1/1000)和充血性心力衰竭(1.3/1000);因合并严重脓毒症死亡的病例数为215,000/年,高于急性心肌梗塞(211,000/年);治疗费用高达$22,000/例以上。预计今后脓毒症病人数仍然继续会大幅度攀升,50年内可能将由目前的75万例/年升至165万例/年,远大于该期内人口的增幅。因此,脓毒症和MODS已经不仅是危重症,而且是多发的普通病症,对人类健康和经济发展造成巨大的压力。这种严峻的局面无疑凸显了尽快攻克脓毒症和MODS问题的紧迫性。

    回顾自进行脓毒症和多器官功能障碍综合征(MODS)的研究以来近30年的历史,可以把这段时期分为三个主要阶段:

    1. 70年代中期到80年代中期:其时人们使用“多系统器官衰竭”(MSOF)或多器官衰竭(MOF)来表达MODS,并归咎于未能控制的严重感染。因此,描述与器官衰竭相伴随的全身炎症反应的名称除了脓毒症(sepsis)以外,还有“败血症”(septicemia)、“菌血症”(bacteremia)等,凸显了人们对“感染”的高度关注。基于这种认识,控制和治疗感染是这个时期治疗的根本措施。甚至有学者提议,不明原因的脓毒症是剖腹探察的指征,以寻找感染源。但这种以严重感染为全身炎症和MODS发病基础的观点却受到随后一系列现象的质疑:
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    ⑴临床上约半数,尸检中近1/3的MODS病人并无明确的感染灶;

    ⑵有效地控制感染并不能完全遏制MODS的发展;

    ⑶用无菌的酵母多糖激活补体可以在实验动物模拟出与人类相似的脓毒症或MODS的临床表现;

    ⑷实验中使用抗炎治疗可以减轻脓毒症和MODS并改善动物的存活率。

    2. 80年代中期至90年代中期:该阶段发现多种和大量的促炎细胞素参与全身炎症反应和MSOF的发生和发展,而感染只是通过细菌内毒素刺激这些细胞素产生间接发挥作用。实验证明这些促炎细胞素可以复制全身炎症表现并导致器官损害,而拮抗内毒素或促炎细胞素则可以对实验动物提供保护。因此,MSOF被视为是“过度的全身炎症反应”所导致的促炎因子损伤的结果。另外还确认,不仅感染可以启动炎症反应,休克、创伤等其它损伤也均是重要的致炎因素。尤其重要的是,消除启动炎症反应的因素未必能够阻止病程的发展,机体免疫功能紊乱及促炎介质的级联反应可以导致病情持续恶化。基于这些认识,ACCP/SCCM在1992年提出废除“败血症”等容易造成概念模糊的名称,而创造性地使用了SIRS(全身炎症反应综合征)新词来描述全身炎症表现。不过,依然保留了脓毒症用词,特指具有细菌学证据的SIRS。另外,着眼于炎症发展的全过程,用MODS取代MSOF或MOF,以求得早期和积极的治疗。在此期间,致力于对多种促炎细胞素如TNFa、IL-1、PAF等的中和剂或拮抗剂的生产和研究以前所未有的速度和规模进行,耗资10亿美元,诞生了200余项各类研究报告,。然而遗憾的是,虽然许多实验研究展示了抗炎治疗具有诱人的前景,但临床研究并未能获得预期的积极效果,甚至增加了死亡率,乃至迄今尚无一项中和或拮抗细胞素的药物能够成功通过三期临床研究。这一窘境使人们不得不重新检讨对全身炎症和MODS的认识和治疗策略:
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    ⑴与实验研究相比,临床治疗往往是在出现明显的脓毒症症状时才进行,时机较晚,不足以扭转脓毒症发展的颓势;

    ⑵仅对一、二种所谓的“早期”或“上游”介质进行拮抗,并不足以抑制炎症级联反应中产生的更多的和新的炎性介质,而且这些介质的重要性未必在“早期”介质之下。如近年所发现的高迁移率族蛋白-1(NMG-1)即是一种重要的促炎介质,与脓毒症的发生率和死亡率有密切关系;

    ⑶抗炎治疗也是“双刃剑”,在抑制了过度炎症反应有害作用的同时,也可能消除炎症反应有益的作用;

    ⑷实验是在健康动物进行且为急性模型,而临床上脓毒症和MODS却发生在危重病人且多出现在病程的中、后期,不同的基础状态和不同的时期机体的免疫状态可能完全不同,用单一的治疗模式是不恰当的;

    ⑸SIRS和脓毒症的临床表现并无特异性,不足以用来指导诸如“抗炎”之类的特异的免疫学治疗;

    ⑹人类与实验动物种属不同,动物实验结果不能照搬到人类。, http://www.100md.com(林洪远)
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