原发性小血管炎肾损害(1)
原发性小血管炎是指以小血管壁炎症和/或纤维素样坏死为病理基础的一组自身免疫性疾病。抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA)是用于诊断部分原发性小血管炎的敏感并且特异的血清学工具。ANCA相关的原发性小血管炎主要指显微镜下型多血管炎(microscopic polyangiitis, MPA)、韦格纳肉芽肿病(Wegener's granulomatosis, WG)和局灶节段坏死性肾小球肾炎(FSNGN)，该组疾病是西方国家最常见的自身免疫性疾病之一。 近3年北大医院共检出ANCA相关小血管炎约200例，提示我国原发性小血管炎并不少见。
1、病因和发病机制
原发性小血管炎的病因和发病机制不清，但认为与ANCA有关。
中性粒细胞可以被一系列促炎症因子(IL-1、TNFa、TGF-b、LPS等)刺激而处于初步活化状态，导致胞浆内ANCA的特异性靶抗原如蛋白酶3(PR3)和髓过氧化物酶(MPO)等可以在细胞表面表达。血清中的ANCA与相应的抗原结合可最终激活中性粒细胞导致脱颗粒反应，产生氧自由基和释放蛋白酶从而造成血管内皮的损伤。
, 百拇医药
体外实验证实：ANCA还可以激活中性粒细胞使其更容易通过整合素(CD11/CD18)粘附到内皮细胞的表面，如果内皮细胞先经过TNFa的刺激，内皮细胞表面的细胞间粘附因子1(ICAM-1)表达也将上调，这样则更易于和活化的中性粒细胞相结合，同时TNFa处理过的内皮细胞也将更容易受到损伤导致血管炎的发生。此外，中性粒细胞释放的ANCA靶抗原，在生理条件下，多为带正电荷的蛋白质分子，如MPO和PR3则以非共价键的方式结合到带负电荷的内皮细胞表面。MPO粘附到内皮细胞的表面可对血管壁造成损伤，其一，如果病人局部有H2O2和氯离子，MPO可以催化生成次氯酸从而直接造成内皮损伤，其二，粘附的MPO成为ANCA的直接靶抗原，这样抗MPO的自身抗体可以引起一个补体依赖性的内皮细胞溶解。
ANCA与靶抗原相结合，势必对抗原分子自身的生化功能有一定的影响。PR3是一个中性丝氨酸蛋白酶，可以降解弹力蛋白，其生理抑制剂主要为a1-抗胰蛋白酶。 抗PR3抗体可以干预PR3和a1抗胰蛋白酶之间的结合，使PR3不能完全被灭活。有作者认为ANCA和PR3的复合体本身就可以直接在WG中引起坏死性炎症反应。进一步的研究则证实： ANCA抑制PR3被a1抗胰蛋白酶灭活的能力越强，则WG复发的机会越高；在a1-抗胰蛋白酶缺乏的人群中，其抗PR3阳性的系统性小血管炎发生率明显高于正常人群。 MPO的主要功能是催化产生氧化剂，如次氯酸。有一组研究观察到抗MPO阳性病人血清中的IgG可以抑制液相MPO的化学发光能力。
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很多病人的ANCA是以IgG1和IgG4亚型为主，这一现象支持反复抗原暴露引起的T细胞介导的身身免疫反应。 引起免疫反应的中心环节是T细胞受体、抗原分解而来的短肽和MHC II类抗原分子三者之间的相互作用。目前有研究证实HLA-DQw7位点和ANCA相关小血管炎密切相关。而且有可能在发病机理上起一定的作用，HLA-DQw7或其相连锁的等位基因(DR4，DR5或DR6)很可能更容易向T细胞的受体呈递ANCA的相关抗原。 事实上，WG在肺和肾脏的炎症病灶和肉芽肿中有大量的炎症细胞侵润，这些细胞主要是单核细胞和淋巴细胞，淋巴细胞中以CD4+的T细胞为主。此外，还有其它一些T细胞活化的标记物，其中包括携带高亲和力IL-2受体的CD25+T细胞数目增加； 可溶性IL-2受体的浓度升高，以及在WG复发之前常可观察到IL-2受体水平的升高。
2、病理表现
肾活检病理光镜检查，肾脏受累早期多表现为局灶节段性肾小球毛细血管襻坏死，而病情进展或发病时肾损害较重则表现为新月体性肾炎。一般认为肾功能恶化程度与新月体形成的广泛程度与大小相关。特殊染色见不到嗜复红蛋白沉积。肾间质典型的小动脉纤维素样坏死较为少见，肾髓质的白细胞碎裂性血管炎也不常见，但增加切片的数量可增加检出的几率。
免疫病理显示无或少量免疫球蛋白和补体成分沉积。电镜下电子致密物缺乏，可见广泛GBM破坏。, http://www.100md.com(赵明辉)
1、病因和发病机制
原发性小血管炎的病因和发病机制不清，但认为与ANCA有关。
中性粒细胞可以被一系列促炎症因子(IL-1、TNFa、TGF-b、LPS等)刺激而处于初步活化状态，导致胞浆内ANCA的特异性靶抗原如蛋白酶3(PR3)和髓过氧化物酶(MPO)等可以在细胞表面表达。血清中的ANCA与相应的抗原结合可最终激活中性粒细胞导致脱颗粒反应，产生氧自由基和释放蛋白酶从而造成血管内皮的损伤。
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体外实验证实：ANCA还可以激活中性粒细胞使其更容易通过整合素(CD11/CD18)粘附到内皮细胞的表面，如果内皮细胞先经过TNFa的刺激，内皮细胞表面的细胞间粘附因子1(ICAM-1)表达也将上调，这样则更易于和活化的中性粒细胞相结合，同时TNFa处理过的内皮细胞也将更容易受到损伤导致血管炎的发生。此外，中性粒细胞释放的ANCA靶抗原，在生理条件下，多为带正电荷的蛋白质分子，如MPO和PR3则以非共价键的方式结合到带负电荷的内皮细胞表面。MPO粘附到内皮细胞的表面可对血管壁造成损伤，其一，如果病人局部有H2O2和氯离子，MPO可以催化生成次氯酸从而直接造成内皮损伤，其二，粘附的MPO成为ANCA的直接靶抗原，这样抗MPO的自身抗体可以引起一个补体依赖性的内皮细胞溶解。
ANCA与靶抗原相结合，势必对抗原分子自身的生化功能有一定的影响。PR3是一个中性丝氨酸蛋白酶，可以降解弹力蛋白，其生理抑制剂主要为a1-抗胰蛋白酶。 抗PR3抗体可以干预PR3和a1抗胰蛋白酶之间的结合，使PR3不能完全被灭活。有作者认为ANCA和PR3的复合体本身就可以直接在WG中引起坏死性炎症反应。进一步的研究则证实： ANCA抑制PR3被a1抗胰蛋白酶灭活的能力越强，则WG复发的机会越高；在a1-抗胰蛋白酶缺乏的人群中，其抗PR3阳性的系统性小血管炎发生率明显高于正常人群。 MPO的主要功能是催化产生氧化剂，如次氯酸。有一组研究观察到抗MPO阳性病人血清中的IgG可以抑制液相MPO的化学发光能力。
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很多病人的ANCA是以IgG1和IgG4亚型为主，这一现象支持反复抗原暴露引起的T细胞介导的身身免疫反应。 引起免疫反应的中心环节是T细胞受体、抗原分解而来的短肽和MHC II类抗原分子三者之间的相互作用。目前有研究证实HLA-DQw7位点和ANCA相关小血管炎密切相关。而且有可能在发病机理上起一定的作用，HLA-DQw7或其相连锁的等位基因(DR4，DR5或DR6)很可能更容易向T细胞的受体呈递ANCA的相关抗原。 事实上，WG在肺和肾脏的炎症病灶和肉芽肿中有大量的炎症细胞侵润，这些细胞主要是单核细胞和淋巴细胞，淋巴细胞中以CD4+的T细胞为主。此外，还有其它一些T细胞活化的标记物，其中包括携带高亲和力IL-2受体的CD25+T细胞数目增加； 可溶性IL-2受体的浓度升高，以及在WG复发之前常可观察到IL-2受体水平的升高。
2、病理表现
肾活检病理光镜检查，肾脏受累早期多表现为局灶节段性肾小球毛细血管襻坏死，而病情进展或发病时肾损害较重则表现为新月体性肾炎。一般认为肾功能恶化程度与新月体形成的广泛程度与大小相关。特殊染色见不到嗜复红蛋白沉积。肾间质典型的小动脉纤维素样坏死较为少见，肾髓质的白细胞碎裂性血管炎也不常见，但增加切片的数量可增加检出的几率。
免疫病理显示无或少量免疫球蛋白和补体成分沉积。电镜下电子致密物缺乏，可见广泛GBM破坏。, http://www.100md.com(赵明辉)