糖尿病肾病的发病机制(3)
在STZ诱导的糖尿病早期，发现NO与高滤过有关，肾皮、髓质iNOS表达的增加致肾间质压力升高而抑制管-球反馈是其中的可能机制。在糖尿病后期，多数研究证实NO主要起保护作用。NO对肾脏保护作用机制包括：(1)增加肾小球血流量并拮抗AngⅡ作用;(2)抑制血小板积聚；(3)抑制系膜细胞增生； (4)抑制内皮细胞对白蛋白通透性；(5)降低内皮细胞氧化力；(5)抑制中性粒细胞NADPH氧化酶活性，进而抑制氧化力；(7)直接抑制Ca2+催化的LDL氧化；(8)抑制PDGFβmRNA表达；(9)抑制培养的系膜细胞TGFβ和胶原表达 。糖尿病后期氧自由基、氧化LDL和AGE增多，可淬灭NO，导致NO保护作用下降。抗氧化剂维生素E、维生素C及还原性谷胱甘肽均对糖尿病肾病产生有益的效应，其机制之一就是提高糖尿病后期肾内NO水平。
在糖尿病时由于长期高血糖致慢性血容量扩张，刺激ANP释放增加，当使用胰岛素使血糖下降后可防止ANP增高。同NO一样，在糖尿病后期，ANP可改善肾血流量，促进水、钠排泄。在STZ诱导的糖尿病模型中已证实糖尿病后期肾组织ANP-AR和ANP-BR功能下降，和ANP-CR功能增加，致ANP清除增加，这与糖尿病后期水、钠潴留有一定的关系。
, 百拇医药
五、生长因子与化学趋化因子
生长因子主要通过自分泌、旁分泌及内分泌作用参与DN发生、发展。在1型和2型糖尿病大鼠和小鼠肾组织中已证实有多种生长因子mRNA表达。糖尿病状态下，诱导生长因子表达的因素包括高糖及糖基化产物、肾小球高压、血管活性物质、氧化脂蛋白及浸润的单核-巨噬细胞。
在糖尿病早期，肾组织中IGF-I已有明显变化，这种变化与肾小球血流动力学紊乱及肾脏肥大相一致。免疫组化研究证实IGF-I主要定位于皮质集合管和髓袢升支厚壁段，提示IGF-I主要介导小管功能及形态改变。在人类和动物实验中，静脉内直接注射IGF-I可获得与糖尿病早期类似的改变。另外，在STZ诱导的糖尿病模型中，给予生长介素类似物奥曲肽(Octreotide)可抑制早期肾脏肥大，长期应用则可减轻糖尿病性长期肾脏和肾小球肥大程度和尿蛋白排泄率。糖尿病状态肾组织中IGF-I水平增加的机制可能与循环中IGF-BP特别是IGF-BP1水平增加使循环中IGF-1在肾组织中积聚有关。另外，激肽释放酶-激肽系统亦可能介导IGF-1的血流动力学效应。
, 百拇医药
近年来研究表明无论是DN早期还是晚期肾组织内TGFb基因与蛋白水平均 明显增加。此一方面是高血糖和AGEs的直接作用，另一方面则可通过AngII等而诱导。TGFb在DN的发生发展中的作用主要是促进细胞肥大及ECM积聚。
PDGF-B在肾脏中作用主要包括诱导细胞增生、促进ECM积聚及单核-巨噬细胞在肾组织浸润。研究证实在STZ诱导糖尿病大鼠3天肾组织中PDGF-BmRNA表达即增加。晚近研究表明PDGF-B尚参与糖尿病状态下肾组织糖代谢过程，进一步促进自身表达，形成恶性循环。
TNFa主要由单核-巨噬细胞产生，但血管内皮细胞及肾小球系膜细胞亦能产生，在肾脏疾病中的作用主要是刺激系膜细胞收缩、增生，并诱导其分泌IL-1、IL-6、PDGF及PG，尚可刺激肾小球上皮细胞产生PAI-1，促进凝血。近年来还证实TNFa能诱导细胞凋亡。在糖尿病大鼠模型中同样证实肾组织TNFa表达增加，并与肾脏损害程度相一致，提示TNFa亦参与DN发生、发展。研究还表明TNFa与糖尿病状态下胰岛素抵抗有一定的关系。
, 百拇医药
MCP-1在肾脏中主要分布于肾小球系膜细胞、内皮细胞及肾小管上皮细胞，其作用主要是募集单核-巨噬细胞在肾组织浸润。在DN肾组织中发现有较多该介质表达，提示其可能参与DN的发展有关。
六、反应氧中间产物
糖尿病情况下，常伴有主要以葡萄糖及糖化蛋白的自动氧化致体内(ROS)产生增加，机体抗氧化能力降低。ROS在人体内过多聚集，对多种蛋白质、脂质、核酸均具有损害作用，参与DN发生。更为重要的是， ROS尚可使细胞内NFkB活化，诱导多种损伤介质如ET-1、MCP-1、TNFa及IL-1等基因转录，进一步促进肾组织损伤。
七、遗传因素
近年来，遗传因素在DN发病中倍受重视，认为DN并非发生于所有糖尿病患者，存在着机体对糖尿病内环境紊乱的反应问题，即遗传因素在决定DN易感性方面起着重要作用。关于DN遗传因素研究最多的是基因多态性。晚近，比较重视的是ACE、醛糖还原酶及GluT1基因多态性与DN关系。, 百拇医药(林善锬)
在糖尿病时由于长期高血糖致慢性血容量扩张，刺激ANP释放增加，当使用胰岛素使血糖下降后可防止ANP增高。同NO一样，在糖尿病后期，ANP可改善肾血流量，促进水、钠排泄。在STZ诱导的糖尿病模型中已证实糖尿病后期肾组织ANP-AR和ANP-BR功能下降，和ANP-CR功能增加，致ANP清除增加，这与糖尿病后期水、钠潴留有一定的关系。
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五、生长因子与化学趋化因子
生长因子主要通过自分泌、旁分泌及内分泌作用参与DN发生、发展。在1型和2型糖尿病大鼠和小鼠肾组织中已证实有多种生长因子mRNA表达。糖尿病状态下，诱导生长因子表达的因素包括高糖及糖基化产物、肾小球高压、血管活性物质、氧化脂蛋白及浸润的单核-巨噬细胞。
在糖尿病早期，肾组织中IGF-I已有明显变化，这种变化与肾小球血流动力学紊乱及肾脏肥大相一致。免疫组化研究证实IGF-I主要定位于皮质集合管和髓袢升支厚壁段，提示IGF-I主要介导小管功能及形态改变。在人类和动物实验中，静脉内直接注射IGF-I可获得与糖尿病早期类似的改变。另外，在STZ诱导的糖尿病模型中，给予生长介素类似物奥曲肽(Octreotide)可抑制早期肾脏肥大，长期应用则可减轻糖尿病性长期肾脏和肾小球肥大程度和尿蛋白排泄率。糖尿病状态肾组织中IGF-I水平增加的机制可能与循环中IGF-BP特别是IGF-BP1水平增加使循环中IGF-1在肾组织中积聚有关。另外，激肽释放酶-激肽系统亦可能介导IGF-1的血流动力学效应。
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近年来研究表明无论是DN早期还是晚期肾组织内TGFb基因与蛋白水平均 明显增加。此一方面是高血糖和AGEs的直接作用，另一方面则可通过AngII等而诱导。TGFb在DN的发生发展中的作用主要是促进细胞肥大及ECM积聚。
PDGF-B在肾脏中作用主要包括诱导细胞增生、促进ECM积聚及单核-巨噬细胞在肾组织浸润。研究证实在STZ诱导糖尿病大鼠3天肾组织中PDGF-BmRNA表达即增加。晚近研究表明PDGF-B尚参与糖尿病状态下肾组织糖代谢过程，进一步促进自身表达，形成恶性循环。
TNFa主要由单核-巨噬细胞产生，但血管内皮细胞及肾小球系膜细胞亦能产生，在肾脏疾病中的作用主要是刺激系膜细胞收缩、增生，并诱导其分泌IL-1、IL-6、PDGF及PG，尚可刺激肾小球上皮细胞产生PAI-1，促进凝血。近年来还证实TNFa能诱导细胞凋亡。在糖尿病大鼠模型中同样证实肾组织TNFa表达增加，并与肾脏损害程度相一致，提示TNFa亦参与DN发生、发展。研究还表明TNFa与糖尿病状态下胰岛素抵抗有一定的关系。
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MCP-1在肾脏中主要分布于肾小球系膜细胞、内皮细胞及肾小管上皮细胞，其作用主要是募集单核-巨噬细胞在肾组织浸润。在DN肾组织中发现有较多该介质表达，提示其可能参与DN的发展有关。
六、反应氧中间产物
糖尿病情况下，常伴有主要以葡萄糖及糖化蛋白的自动氧化致体内(ROS)产生增加，机体抗氧化能力降低。ROS在人体内过多聚集，对多种蛋白质、脂质、核酸均具有损害作用，参与DN发生。更为重要的是， ROS尚可使细胞内NFkB活化，诱导多种损伤介质如ET-1、MCP-1、TNFa及IL-1等基因转录，进一步促进肾组织损伤。
七、遗传因素
近年来，遗传因素在DN发病中倍受重视，认为DN并非发生于所有糖尿病患者，存在着机体对糖尿病内环境紊乱的反应问题，即遗传因素在决定DN易感性方面起着重要作用。关于DN遗传因素研究最多的是基因多态性。晚近，比较重视的是ACE、醛糖还原酶及GluT1基因多态性与DN关系。, 百拇医药(林善锬)