重新认识选择性COX-2抑制剂(1)
1972年，Flowere和Vane首先提出[1]，非甾体抗炎药(NSAID)是通过抑制环氧化酶(COX)而阻断花生四烯酸合成炎症介质一前列腺素，从而发挥止痛和抗炎作用。
1991年，Xie和Simmons等发现[2]，COX存在两种同工酶：COX-1和COX-2。基于这一发现，人们提出了解释非甾体抗炎药治疗机理和毒副作用机理的假说，其包涵两条基本假设：(1)介入炎症、疼痛和发热和前列腺素只由COX-2衍化而来，可促使炎症反应及组织损伤。COX-2为诱导酶，主要在炎症细胞中表达；(2)参与调节正常细胞活动并在胃肠道和肾功能中起重要作用的前列腺素仅来源于COX-1衍化。COX-1是机体本身固有的酶，它存在于大多数组织之中。大多数非甾体抗炎药对COX-2和COX-1的抑制作用缺乏选择性，抑制了COX-1，则使在胃肠粘膜中起保护作用的前列腺素合成受到了抑制，是非甾体抗炎药产生胃肠道损伤等毒副作用的主要原因。简而言之，这一假说认为：对COX-2的抑制是构成非甾体抗炎药治疗的基础，同时选择性抑制COX-2可以减少或消除其在治疗剂量条件下的副作用。
, 百拇医药
这一假说经过广泛传播几乎成了理论学说。它既成了许多厂商推销其非甾体抗炎药高效无毒副作用的所 谓理论借口，也导致寻找更有效的抗炎药研究的主要方向偏向于开发选择性的COX-2抑制剂。
然而，最近大量的科学研究结果使我们对选择性COX-2抑制剂假说的准确性提出质疑。
1、选择性COX-2抑制剂真的安全而无毒副作用吗？
最近，Reuter等发现[3]， 结肠炎大鼠结肠粘膜的前列腺素主要是由COX-2衍化而来，采用选择性COX-2抑制L745337进行实验，使用不会抑制COX-1剂量，抑制粘膜前列腺素合成而增加结肠损伤的严重程度。给药一周后，结肠溃疡恶化致肠壁穿孔。实验大鼠100%死亡。研究结果说明，对胃肠道粘膜完整性维护中非常重要的前列腺素并非仅来自COX-1，直接挑战选择性COX-2抑制剂假说的基本假设。临床观察也表明，大多数服用标准量的非瘤体抗炎药的患者不会发展到临床意义上的胃肠道损伤程度；相反，副作用往往发生在对选择性COX-2抑制剂更敏感的胃肠道损伤的患者。因此，非瘤体抗炎药在人类群体中敏感性的发生率与动物模型实验数据的相关性研究成为更为重要的课题。McCafferty[4]和Wallace[5]等分别进行胃肠道已损伤并发生炎症动物对COX-2和COX-1有选择性的药效实验，结果发现，炎症动物对所有非瘤体抗炎药的胃肠道损伤效应的敏感性都增加。这与Fries[6]，Armstrong[7]和Evans[8]等小组分别进行的临床研究相近，说明选择性COX-2抑制剂对胃肠道安全而无毒副作用可能源于想象。
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2、COX-2真的需要抑制吗？
最近大量的临床实践证明，COX-2在促进胃溃疡治愈方面起着重要作用，许多年前已经发现，非瘤体抗炎药干扰人类消化道溃疡的治疗，而服用前列腺素会加速溃疡愈合。最近，Mizuno等的研究表明[9]，在胃溃疡大鼠的胃内可以大量诱导COX-2的mRNA和蛋白，同时对应增加粘膜前列腺素合成。Ja
szewski[10]研究后指出，选择性COX-2抑制剂NS-398会使粘膜前列腺素合成量减少，明显抑制溃疡的愈合。Schmassman等人的实验进一步证实[11]，选择性COX-2抑制剂L745337明显影响大鼠胃溃疡的治疗。 虽然，健康状况正常的大鼠胃内COX-2的表达较少，然而在溃疡部位周围COX -2的表达会较多些，这恰恰意味着即使非常细微的粘膜刺激，也可以发表COX-2的快速表达。Davies等证明[12]，服用阿司匹林或消炎痛一小时后，鼠胃明显诱导出COX-2。如果同时加服前列腺素，可以预防COX-2的这种向上调节作用。说明减少粘膜前列腺素水平可诱发COX-2表达的调节。另外，Sawaoka等人证明口服酸性物40分钟以内，大鼠胃内的COX-2的表达显著向上调节[13]。显然，COX-2的这种快速诱导有重要功能意义。Gretzer等人在最近的研究中指出[14]，在胃的所谓"适应性环化防御"应答中，COX-2起关键作用。随着非常细微的胃刺激，可以观察到预防损伤的能力增加。大鼠前期服用抗炎所需剂量的选择性COX-2抑制剂L745337，会抑制对刺激的防御性应答。Sawaoka等人证明[13]，COX-2在胃表皮增生中有更进一步的作用。Nakatsagi等人亦提供实验证据[15]，证明COX-2在重度溃疡鼠模型有助于粘膜防御。
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3、COX-2的选择性抑制具备足够的抗炎效力吗？
选择性COX-2抑制剂假说的中心是假定COX-2是炎症部位前列腺素生成的唯一来源。很清楚。如果COX-1明显地有助于这些部位前列腺素生成的话，COX-2选择性抑制的抗炎效果达不到同时抑制两种异构酶的抗炎程度。已有许多的研究结果说明，除非使用足够数量的COX-2抑制剂，不然观察不到抗炎效应。例如，Seibert等人发现[16]，高选择性COX-2抑制剂SC58125仅在大于抑制 COX-2的能力是抑制了COX-1的100倍条件下才显著减少大鼠足趾肿胀的炎症和疼痛。Reddy, R.S.等人的实验表明[17]，这种化合物在体外试验中抑制COX-2的能力是抑制COX-1的100倍，说明在大鼠足趾肿胀实验中，SC58125的作用剂量可能抑制了COX-1。可惜的是，这个研究没有测定SC58125对COX-1抑制活性数据。但是，最近Wallace等人采用同一模型[18]，研究了多种在体外试验里对COX-2有选择性抑制的药物，例如NS-398，Nimesulide、Dup697、Etodolac等，发现这些药物仅在达到抑制COX-1的剂量时才显著性地减少炎症，炎症部位前列腺素合成抑制与COX-1抑制显著性相关，而与COX-2抑制无相关性。在抗炎效应剂量稍微超过情况下，这些化合物显著抑制胃部前列腺素合成并引起胃出血损伤，其损伤的整体程度与消炎痛抗炎等效剂量相当。这些结果至少表明：炎症部位中相当部分的前列腺素是由COX-1衍化的。Wallce[18]和Morham[19]等分别通过两个炎症模型的实验进一步支持了这些发现。与对照组比较，炎症小鼠没有显示出假说机制中炎症应答的COX-2基因，而且了缺乏炎症应答的COX-1基因。值得注意的是，Gretzer等人最近进行的一项表明[20]，炎症组织中绝大多数的前列腺素是由COX-1衍化的。, 百拇医药(谭载友)
1991年，Xie和Simmons等发现[2]，COX存在两种同工酶：COX-1和COX-2。基于这一发现，人们提出了解释非甾体抗炎药治疗机理和毒副作用机理的假说，其包涵两条基本假设：(1)介入炎症、疼痛和发热和前列腺素只由COX-2衍化而来，可促使炎症反应及组织损伤。COX-2为诱导酶，主要在炎症细胞中表达；(2)参与调节正常细胞活动并在胃肠道和肾功能中起重要作用的前列腺素仅来源于COX-1衍化。COX-1是机体本身固有的酶，它存在于大多数组织之中。大多数非甾体抗炎药对COX-2和COX-1的抑制作用缺乏选择性，抑制了COX-1，则使在胃肠粘膜中起保护作用的前列腺素合成受到了抑制，是非甾体抗炎药产生胃肠道损伤等毒副作用的主要原因。简而言之，这一假说认为：对COX-2的抑制是构成非甾体抗炎药治疗的基础，同时选择性抑制COX-2可以减少或消除其在治疗剂量条件下的副作用。
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这一假说经过广泛传播几乎成了理论学说。它既成了许多厂商推销其非甾体抗炎药高效无毒副作用的所 谓理论借口，也导致寻找更有效的抗炎药研究的主要方向偏向于开发选择性的COX-2抑制剂。
然而，最近大量的科学研究结果使我们对选择性COX-2抑制剂假说的准确性提出质疑。
1、选择性COX-2抑制剂真的安全而无毒副作用吗？
最近，Reuter等发现[3]， 结肠炎大鼠结肠粘膜的前列腺素主要是由COX-2衍化而来，采用选择性COX-2抑制L745337进行实验，使用不会抑制COX-1剂量，抑制粘膜前列腺素合成而增加结肠损伤的严重程度。给药一周后，结肠溃疡恶化致肠壁穿孔。实验大鼠100%死亡。研究结果说明，对胃肠道粘膜完整性维护中非常重要的前列腺素并非仅来自COX-1，直接挑战选择性COX-2抑制剂假说的基本假设。临床观察也表明，大多数服用标准量的非瘤体抗炎药的患者不会发展到临床意义上的胃肠道损伤程度；相反，副作用往往发生在对选择性COX-2抑制剂更敏感的胃肠道损伤的患者。因此，非瘤体抗炎药在人类群体中敏感性的发生率与动物模型实验数据的相关性研究成为更为重要的课题。McCafferty[4]和Wallace[5]等分别进行胃肠道已损伤并发生炎症动物对COX-2和COX-1有选择性的药效实验，结果发现，炎症动物对所有非瘤体抗炎药的胃肠道损伤效应的敏感性都增加。这与Fries[6]，Armstrong[7]和Evans[8]等小组分别进行的临床研究相近，说明选择性COX-2抑制剂对胃肠道安全而无毒副作用可能源于想象。
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2、COX-2真的需要抑制吗？
最近大量的临床实践证明，COX-2在促进胃溃疡治愈方面起着重要作用，许多年前已经发现，非瘤体抗炎药干扰人类消化道溃疡的治疗，而服用前列腺素会加速溃疡愈合。最近，Mizuno等的研究表明[9]，在胃溃疡大鼠的胃内可以大量诱导COX-2的mRNA和蛋白，同时对应增加粘膜前列腺素合成。Ja
szewski[10]研究后指出，选择性COX-2抑制剂NS-398会使粘膜前列腺素合成量减少，明显抑制溃疡的愈合。Schmassman等人的实验进一步证实[11]，选择性COX-2抑制剂L745337明显影响大鼠胃溃疡的治疗。 虽然，健康状况正常的大鼠胃内COX-2的表达较少，然而在溃疡部位周围COX -2的表达会较多些，这恰恰意味着即使非常细微的粘膜刺激，也可以发表COX-2的快速表达。Davies等证明[12]，服用阿司匹林或消炎痛一小时后，鼠胃明显诱导出COX-2。如果同时加服前列腺素，可以预防COX-2的这种向上调节作用。说明减少粘膜前列腺素水平可诱发COX-2表达的调节。另外，Sawaoka等人证明口服酸性物40分钟以内，大鼠胃内的COX-2的表达显著向上调节[13]。显然，COX-2的这种快速诱导有重要功能意义。Gretzer等人在最近的研究中指出[14]，在胃的所谓"适应性环化防御"应答中，COX-2起关键作用。随着非常细微的胃刺激，可以观察到预防损伤的能力增加。大鼠前期服用抗炎所需剂量的选择性COX-2抑制剂L745337，会抑制对刺激的防御性应答。Sawaoka等人证明[13]，COX-2在胃表皮增生中有更进一步的作用。Nakatsagi等人亦提供实验证据[15]，证明COX-2在重度溃疡鼠模型有助于粘膜防御。
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3、COX-2的选择性抑制具备足够的抗炎效力吗？
选择性COX-2抑制剂假说的中心是假定COX-2是炎症部位前列腺素生成的唯一来源。很清楚。如果COX-1明显地有助于这些部位前列腺素生成的话，COX-2选择性抑制的抗炎效果达不到同时抑制两种异构酶的抗炎程度。已有许多的研究结果说明，除非使用足够数量的COX-2抑制剂，不然观察不到抗炎效应。例如，Seibert等人发现[16]，高选择性COX-2抑制剂SC58125仅在大于抑制 COX-2的能力是抑制了COX-1的100倍条件下才显著减少大鼠足趾肿胀的炎症和疼痛。Reddy, R.S.等人的实验表明[17]，这种化合物在体外试验中抑制COX-2的能力是抑制COX-1的100倍，说明在大鼠足趾肿胀实验中，SC58125的作用剂量可能抑制了COX-1。可惜的是，这个研究没有测定SC58125对COX-1抑制活性数据。但是，最近Wallace等人采用同一模型[18]，研究了多种在体外试验里对COX-2有选择性抑制的药物，例如NS-398，Nimesulide、Dup697、Etodolac等，发现这些药物仅在达到抑制COX-1的剂量时才显著性地减少炎症，炎症部位前列腺素合成抑制与COX-1抑制显著性相关，而与COX-2抑制无相关性。在抗炎效应剂量稍微超过情况下，这些化合物显著抑制胃部前列腺素合成并引起胃出血损伤，其损伤的整体程度与消炎痛抗炎等效剂量相当。这些结果至少表明：炎症部位中相当部分的前列腺素是由COX-1衍化的。Wallce[18]和Morham[19]等分别通过两个炎症模型的实验进一步支持了这些发现。与对照组比较，炎症小鼠没有显示出假说机制中炎症应答的COX-2基因，而且了缺乏炎症应答的COX-1基因。值得注意的是，Gretzer等人最近进行的一项表明[20]，炎症组织中绝大多数的前列腺素是由COX-1衍化的。, 百拇医药(谭载友)