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编号:10307508
莱姆病的研究近况
http://www.100md.com 青囊医学
     莱姆病是一种新发现的、由蜱传伯氏疏螺旋体感染引起的人兽共患疾病,临床上主要表现为皮肤、心脏、神经及关节等多器官的损害。自1982年Burgdorfer及其同事发现和分离出莱姆病的致病因子以来,莱姆病在流行病学、病原学、发病机理、临床学、实验诊断和菌苗研究上有飞速进展。本文就近年来有关研究进展做一简介。

    莱姆病的病原学

    1984年Johnson根据新分离的莱姆病螺旋体的基因和表型特征,认为该螺旋体是疏螺旋体属的一个新种,并命名为柏格多弗疏螺旋体(Borrelia

    burgdoferi)。近几年根据DNA-DNA杂交和5S- 23SrRNA基因间隔区MseⅠ限制性酶谱,Borrelia

    burgdorferi至少可被分为10个基因种或基因群,包括(1)B.buredorferi sensu
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    stricto;(2)B.garinii (3)B.afzelii,(4)B.japanica;(5)B.valaisiana;

    (6)B.1usitaniae;(7)B.andersonii;(8)B.tanulkii; (9)B.turdi;(10)B.DN

    127group。原来代表整个莱姆病螺旋体的名称Borrelia burgdorferi改称为 Borrelia

    burgdorferi sensu lato。上述10个基因种群中有三个基因种是有致病性的即B.burgdorferiss,B.garinii及B.afzelii。有一篇报告,曾从病人的淋巴细胞瘤中分离出属于DN 127group菌株。

    1997年Fraser报告了对伯氏疏螺旋体B31菌株全部基因组的测序工作,这标志着伯氏疏螺旋体基因组研究的一个里程碑。研究结果表明伯氏疏螺旋体B31株基因组DNA组成达14000kbp,由一个
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    910725bp的线性染色体和533000bp的至少17个线性和环状质粒组成。伯氏疏螺旋体B31株线性染色体G+C含量为28.6%,含有853个蛋白编码基因中500个已知功能蛋白质编码基因,104个为预测蛋白质编码基因,249个基因功能尚不清楚。B31株的11个不同质粒(9kb和26kb环状质粒,17kb、25kb、27kb、30kb、29kb、28kb、36kb、38kb及54 kb线性粒)G+C含量为23.1%~32.3%,含有430个蛋白质编码序列中70个为已知功能蛋白质编码基因,110个为预测蛋白质编码基因,250个基因功能尚不清楚。伯氏疏螺旋体的rRNA基因操纵子位于染色体中段的448~457kb处。与其它细菌相比,其独特性是在染色体上仅有一个rRNA基因操纵子,其独特序列由单拷贝的16s基因和双份重复的

    23s(23SA-23SB)及5s(5sA—5sB)基因结构。应用 5sA—23sB间隔区限制性酶谱可有效区分不同基因种的伯氏疏螺旋体。

, 百拇医药     伯氏疏螺旋体含有100多种不同的蛋白质。应用SDS-PAGE和银染色技术,可检出体内30多种不同分子量的蛋白质带。蛋白质分子量大小介于12~100KD之间,其主要结构和功能蛋白分别为20~25KD、30~32KD、34~36KD、39KD、41KD、60~66KD、83~100KD等。41KD为鞭毛蛋白,20~

    25KD为外膜表面蛋白C(ospc),30—32KD为 ospA,34~36KD为OSPB。从不同地理和生物来源的菌株的蛋白带基本一致,但有差异。中国菌株主要蛋白具有高度的多态性和构成模式,其主要蛋白有

    17.5KD、20.5KD、22KD、28KD、31KD、32KD、 34KD、35KD、35.5KD、36KD、39KD、41KD、45KD、60KD、67KD、81KD、83KD、88KD、93KD。蛋白谱和抗原性的差异是由于不同地区、不同生来源伯氏疏螺旋体基因组成及特征差异所致。

, 百拇医药     OspA为主要外膜表面蛋白。应用重组ospA免疫人体产生抗ospA抗体对人体具有免疫保护作用。OspC具有高度异质性的外膜表面蛋白,有强抗原性,人体感染后最早出现的特异性是抗ospC抗体。39KD是伯氏疏螺旋体的主要菌体蛋白,具有强抗原性,抗39KD抗体可作为早期感染标志之一。

    41KD是鞭毛蛋白,具有强免疫原性,人体感染伯氏疏螺旋体一周内即可出现对41KD的特异性IgM抗体,持续数周,随后出现抗41KDIgG抗体可持续数周。应用41KD作抗原可用于早期诊断。但应注意与其他螺旋体的血清学上的交叉反应。

    莱姆病的流行病学

    莱姆病在世界上分布广泛,主要分布在美国东北部、中西部和西部,加拿大的东南部,欧洲的中部及北部,亚洲东部和北非,虽然澳洲和南美洲也有病例报告,但尚未从病人体内分离出病原体。在中国已从17个省、市、自治区的病人、蜱或动物体内分离到伯氏疏螺旋体,证实上述地区有莱姆病疫源地存在。11个省市区有典型病例报告。莱姆病主要是通过硬蜱而传播,某些其他蜱类及吸血节肢动物
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    (软蜱、蚊、吸血蝇、蚤)也可携带伯氏疏螺旋体,但他们在本病流行病学中的意义尚待研究。我国已从全沟硬蜱、粒形硬蜱、锐附硬蜱、嗜群血蜱、日本血蜱、长角血蜱、二棘血蜱、台湾角血蜱、草原革蜱、森林革蜱等10种蜱分离出伯氏疏螺旋体。全沟硬蜱在北方为优势种而且带菌率高,是北方林区莱姆病的主要传播媒介。粒形硬蜱和二棘血碑是我国北方莱姆病的重要传播媒介。携带伯氏疏螺旋体的动物较多,包括鼠、兔、蜥蜴、鹿、麝、狼、鸟类等野生脊椎动物及狗、马、牛等家畜。但明确为伯氏疏螺旋体的贮存宿主,在北美主要是白足鼠,在白足鼠数量少的地区,其他小型啮齿动物如草地田鼠和褐家鼠也可作为主要贮存宿主。在我国已从黑线姬鼠、大林姬鼠、小林姬鼠、棕背鼠、花鼠、普通田鼠、白腹鼠、白腹巨鼠、社鼠、黄毛鼠、褐家鼠和华南兔等12种啮齿动物分离到伯氏疏螺旋体。根据种群数量和带菌率分析,姬鼠类和鼠类可能是主要贮存宿主。对狗、牛、羊的血清学检查结果表明,狗、牛、羊感染率较高。这些大中型动物对维持媒介蜱的种群数量起重要作用。

    莱姆病的疫区有逐渐扩大之势,这与绿化和带菌动物增加有关。此外,最近研究表明鸟类可以携带硬蜱(Ixodes
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    uriae)长距离传播伯氏疏螺旋体(B. garinii)。伴随着城市绿化和鼠类增加,大城市居民感染莱姆病危险也增加。已证实褐家鼠有作为莱姆病螺旋体的贮存宿主的能力,其体表蜱的若虫25%可感染伯氏疏螺旋体。例如美国巴尔的摩市立公园存在莱姆病疫源地。

    莱姆病的临床表现

    莱姆病是伯氏疏螺旋体侵入人体后引起的全身性疾病。根据病程经过可将莱姆病分为三个期或三个阶段。一期为局部损害,即慢性游走性红斑。二期为播散性感染,以及数周或数月内发生的间歇性症状。三期为持续性感染即晚期感染,多是在疾病发生一年后开始。病人可仅有一种病期,也可同时具有三个病期。

    一、慢性游走性红斑(EM):是莱姆病标志,常在蜱叮咬后7~10天后出现。逐渐向外扩大被认为是病原体在皮肤内播散,继发性红斑被认为是病原体在血液中播散的结果。伴随EM出现全身不适,在北美比欧亚地区常见。对79例病原体培养阳性的病例分析,疲劳占54%,肌痛44%,关节痛44%,头痛42%,发热39%。如果全身中毒症状较重,应考虑其他疾病共同感染的结果,如蜱传脑炎、粒细胞埃利希病等。
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    二、心脏病:在感染几周或几个月后发生心脏病,常见的有轻重不同的房室传导阻滞,也有心肌炎的报道。奥地利学者曾从急性心肌炎和慢性心力衰竭病人的心肌标本中培养出伯氏疏螺旋体。

    三、神经损伤:伯氏疏螺旋体感染后约10%病人发生神经系统损伤。在欧洲神经损伤发病率更高些,这可能与感染Borrelia

    garinii基因种有关。面神经麻痹比较常见,常可从发病初期的病人血液中分离出病原体,脑膜炎在发病早期出现,脑脊液中淋巴细胞增多,并有特异性抗体,神经根炎和周围神经炎通常是渐进性的,逐步变为慢性过程。临床表现为游走性神经根痛及感觉异常。电生理检查可显示轴索性多神经病变。

    四、关节炎:关节炎为伯氏疏螺旋体感染的晚期主要临床表现,在EM发生后数日或效月出现,有的病例无EM而在2~3年内直接以关节炎形式出现,而且持续时间长。在对55例EM病例观察中
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    (没用抗生素治疗),约有50%病人在一年内发展为关节炎,表现为间歇性单关节或少数关节游走性疼痛,多发生在大关节。也可累及其他关节。在28例莱姆病关节炎病人中有11例(39%)发生颞下领关节炎,从关节液中分离伯氏疏螺旋体比较困难。

    五、慢性萎缩性肢皮炎:慢性萎缩性肢皮炎在欧洲常有报告。美国和中国亦可见到。常发生在远端肢体,皮肤损伤处有肿胀的蓝红色斑,逐步变硬变薄。1/3的病人伴随有多发性神经炎。从损伤的皮肤标本可分离出螺旋体,有报告从10年以上病期的ACA皮肤标本分离出伯氏疏螺旋体。还有葡萄膜炎、角膜炎、视神经炎、膀胱炎、骨髓炎和呼吸衰竭的病例报告。

    莱姆病的发病机理

    莱姆病的发病机理尚不完全清楚。莱姆病菌血症期短而且血液中菌量较少,但可引起多器官多系统损伤。根据近期研究,可能与下列几种因素有关。

    一、不同基因种的因素,伯氏疏螺旋体的不同的基因种可引起不同的临床表现,B.burgdorferi sen
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    su stricto基因种与关节炎有密切联系。B.garinii常从脑脊液分离出来。B.afzelii主要侵犯皮肤组织。三个基因种均可引起EM。北美基因种比较单一,主要是B.

    burgdorferiss。而中国和欧洲基因种比较复杂,以B.garinii和B.afzelii基因种比较多见。

    二、细胞因子,伯氏疏螺旋体可以刺激单核细胞产生白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。IL-1和TNFα可诱导滑膜细胞产生胶原酶和前列腺素,这在关节炎的形成和加重上起重要作用。TNF-α和硝基酪氨酸对神经鞘细胞和轴索有直接损伤。

    三、自身免疫因素,Steere很早就提出比较难治的关节炎可能是伯氏疏螺旋体的外膜蛋白与关节中某些组织细胞成分相类似而引起的免疫性疾病。最近研究表明人类LFA-1与伯氏疏螺旋体外膜表面抗原A
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    (ospA)肽链部分一致。还有人研究表明伯氏疏螺旋体鞭毛蛋白(41KD)与人神经轴突存在部分共同或相似抗原。

    莱姆病的治疗

    对慢性游走性红斑或慢性萎缩性肢皮炎可应用多西环素(doxycycline)或阿莫西林,对神经损伤、心赃病和关节炎用静脉点滴头孢曲松或大剂量青霉素G,2~4周。但对仅有血清学阳性而临床不典型难于确诊的病人,长期应用抗生素治疗易引起胆的并发症。对难治愈的关节炎可以用滑膜切除术治疗。治疗后的病人体液特异性抗体比治疗前可下降30%。

    莱姆病的实验窒诊断

    分离培养出病原体是传染病诊断的金指标,病人血液中伯氏疏螺旋体数量少,螺旋体生长缓慢,对大部分病人来说仍难做到。美国疾病控制中心提出一个方案,即二步血清法,第一步,血清标本用

    ELlSA或IFA检查,呈现阳性或可疑的标本再用蛋白印迹(Western blotting,W.b)来检验。病程在一个月内可检查出IgM、IgG抗体,病程在一个月以上IgG抗体应出现阳性。W.b判断标准;IgM阳性,21—24KD、39KD、41KD三个蛋白带中有二个带呈阳性即可判为阳性。IgG阳性,18KD、21KD、28KD、30KD、39KD、41KD、45KD、58KD、66KD、93KDlO个蛋白带中有5个带呈阳性即可判为阳性。

    莱姆病的预防

    莱姆病的预防对策主要是保护易感人群。个体防护对在疫区野外工作或旅行人员很重要,定时检查衣服和体表,及时去掉蜱是简单易行好方法。应用安全有效的菌苗是重要措施,目前,莱姆病疫苗正在进行评估,美国研制的重组ospA疫苗对莱姆病疫区21000人进行了试验观察,皮下注射首剂后一个月再注射一次,第12个月后再加强注射一次,结果表明68%~100%个体在注射二次后血清可检出特异性抗体。试验人群仅个别出现局部或全身轻度自限性不良反应。证实该疫苗在预防人群感染莱姆病有良好前景。其机制可能是抗ospA抗体可有效阻止蜱中肠内螺旋体进入血腔,从而阻断其传播途径,起到免疫预防作用。(临床内科杂志,4:181;1999), 百拇医药